Опубликовано в издании:
«Российский Аллергологический Журнал» №3, 2013г.

Применение сертаконазола при поверхностных микозах, осложненных бактериальной инфекцией

И.В. Хамаганова, Д.Ф. Кашеваров
Российский национальный исследовательский университет им. Н.И. Пирогова, г. Москва

В работе обсуждаются свойства сертаконазола. Данные литературы свидетельствуют о том, что применение производного бензотиофена и имидазола позволяет решить проблему резистентности к противогрибковым препаратам. Сертаконазол обладает широким спектром действия, направленным на грибы и бактерии, а также противовоспалительной активностью. В данном исследовании изучали терапевтическую эффективность препарата у 33 пациентов, страдавших поверхностными микозами, осложненными бактериальной инфекцией. При дерматомикидах назначали левоцетиризин. Как монотерапия сертаконазолом, так и его сочетание с левоцетиризином обладали высокой эффективностью и хорошей переносимостью.
Ключевые слова: сертаконазол, Залаин, микозы, бактериальная инфекция, левоцетиризин

---

APPLICATION OF SERTACONAZOLE FOR SUPERFICIAL MYCOSES COMPLICATED BY BACTERIAL INFECTION

Khamaganova I.V., Kashevarov D.F.
Department of skin diseases & cosmetology, Russian national research medical university named after N.I. Pirogov, Moscow

Sertaconazole properties are discussed in the article. According to literature data application of the derivation of benzotiafene and imidazole solves a problem of resistance towards antimycotics. Sertaconazole has a wide spectrum of activity towards fungi & bacteria and also has antiinflammatory effect. The present examination of therapeutic efficacy included 33 patients who suffered from superficial mycoses complicated by bacterial infection. Levocetirizine was prescribed in case of dermatomikides. Both monotherapy by sertaconazole and combination with levocetirizine were high effective and well tolerable.
Key words: sertaconazole, mycoses, bacterial infection, levocetirizine

---

Введение

Актуальной клинической проблемой является устойчивость микотической инфекции к лекарственным средствам [1,2]. Под устойчивостью к противогрибковому препарату принято понимать неспособность антимикотика эффективно останавливать рост определенного штамма гриба. Показателем устойчивости является повышенная минимальная подавляющая концентрация (МПК) для данного штамма. При определении устойчивости доказательными являются только те повышенные результаты определения МПК, которые сочетаются с отсутствием эффекта от лечения. Рассматривают как исходную устойчивость, существующую с начала воздействия препарата, так и приобретенную, развившуюся во время лечения [3, 4].

Исходная устойчивость является либо видовой характеристикой, либо встречается у части штаммов вида, остальные штаммы которого чувствительны к препарату. Известна устойчивость дерматофитов к амфотерицину, мукоровых грибов Mucorales к азолам [4]. Наиболее частыми причинами исходной устойчивости являются отсутствие взаимодействия препарата с мишенью и выживание гриба под действием препарата.

Приобретенная устойчивость развивается во время терапии у штаммов, изначально чувствительных к применяемому препарату. Причиной приобретенной устойчивости являются мутации грибов, приводящие к появлению и отбору штаммов с необычайно высокой МПК [5–9].

Устойчивость к противогрибковым препаратам может проявляться на разных уровнях. Разные виды одного рода и штаммы одного вида неодинаково чувствительны к каждому из антимикотиков. На родовом уровне развитие устойчивости заключается в селекции более резистентного вида при одновременной инфекции или колонизации сразу несколькими видами. За счет выраженной изменчивости часть возбудителей способна к существенной смене фенотипа клеток и колоний [9–13].

Одна из проблем в развитии резистентности заключается в том, что резистентность может развивается сразу к нескольким противогрибковым соединениям, так называемая перекрестная резистентность [10–13]. Например, выделены штаммы грибов Candida с перекрестной резистентностью к миконазолу, клотримазолу, тиоконазолу и флуконазолу. Также получены штаммы Candida с перекрестной резистентностью к миконазолу, флуконазолу, итраконазолу и кетоконазолу [9–11,14]. Существуют штаммы Candida с перекрестной резистентностью к равуконазолу и флуконазолу [12].

Определенную роль в формировании устойчивости играют нарушения доставки и выведения препарата из клетки. Возможно как улучшение притока препарата за счет повышения проницаемости мембраны, так и ухудшение за счет снижения ее текучести. Описаны насосные механизмы (помпы). Для работы насосных систем требуется энергия. У разных эукариот имеются два типа насосов-переносчиков, использующих разные источники энергии.

Механизмы устойчивости за счет сокращенного поступления препаратов в клетку изучены недостаточно, поскольку неизвестны сами способы поступления. Показано, что этот процесс – энергозависимый. Изменение концентраций эргостерина мембраны может оказывать влияние на последующее пассивное поступление в клетку препаратов-ингибиторов эргостерина. Амфотерицин и разные ингибиторы синтеза эргостерина способствуют накоплению кетоконазола. Предполагается как улучшение притока препарата за счет повышения проницаемости мембраны, так и ухудшение за счет снижения ее текучести [4].

Механизмы усиления оттока препарата из клетки изучены более подробно. Описаны насосные механизмы (помпы), общие для многих эукариот. Насосы, расположенные на мембране, выводят из клетки токсичные для нее вещества, в том числе циклогексимид, метотрексат, а клетки грибов могут выводить и антимикотики. Для работы насосных систем требуется энергия. У разных эукариот, включая дрожжи и C. albicans, имеются два типа таких насосов-переносчиков, использующих разные источники энергии. Повышенная экспрессия разных генов, кодирующих молекулы белков-переносчиков коррелирует с развитием устойчивости к противогрибковым препаратам. С другой стороны, активность переносчиков коррелирует с перекрестной устойчивостью к разным азолам, а также аллиламинам и морфолинам, т. е. практически ко всем ингибиторам синтеза эргостерина [4].

Современные исследования доказывают корреляцию повышенной экспрессии разных генов, кодирующих молекулы белков-переносчиков, с развитием устойчивости к противогрибковым препаратам. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что активность переносчиков коррелирует с перекрестной устойчивостью к разным азолам, а также аллиламинам и морфолинам [9–12].

В последнее время введено новое понятие - «релевантный риск резистентности». Так, грибы Candida , резистентные к клотримазолу, имеют релевантный риск резистентности и к флуконазолу 8,9 (RR) и итраконазолу 10 (RR), p<0,001 [12].

Одним из механизмов устойчивости является изменение мишени – ферментов биосинтетической цепи эргостерина. Мутации генов, кодирующих ферменты-мишени, могут обусловливать исчезновение этих ферментов и их функций. Изучены мутации, приводящие к смене конформации ланосте-рин-деметилазы, фермента-мишени для азольных препаратов. Они приводят к смене конформации активного центра ферментов-мишеней, препятствуют их распознаванию и связи с противогрибковыми препаратами и тем самым – к устойчивости [14].

Неблагоприятные метаболические последствия, обусловленные действием антимикотика, запускают такой адаптационный механизм, как повышенное образование фермента-мишени. Причиной этого могут служить повышенная экспрессия и амплификация соответствующих генов. Другими адаптационными механизмами являются мутации генов и изменения ферментов эргостериновой цепи, не служащих мишенями для препаратов-ингибиторов [11]. Токсическое действие промежуточных продуктов эргостерина может зависеть от работы следующих за нарушенным звеньев цепи, в частности от конечных звеньев. Мутации генов ERG2 и ERG3 сопровождаются развитием устойчивости.

Таким образом, основные механизмы развития противогрибковой резистентности следующие:
1) Мутировавшие клетки грибов вырабатывают ферменты, блокирующие транспортные системы, доставляющие лекарство в клетку.
2) Появляются клетки грибов с большим количеством насосов (помп), которые выбрасывают молекулы лекарства из клетки.
3) Мутировавшие штаммы грибов с большей скоростью производят субстрат, на который действует антимикотик: например, удвоение гена, ответственного за синтез сквален эпоксидазы приводит к резистентности к тербинафину.
4) Меняется структура целевого фермента, на который действует антимикотик, и фермент не соединяется с лекарством (резистентность к Candida krusei).
5) Клетки грибов имеют (или вырабатывают) альтернативный ферментный путь, компенсирующий функцию утраченного фермента [9–12,14].

В исследованиях in vitro показано, что существует синергизм между некоторыми антимикотическими препаратами, позволяющий преодолеть проблему перекрестной резистентности [9].

Исследователи «Ferrer Group Research Centre» (Испания) разработали вещество, содержащее два синергичных класса в одной молекуле 1-(2-арил-2-замещенную-этил) азоловую группу и бензотиофеновую группу. Бензотиофеновая группа химически похожа на триптофан, она встраивается в мембрану гриба вместо молекул триптофана, повышает ее проницаемость и перфорирует ее, за счет чего оказывается фунгицидное действие. Бензотиофен является высоколипофильным фрагментом, что значительно повышает проникновение препарата в кожу и ее придатки и придает новые свойства всему соединению. Более тонкие механизмы действия бензотиофена еще изучены недостаточно, однако показано, что использование двойной молекулы сертаконазола во многих случаях позволяет преодолеть перекрестную резистентность [7].

На основе этого вещества был создан сертакона-зол (производное бензотиофена и имидазола) под торговым названием Залаин – первый в мире противогрибковый препарат двойного действия, оказывающий как фунгистатическое, так и фунгицидное действие при применении в терапевтических дозах. Залаин обладает двойным механизм действия, что обусловлено наличием в его структуре как традиционного имидазолового кольца, так и принципиально нового соединения – бензотиофена. Азоловая структура препятствует синтезу эргостерина – одного из основных компонентов мембраны грибковой клетки (фунгистатическое действие), а бензотиофен провоцирует разрыв плазматической мембраны грибковой клетки, что приводит к ее гибели (фунгицидное действие). Благодаря высокой липофильности бензотиофен глубоко проникает в кожу. Показано также, что сертаконазол блокирует диморфную трансформацию грибов. Сертаконазол обладает широким спектром действия. Препарат активен в отношении дрожжевых грибов (Candida albicans, С. tropicalis, С. pseudo-tropicalis, С. krusei, С. parapsilosis, С. neoformans;), дерматофитов (Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton, Torulopsis, Trichosporon и Malassezia) , филаментных грибов оппортунистов (Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus и Fusarium) , грамположительных (стафилококки и стрептококки, L. mono-cytogenes ) и грамотрицательных микроорганизмов (E. faecium, E. faecalis, Corynebacterium spp., Bacteroides spp., P. acnes) , представителей рода Trichomonas. Залаин высокоактивен в отношении штаммов С. albicans серотипов А и В (средние значения МПК: 0,21 и 0,65 мкг/мл через 24 и 48 ч соответственно), а также в отношении умеренно чувствительных и резистентных к производным имидазола штаммов.

Выраженное фунгицидное действие препарата обеспечивает минимальный риск развития рецидивов грибковых заболеваний. Высокая липофильность препарата усиливает местное противогрибковое действие за счет повышения проникновения в кожу и ее придатки. Сертаконазол длительно сохраняет активность и оказывает противовоспалительное действие [15].

Сертаконазол не вызывает реакций фотосенсибилизации, не оказывает системного действия, его можно применять длительно без негативных последствий для организма [7]. Показана эффективность препарата при типичной форме поверхностной микроспории гладкой кожи [1, 7].

С другой стороны, ранее были получены данные о противовоспалительном и антибактериальном действии сертаконазола [2,6–8,15]. В связи с этим представляется перспективным применение препарата при поверхностных микозах, осложненных вторичной бактериальной инфекцией.

Целью настоящего исследования явилось изучение действие препарата при поверхностных микозах, осложненных вторичной бактериальной инфекцией.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 33 пациента в возрасте от 16 до 52 лет, в том числе 22 женщины, 11 мужчин, страдавших поверхностными микозами (в том числе у 17 – рубромикоз гладкой кожи, у 16 – интертригинозная эпидермофития), осложненными вторичной инфекцией. У 9 пациентов процесс на коже развился на фоне сахарного диабета, у 8 ранее имело место применение топических глюкокортикоидов (при ошибочной постановке диагноза « аллергический дерматит», «истинная экзема». У 16 – каких-либо предрасполагающих факторов в анамнезе не выявлено.

Диагноз микоза, осложненного вторичной бактериальной инфекцией, во всех случаях был подтвержден микроскопически и культурально. Проводилось микроскопическое исследование соскобов с гладкой кожи, включавшее исследование нативных мазков, а также окрашенных по Граму и метиленовым синим. Для культурального исследования использовали 5% кровяной агар, 10% желточно-солевой. Мазки из колоний окрашивали по Граму, оценивали размеры клеток, ферментацию глюкозы в анаэробных условиях, образование пигмента.

Критерии включения:
Пациенты с поверхностными микозами, осложненными вторичной бактериальной инфекцией. Вторичная бактериальная инфекция клинически проявлялась значительным увеличением инфильтрации, экссудации, появлением гнойных и гнойно-геморрагических корочек в очагах поражения. В очагах поражения обнаруживали стафилококки, стрептококки, микрококки.

Критерии исключения:
Поражение ногтевых пластин.
Индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Залаин (сертаконазол) в лекарственной форме крем для наружного применения 2% наносили на очаги поражения кожи 2 раза в сутки, в течение 6 нед. В ряде случаев, при длительном течении дерматомикозов, патогенные грибы могут вызывать развитие сенсибилизации. 8 пациентам с развившимися дерматомикидами – вторичными аллергическими высыпаниями, появляющимися при нерациональной наружной терапии первичных очагов микоза или при повышенной реактивности организма в ответ на действие компонентов грибов, назначали левоцетиризин (Супрастинекс, ЭГИС, Венгрия) в таблетках по 5 мг 1 раз в день, в течение 12–14 дней.

Для оценки полученных данных определяли критерий общей терапевтической эффективности, представляющей собою сумму числа выздоровевших пациентов и пациентов со значительным улучшением. Если этот показатель превышает 80%, то терапия считается эффективной. В случае полного разрешения клинических проявлений, исчезновения зуда, жжения, отсутствия обнаружения патогенной микрофлоры результат расценивался как выздоровление. При неполном разрешении (сохранении де- или гиперпигментаций, небольших корочек, исчезновении субъективных ощущений, отсутствии патогенной микрофлоры) результат расценивался как значительное улучшение.

Результаты и обсуждение

Лечение все пациенты переносили хорошо. В первый день применения 2% крема сертаконазола у 2 пациентов было отмечено усиление эритемы и зуда, которые разрешились без каких-либо дополнительных назначений к концу 3-го дня терапии. Применение левоцетиризина (5 мг в сутки) по поводу дерматомикидов не сопровождалось какими-либо негативными реакциями. Через 6 нед у всех пациентов (общий терапевтический эффект 100%) было отмечено полное клиническое и лабораторное разрешение как поверхностных микозов, осложненных вторичной бактериальной инфекцией, так и дерматомикидов. Последующее наблюдение в течение 3 мес рецидивов заболевания ни в одном случае не выявило.

Полученные нами данные свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности и хорошей переносимости терапии 2% кремом сертаконазола (Залаин) 2% поверхностных микозов, осложненных вторичной бактериальной инфекцией. В 2 наблюдениях в начале применения крема отмечено небольшое усиление эритемы, зуда, что вполне допустимо при использовании антимикотической терапии. Результаты исследования подтвердили высокий общий терапевтический эффект, ранее отмеченный при использовании 2% крема сертаконазола (Залаин) [2].

Назначение левоцетиризина в дозе 5 мг 1 раз в день внутрь при развившихся дерматомикидах хорошо переносимлось пациентами и привело к полному клиническому разрешению высыпаний. Отсутствие рецидивов в течение 3 мес последующего наблюдения также является доказательством высокой терапевтической эффективности препарата.

Данные, представленные в литературе, а также собственные наблюдения позволяют рекомендовать применение 2% крема сертаконазола (Залаин) при поверхностных микозах, осложненных вторичной бактериальной инфекцией. При развитии дерматомикидов целесообразно включение в схему лечения антигистминной терапии, в частности, левоцетиризина в дозе 5 мг 1 раз в день.

ЛИТЕРАТУРА

1. Хамаганова И.В., Карамова А.Э., Шекрота А.Г., Макуши-на З.В. Применение сертаконазола в лечении микроспории гладкой кожи. Клин дерматол и венерол. 2010, № 3, с. 32-36.
2. Соколова Т.В., Малярчук А.П., Малярчук Т.А. Результаты многоцентрового исследования по изучению поверхностных микозов кожи в регионах Российской Федерации и оценке эффективности их лечения сертаконазолом. Клин. дерматол. и венерол. 2013, № 5, с. 28-38.
3. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. М., «БИНОМ-Пресс». 2003, 289 с.
4. Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. Фармакотерапия микозов. М., «Медицина для всех». 2003, 200 с.
5. Carrillo-Muсoz A.J., Tur-Tur C., Giusiano G. et al. Sert-aconazole: an antifungal agent for the topical treatment of superficial candidiasis. Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. 2013, v. 11, р. 347-358.
6. Соколова Т.В., Мокроносова М.А., Кливитская Н.А., Глушакова А.М. Экспериментальное обоснование специфической активности сертаконазола на Malassezia spp. при атопическом дерматите. Иммунопатол., аллергол., инфектол. 2009, № 2, с. 98-99.
7. Croxtall J.D., Plosker G.L. Sertaconazole: a review of its use in the management of superficial mycoses in dermatology and gynecology. Drugs. 2009, v. 69, р. 339-359.
8. Elewski B.E. Safe and effective treatment of seborrheic dermatitis. Cutis. 2009, v. 83, р. 333-338.
9. Gil-Lamaignere C., Muller F.M. Differential effects of the combination of caspofungin and terbinafine against Candida albicans, Candida dubliniensis and Candida kefyr. Int. J. Antimicrob. Agents. 2004, v. 23, р. 520-523.
10. Leber R., Fuchsbischler S., Klobucnikova V. et al. Molecular Mechanism of Terbinafine Resistance in Saccharomyces cerevisiae. Antimicrob. Agents Chemother. 2003, v. 47, р. 3890-3900.
11. Liu W. Extra Copies of Aspergillus fumigatus Squalene Epox-idase Gen Resistance to Antifungals in A.fumigatus. Antimi-crob Agents Chemother. 2004, v. 48, р. 2490-2496.
12. Pfaller M.A., Messer S.A., Boyken L. et al. Cross-resistance between fluconazole and ravuconazole and the use of fluconazole as a surrogate marker to predict susceptibility and resistance to ravuconazole among 12796 clinical isolates of Candida spp. J. Clin. Microbiol. 2004, v. 42, р. 3137-3141.
13. Ribotsky B.M. Sertaconazole nitrate cream 2% for the treatment of tinea pedis. Cutis. 2009, v.83, р. 274-277.
14. Sojakova M., Liptajova D., Borovsky M., Subik J. Fluconazole and itraconazole susceptibility of vaginal yeast isolates from Slovakia. Mycopathologia. 2004, v. 157, р. 163-169.
15. Sur R.,Babad J.M., Garay M., Liebel F.T., Southall M.D. Anti-inflammatory activity of sertaconazole nitrate is mediated via activation of a p38- COX- 2 – PGE 2 pathway. J. Invest. Dermatol. 2008, v. 128, р. 336-344.