Опубликовано в журнале «Урология» №2; 2009: 60-65

Результаты исследования эффективности и безопасности препарата тулозин у больных аденомой предстательной железы

Л. М. Гориловский, М. Б. Зингеренко Городская клиническая больница № 60, Москва

Введение. Аденома предстательной железы (АПЖ) является одним из наиболее распространенных заболеваний мужчин пожилого возраста и определяется наличием гистологически определяемой доброкачественной ткани, расположенной в окружности проксимального сегмента мочеиспускательного канала [1]. В последнее десятилетие отмечается тенденция к росту продолжительности жизни и численности мужского населения старше 50 лет. Это привело к заметному увеличению количества больных АПЖ [2]. Более 70% мужчин страдают АПЖ в возрасте от 60 до 69 лет, а в возрасте 81-90 лет заболеваемость достигает 90% [3, 4].

Пролиферация ткани предстательной железы с возрастом ведет к увеличению органа, что в значительном числе наблюдений приводит к инфравезикальной обструкции и проявляется клинической симптоматикой со стороны нижних мочевыводящих путей, нестабильностью детрузора, неполным опорожнением мочевого пузыря, инфекциями мочевыводящих путей и задержкой мочеиспускания [5, 6].

Инфравезикальная обструкция, вызываемая АПЖ, имеет два компонента - статический и динамический. Статический элемент является следствием анатомической обструкции, вызванной гиперплазированной тканью простаты, в то время как динамический соотносится с регуляцией гладкомышечного тонуса нейромедиаторами [7].

При АПЖ клиническая симптоматика заключается в учащении мочеиспускания как днем, так и ночью, в вялости струи мочи, чувстве неполного опорожнения мочевого пузыря, задержке мочеиспускания и прерывистости струи мочи. При переполненном мочевом пузыре может иметь место недержание мочи - так называемая парадоксальная ишурия. Под влиянием различных факторов (прием лекарственных препаратов, злоупотребление алкоголем, заболевания сердечно-сосудистой системы, запоры, вынужденный постельный режим, операции на органах малого таза и т. п.) часто наступает острая задержка мочеиспускания, которая отягощает течение АПЖ [8, 9]. У больных с умеренно выраженной симптоматикой заболевания в настоящее время предпочтительным методом лечения является лекарственная терапия АПЖ, для проведения которой применяются лекарственные препараты, относящиеся к трем группам: это антагонисты a1-адренергических рецепторов, ингибиторы 5а-редуктазы и экстракты растительного происхождения.

Тулозин (тамсулозин) избирательно и конкурентно блокирует постсинаптические а_1А-адренорецепторы, находящиеся в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры, а также а_т-адренорецепторы, преимущественно находящиеся в теле мочевого пузыря [10].

Препарат широко применяется для коррекции симптомов нарушения функции нижних мочевыводящих путей (СНМП) при различных заболеваниях у мужчин: АПЖ, хроническом простатите, других состояниях. При сравнении с другими а₁-адреноблокаторами тамсулозин демонстрирует сходную эффективность и наилучший профиль безопасности за счет высокой селективности к адренорецепторам, что подтверждено многочисленными доказательными плацебоконтролируемыми и сравнительными исследованиями. Способность тамсулозина воздействовать на а_1А-адренорецепторы в 20 раз превосходит его способность взаимодействовать с а_1В-адренорецепторами, которые расположены в гладких мышцах сосудов. Благодаря такой высокой селективности препарат не вызывает какого-либо клинически значимого снижения системного артериального давления (АД) как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальным исходным АД. В настоящем клиническом исследовании предполагается изучить эффективность и безопасность препарата Тулозин (тамсулозин) производства ОАО Фармацевтический завод ЭГИС (Венгрия) в лечении АПЖ.

Материалы и методы. На базе урологического отделения городской клинической больницы (ГКБ) № 60 Москвы было проведено пострегистрационное открытое клиническое исследование эффективности и безопасности Тулозина (тамсулозин) ОАО Фармацевтический завод ЭГИС (Венгрия), у больных с СНМП, обусловленными АПЖ.

Целью исследования была оценка эффективности и безопасности Тулозина у больных АПЖ.

Задачами исследования были:

1. Оценить влияние препарата на динамику СНМП и качество жизни у пациентов с АПЖ.
2. Оценить влияние Тулозина на основные уродинамические показатели: максимальную скорость потока мочи (Qmax), среднюю скорость потока мочи (Qave), функциональную емкость мочевого пузыря, объем остаточной мочи.
3. Оценить безопасность Тулозина на основании анализа частоты нежелательных реакций, побочных эффектов и динамики основных биохимических параметров сыворотки крови.

Критериями включения были:

- амбулаторные и стационарные больные с симптоматической АПЖ;
- возраст старше 50 лет;
- пациенты, давшие письменное согласие и соблюдающие указания врача относительно назначенной терапии;
- выраженность симптомов по шкале IPSS более 8 баллов;
-Qmax более 5 мл/с, менее 13 мл/с;
- объем остаточной мочи не более 200 мл;
- отсутствие клинических признаков рака предстательной железы.

Критерии исключения:

- оперативные вмешательства на органах малого таза, термотерапия;
- лучевая терапия органов таза;
- склероз шейки мочевого пузыря;
- стриктура уретры;
- осложненное течение АПЖ (в том числе камни и дивертикулы мочевого пузыря);
- рецидивирующая мочевая инфекция;
- онкологические заболевания;
- значимые кардио- или цереброваскулярные нарушения;
- психические заболевания и поражения ЦНС;
- диабетическая нейропатия;
- нейрогенные расстройства мочеиспускания;
- почечная, печеночная недостаточность;
- другие угрожающие жизни состояния;
- прием препаратов, влияющих на качество мочеиспускания, к моменту исследования или менее чем за 2 мес до него (ингибиторы 5а-редуктазы, а₁-адреноблокаторы, растительные экстракты, холинолитики, антидепрессанты, диуретики и др.).

Первичное обследование. 1-й визит. Для включения в исследование каждый пациент должен быть проинформирован о его характере, целях и возможных последствиях. При наличии письменного согласия пациента проводится первичное обследование, включающее заполнение анкет IPSS, QoL, общий анализ крови, анализ крови на простатспецифический антиген (ПСА), биохимический анализ крови, урофлоуметрию с определением остаточной мочи, трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) предстательной железы. Если пациент удовлетворяет всем критериям включения и не подпадает ни под один пункт критериев исключения, то он включается в исследование и ему выдается исследуемый препарат. Пациент информируется о необходимости правильного и регулярного приема препарата.

На этапе между визитами при обращении пациента учитываются и оцениваются нежелательные реакции и побочные эффекты.

2- й визит назначается через 1 мес после начала приема исследуемого препарата. Обследование соответствует таковому при 1-я визите. Оцениваются эффективность, нежелательные реакции и побочные эффекты.
3- й визит назначается через 2 мес после начала приема исследуемого препарата. Обследование соответствует таковому при 1-м визите. Оцениваются: эффективность, нежелательные реакции и побочные эффекты.

Исключение из исследования. Причиной исключения пациента из исследования может стать возникновение нежелательных реакций или побочных эффектов лечения, нежелание пациента продолжать исследования.

Урофлоуметрия выполнялась на аппарате "Dantec Urodyn 1000".

Измерялась Q max и Qave. Урофлоуметрия выполнялась на 1 -м визите (до приема препарата и после измерения АД) и на 3-м визите. Данные урофлоуметрии считались достоверными при объеме мочеиспускания более 110 мл.

Размеры предстательной железы измерялись при ТРУЗИ. Измерялся объем остаточной мочи.

Исследования проводились на аппарате "А1ока 900" на 1-м и 3-м визитах.

АД измерялось в положении сидя после 5-минутного отдыха на каждом визите, приблизительно через 20-23 ч после приема препарата. Каждое измерение выполнялось дважды, и среднее число использовалось для анализа.

Клинические лабораторные тесты выполнялись на 1-м и 3-м визитах, они включали общий анализ крови, биохимический анализ крови, анализ мочи, анализ крови на ПСА. Анализы выполнялись в лаборатории ГКБ № 60. Значительные изменения лабораторных показателей трактовались как нежелательные реакции на прием исследуемого препарата.

Всем пациентам с подозрением на рак предстательной железы до включения в исследование была проведена трансректальная мультифокальная биопсия простаты. У всех больных, включенных в исследование по результатам гистологического исследования диагностирована АПЖ.

Результаты. В исследование были включены 92 больных с СНМП, обусловленными АПЖ. Средний возраст пациентов составил 65,2 ± 15,1 года, причем больше половины пациентов были старше 69 лет. Средняя масса тела пациентов составила 80,9 ± 30,4 кг. Длительность заболевания АПЖ составила в среднем от 0,5 до 18 лет. АД в среднем составило 144 ± 33/82 ± 29 мм рт. ст., хотя у большинства пациентов при измерении АД соответствовало стадии артериальной гипертензии. При анализе сопутствующих заболеваний преобладали ишемическая болезнь сердца: стабильная стенокардия (73,2%) и гипертоническая болезнь II стадии (68,5%).

Основные демографические и гемодинамические показатели представлены в табл. 1.

Таблица 1. Демографические и гемодинамические показатели пациентов, принимавших участие в исследовании

Показатель Значение показателя
Число пациентов	92
Возраст, годы: пределы колебаний	50-82
Возрастная структура:
до 65 лет	41
старше 65 лет	51
Масса тела, кг:
пределы колебаний	50-121
в среднем	80,9 ± 30,4
Длительность заболевания, годы:
пределы колебаний	0,5-18
IPSS (1-й визит)	16,2 ±4,5
Qmax, мл/с	10,3 ± 2,5
Объем простаты, см3:
пределы колебаний	41-92
в среднем	58,3 ± 17,6
Уровень ПСА, нг/мл:
пределы колебаний	0,2-5,8
в среднем	2,4 ± 2,2
Частота сердечных сокращений, уд/мин
пределы колебаний	48-98
в среднем	69,2 ± 20,8
АД, мм рт. ст.:
пределы колебаний	210/110-110/58
в среднем	144 ± 33/82 ± 29

Таблица 2. Динамика IPSS, QoL и показателей урофлоуметрии

Показатель	Значение показателя
IPSS (1-й визит)	16,2 ± 4,5
Динамика (3-й визит)	-8,0 ± 0,3*
QoL (1-й визит)	3,8 ± 0,1
Динамика (3-й визит)	-1,4 ±0,1*
Qmax (1-й визит) >	10,3 ± 2,5
Динамика (3-й визит)	+2,6 ± 0,3*

Примечание. * - р < 0,01.

За время наблюдения на фоне проводимого лечения произошло значимое снижение как обструктивной, так и ирритативной симптоматики АПЖ. Снижение показателя по шкале IPSS и уменьшение показателя Qo1 свидетельствуют об этом. В табл. 2 отражена динамика данных показателей, а также показателей урофлоуметрии с 1-го по 3-й визит.

Динамика обструктивных симптомов по шкале IPSS (вопросы 1, 3, 5) показана на рис 1.

Рис. 1. Динамика симптомов по шкале IPSS (вопросы 1, 3, 5).

Динамика ирритативных симптомов по шкале IPSS (вопросы 2, 4, 6, 7) представлена на рис. 2.

Рис. 2. Динамика симптомов по шкале IPSS (вопросы 2, 4, 6, 7).

Динамика показателя качества жизни (QoL) показана на рис. 3. На каждом визите отмечается значительное статистически достоверное снижение баллов по шкале IPSS (на 47,4%) и QoL (на 36,2%) относительно 1-го визита. Выраженная динамика отмечена уже на 2-м визите и продолжается с такими же темпами к 3-му визиту.

Рис. 3. Динамика симптомов по шкале QoL.

Констатировано значительное увеличение Qmax ко 2-му визиту по сравнению с этим показателем на 1-м визите -в среднем на 2,3 мл/с. Со 2-го визита к 3-му Qmax увеличивается незначительно (на 0,9 мл/с). Выявлено статистически значимое увеличение Qave с 1-го визита к 3-му -на 1,8 мл/с. Динамика изменения Qmax и Qavc показана на рис. 4.

Рис. 4. Динамика скорости потока мочи.

Статистически значимого изменения объема предстательной железы по данным ТРУЗИ не выявлено. В то же время отмечено статистически значимое снижение объема остаточной мочи с 42,4 до 19,7 мл (на 53,7%).

В исследование были включены 12 больных с острой задержкой мочеиспускания, наступившей в сроки от 8 до 24 ч. У 4 пациентов после назначения тамсулона произошло восстановление мочеиспускания в течение 12,5 ч. 8 пациентам выполнена катетеризация мочевого пузыря и назначена терапия исследуемым препаратом; восстановление самостоятельного мочеиспускания отмечено после удаления постоянного катетера через 2 сут. После удаления уретрального катетера и восстановления самостоятельного мочеиспускания у 5 (62,5%) больных остаточная моча отсутствовала. У 3 больных объем остаточной мочи после удаления уретрального катетера составил в среднем 72 мл и, постепенно уменьшаясь, через 30 сут был равен 52,1 мл.

У 73,8% пациентов отмечено снижение количества баллов по шкале IPSS с момента 1-го визита более чем на 30% к визиту после 2-го месяца лечения. У 38,8% больных произошло увеличение Qmax более чем на 3 мл/с.

Общая оценка лечения врачом, учитывающая эффективность и безопасность препарата, отображена на рис. 5. Отличные результаты лечения отмечены у 63 (68,5%) пациентов, удовлетворительные - у 24 (26%), неэффективным оно было у 5 (5,5%) пациентов.

Рис. 5. Оценка эффективности и безопасности лечения врачом.

Клинически значимого снижения АД у пациентов не отмечено. Но при оценке динамики АД в течение 3 первых дней приема препарата у 8 (8,7%) больных констатировано снижение систолического давления в среднем на 16 мм и диастолического на 11 мм, что не послужило причиной отмены препарата и исключения больных из исследования. Среди других нежелательных реакций были головная боль у 5 (5,4%) пациентов, головокружение у 6 (6,5%). Данные проявления были легкой степени тяжести и не послужили причиной отмены препарата.

Обсуждение. АПЖ - одно из наиболее часто встречаемых заболеваний у мужчин пожилого возраста. Ее проявления такие, как увеличение предстательной железы, неполное опорожнение мочевого пузыря, снижение потока мочи, ночные мочеиспускания, прогрессируют с возрастом. Поэтому основная цель терапии - уменьшение СНМП, увеличение Qmax, снижение рисков возникновения острой задержки мочеиспускания, образования камней мочевого пузыря, инфекции мочевого тракта. В совокупности лечение должно приводить к улучшению качества жизни урологического больного [12].

Стандартным стало консервативное лечение больных с симптоматической АПЖ, у которых нет абсолютных показаний к оперативному лечению. a₁-aдреноблокаторы стали основой терапии СНМП у больных АПЖ. Быстрый клинический эффект данных препаратов (через 2 нед приема) обусловлен блокадой a₁ -адренорецепторов гладкомышечных клеток простаты и шейки мочевого пузыря ,что приводит к снижению их тонуса и уменьшению выраженности обструкции, вызванной увеличением объема периуретральной ткани простаты [13]. По результатам многочисленных клинических исследований, таких, как TRIUMPH, MTOPS, отмечено значительное увеличение Qmax (на 10-15%) и снижение количества баллов по шкале IPSS (на 15-20%) на фоне терапии а₁-адреноблокаторами [14]. В то же время многие авторы указывают, что а₁-адрено-блокаторы не влияют на объем предстательной железы [15].

Появление суперселективного а₁-адреноблокатора - тамсулозина - позволило снизить количество нежелательных эффектов при приеме препарата, таких, как ортостатическая гипотензия, головокружение, тошнота. Это резко сократило количество отказов от данной терапии.

Результаты проводимого нами исследования отчетливо демонстрируют значительный терапевтический эффект препарата Тулозин. Клинически значимое снижение количества баллов по шкале IPSS свидетельствовало об уменьшении СНМП и как следствие привело к улучшению качества жизни. Данные изменения являются достоверными и статистически значимыми. Увеличение Q max и Qavc, уменьшение объема остаточной мочи, отсутствие эпизодов острой задержки мочеиспускания за период исследования позволяют констатировать улучшение уродинамических параметров мочеиспускания. Быстрый клинический эффект, наблюдаемый уже через 10 дней приема препарата, отсутствие необходимости титрования дозы являются одними из основных факторов назначения Тулозина больным АПЖ. Незначительные нежелательные эффекты, не потребовавшие отмены препарата, свидетельствуют о хорошей его переносимости. Наиболее известный нежелательный эффект, такой, как ретроградная эякуляция, в нашем исследовании не была отмечена. Возможно, это связано с тем, что 72% пациентов не вели активную половую жизнь, а у остальных данного негативного проявления отмечено не было.

Заключение. Тулозин является эффективным препаратом для терапии АПЖ, что проявляется в уменьшении СНМП, повышении качества жизни, увеличении Qmax, снижении объема остаточной мочи. Отсутствие необходимости титрования препарата, хорошая его переносимость, незначительное количество нежелательных эффектов, не ведущих к необходимости отмены лекарства, свидетельствуют о безопасности данного препарата.

Таким образом, можно утверждать, что применение Тулозина является первой линией лечения больных АПЖ с точки зрения воздействия на СНМП, улучшения качества жизни и адаптации больных к социальным условиям общества в виде нормальной жизни и деятельности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гориловский Л. М. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. В кн.: Гориловский Л. М. (ред.). Избранные главы гериатрической урологии. М.;2000. 146-203.
2. Винаров А.3., Асламазов Э.Г. Гиперплазия предстательной железы. Современное лечение. В кн.: 10-й Российский съезд урологов: Материалы. М.; 2002.33-41.
3. Berry S. J., Coffey D. S., Walsh P. C, Ewing L. L. The development of human benign prostatic hyperplasia with age. J. Urol. (Baltimore) 1984; 132:474-479.
4. McVary K. T. BPH: epidemiology and comorbidities. Am.J. Manag. Care 2006; 12: S122-S128.
5. Manzarbeitia F., Vela Navarrete R., Sarasa J. L. et al. BPH: Histological aspects of adenoma mononuclear cell infiltration. Eur. Urol. Suppl. 2006; 5 (2): 123.
6. Speakman M. J. Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia (LUTS/BPH): More than treating symptoms. Eur. Urol. Suppl. 2008; 7(11): 680-689.
7. Chappie Ch. R. The total approach in Lower Urinary Tract Symptoms/Benign Prostatic Hyperplasia (LUTS/BPH) management: Introduction and conclusions. Eur. Urol.
Suppl. 2003; 2 (7): 1-5.
8. Teillac P. Facing the current challenges in benign prostatic hyperplasia. Eur. Urol. Suppl. 2007; 6 (6): 445.
9. Schneider T. Lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: Prevention or retention? Eur. Urol. Suppl. 2008; 7 (11): 696-701.
10. Abrams P., Schulman C, Vaage S. Tamsulosin, a selective alphadrenoceptor antagonist: a randomized controlled trial in patients with benign prostatic 'obstruction' (symptomatic BPH). Br. J. Urol. 1995; 76: 325-336.
11. Schulman С. С, Cortvriend J., Jonas U. et al. Tamsulosin, the first prostate-selective alpha lA-adrenoceptor antagonist. Analysis of a multinational, multicentre, open-label study assessing the long-term efficacy and safety in patients with benign prostatic obstruction (symptomatic BPH). European Tamsulosin Study Group. Eur. Urol. 1996; 29: 145-154.
12. Abrams P. Nocturia: the major problem in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction (LUTS/BPO). Eur. Urol. Suppl. 2005; 3: 8-16.
13. Kirby R., Andersson K. E., Lerpor H., Steers W. D. Al-pha(l)-adrenoceptor selectivity and the treatment of benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms. Prostate Cancer Prostat. Dis. 2000; 3: 76-83.
14. Kaplan S. A., Roehrborn С G., McConnell J. D. et al. Baseline symptoms, uroflow, and post-void residual urine as predictor or BPH clinical progression in the medically treated arms of the MTOPS trial. In: Program and abstracts of the American Urological Assocation 98-th Annual Meeting; April 26 -May 1, 2003. Chicago; 2003. Abstr. 1289.
15. Hurchison A., Farmer R., Chappte С et al. The efficacy of treatment for LUTS/BPH, a study in 6 European countries. Eur. Urol. Suppl. 2005; 4 (3): 6. Поступила 05.11.08

EFFICACY AND SAFETY OF TULOSIN IN PATIENTS WITH PROSTATIC ADENOMA L.M. Gorilovsky, M.B. Zingerenko

The study of Tulosin (tamsulosine) efficacy and safety was made in 92 patients with lower urinary tract symptoms (LUTS) due to prostatic adenoma (PA). Tulosine treatment relieved both obstructive and irritative symptoms, 1PSS parameters improved by 8.0 ± 0.3 points, QoL — by 1.4 ± 0.1 points, Qmax — by 2.6 ± 0.3 ml/s. Ultrasound investigation found no significant changes in the adenoma size. Residual urine volume reduced from 42.4 to 19.7 ml (by 53.7%). Blood pressure lowered insignificantly. Side effects were mild. Thus, Tulosin is a safe and effective drug for treatment of prostatic adenoma.