Опубликовано в журнале:
«Российский медицинский журнал» № 6, 2014г.

Проблема вульвовагинального кандидоза в гинекологической практике

Академик РАМН, профессор В.Н. Серов
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва

Во многих странах мира отмечаются высокие темпы роста распространенности вагинальных инфекций, которые занимают ведущее место в структуре акушерско-гинекологической заболеваемости. В последние годы увеличивается число больных вульвовагинальным канди-дозом, который регистрируется не только как самостоятельное заболевание, но и как сопутствующее инфекциям, передаваемым половым путем. Кандидозный вуль-вовагинит – инфекционное поражение слизистой вульвы и влагалища, вызываемое грибами рода Candida , частота которого составляет 30–45% в структуре инфекционных заболеваний нижнего отдела генитального тракта [3, 14].

Большинство исследователей считают, что ситуация в мире в отношении частоты встречаемости вульво-вагинального кандидоза не контролируется из-за высокого процента самолечения пациенток. По данным литературы, около 75% женщин в возрасте до 25 лет имели как минимум один эпизод вульвагинального кандидоза в анамнезе, 40–50% – повторные эпизоды и 5% женщин – рецидивирующую форму заболевания. При этом у 20– 50% женщин в составе нормальной микрофлоры влагалища определяются грибы рода Candida без проявления клинических симптомов [1, 3].

Возбудителем кандидозного вульвовагинита являются дрожжеподобные грибы рода Candida. Грибы рода Candida – условно-патогенные микроорганизмы, которые в качестве сапрофитов обитают на кожных покровах и слизистых оболочках здоровых людей. Они являются одноклеточными условно-патогенными микроорганизмами, относящимися к классу аэробов, семейству Cryptococcaceae класса несовершенных грибов Deuteromycota. Благоприятным для роста грибов является pH 6,0–6,5, однако они могут длительно находиться и в очень кислых средах, при этом их развитие замедляется.

В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, среди которых в подавляющем большинстве случаев (85–90%) возбудителем является C. albicans. Среди остальных видов Candida клиническое значение имеют C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, С. guilliermondi, значительно реже – C. Pseudotropicalis и Saccharomyces cerevisiae. С. glabrata, С. Krusei и C. Parapsilosis показывают большую резистентность к антимикотическим препаратам первой линии [4, 11].

В большинстве случаев вагинальный кандидоз является эндогенной инфекцией, последствием влагалищного кандидоносительства. Источником его могут быть Candida spp., обитающие или временно обитавшие в кишечнике, полости рта, на коже или во внешней среде.

Одной из основных особенностей течения генитального кандидоза является его частое сочетание с бактериальной условно-патогенной флорой, обладающей высокой ферментативной и литической активностью, что создает благоприятные условия для внедрения грибов в ткани. Различают следующие формы кандидозной инфекции влагалища: истинный кандидоз, при котором грибы выступают в виде моновозбудителя (высокая концентрация грибов сочетается с высокой концентрацией лактобактерий) и сочетание вульвовагинального кандидоза и бактериального вагиноза, при котором грибы участвуют в микробных ассоциациях (грибы вегетируют при подавляющем преобладании облигатных анаэробов) [3, 4].

В развитии вульвовагинального кандидоза различают следующие этапы [3]: адгезию грибов к поверхности слизистой оболочки с ее колонизацией, инвазию в эпителий, прохождение эпителиального барьера слизистой оболочки и попадание в соединительную ткань собственной пластинки, преодоление тканевых и клеточных защитных механизмов, проникновение в сосуды, гематогенную диссеминацию с поражением различных органов и систем.

На поверхности слизистой оболочки влагалища грибы рода Сandida вступают во взаимодействие с различными представителями микрофлоры. Бактерии тормозят рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам влагалища за счет секреции специальных антифунгальных веществ и конкуренции за рецепторы на эпителиоцитах влагалища. Огромную роль при этом играют лактобациллы: они вырабатывают вещества, ингибирующие рост грибов и их прикрепление к эпителиоцитам влагалища.

Развитию вульвовагинального кандидоза способствуют различные предрасполагающие факторы [11]:

• нарушение обмена веществ и эндокринные заболевания (гиперкортицизм, сахарный диабет, ожирение, гипотиреоз и гипопаратиреоз);
• тяжелые общие заболевания (лимфома, лейкемия, ВИЧ-инфекция и др.);
• дисбактериоз на фоне хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта;
• гипо- и авитаминозы, нарушение витаминного баланса;
• иммунодефициты, развившиеся на фоне инфекционного или гематологического заболевания, онкологического процесса;
• длительный прием антибактериальных, кортико-стероидных, цитостатических препаратов, оральных контрацептивов, лучевая терапия;
• осложненная беременность;
• ряд экзогенных факторов: повышенная температура и избыточная влажность, микротравмы, повреждение химическими веществами и др.

Воздействие одновременно нескольких предрасполагающих факторов существенно увеличивает риск развития кандидоза [1, 14].

Классификация вульвовагинального кандидоза включает в себя:

• острый урогенитальный кандидоз;
• хронический урогенитальный кандидоз: рецидивирующий и персистирующий.

По вариантам течения выделяют неосложненный и осложненный вульвовагинальный кандидоз.
Неосложненный вульвовагинальный кандидоз подразумевает:

• единичные или редкие случаи вульвовагинального кандидоза;
• легкое или среднетяжелое течение вульвоваги-нального кандидоза;
• вульвовагинальный кандидоз, вызванный Candida albicans;
• вульвовагинальный кандидоз у женщины без нарушений иммунитета.

Осложненный вульвовагинальный кандидоз диагностируют в следующих случаях:

• рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз;
• тяжелый вульвовагинальный кандидоз;
• вульвовагинальный кандидоз, обусловленный C. non-albicans;
• вульвовагинальный кандидоз, возникший у женщины на фоне одного из перечисленных ниже состояний: декомпенсированный сахарный диабет (высокий, плохо поддающийся лекарственному лечению, уровень глюкозы в крови), ослабленная тяжелым заболеванием пациентка, беременность, иммуносупрессия.

Согласно статистическим данным, около 10–20% женщин имеют осложненный вульвовагинальный кандидоз [1, 12].

Клинические проявления кандидоза разнообразны и зависят от характера предшествующих заболеваний, стадии патологического процесса, сопутствующей микробной флоры и т. д. Основными проявлениями кандидоза являются густые, белые, творожистые выделения, зуд и жжение в области наружных половых органов, отек и гиперемия слизистой оболочки вульвы и влагалища, уретрит, эндоцервицит, цистит [3, 6].

Для бессимптомного носительства Candida характерно отсутствие жалоб и клинических проявлений заболевания. При микроскопии отделяемого влагалища обнаруживаются в небольшом количестве споры дрожжеподобных грибов при отсутствии псевдомицелия. Лечение при этом не назначается (10–25% населения являются транзиторными носителями Candida в полости рта, 65–80% – в кишечнике, 17% – в детрите гастродуоденальных язв) [8].

Острый вульвовагинальный кандидоз – в основном это впервые возникший кандидоз. Для этой формы заболевания характерна ярко выраженная клиническая картина, жалобы на зуд и жжение в области наружных половых органов, постоянные или усиливающиеся боли во второй половине дня. Зуд в большинстве случаев достигает большой интенсивности, нарушая сон и отдых пациентки, приводя к формированию бессонницы, неврозов. Другим проявлением кандидоза являются бели.

Выделения при кандидозе обильные, белые, густые (творожистые), с кисловатым запахом. При распространении процесса на кожу промежности отмечаются гиперемия, мацерация кожи, появление пустулезных элементов, зуд в области заднепроходного отверстия. При неправильном ведении заболевания и назначении терапии без проведения лабораторных методов диагностики, а также в связи с широким распространением самолечения острый кандидоз нередко переходит в хроническую рецидивирующую форму.

Хронический рецидивирующий кандидоз характеризуется 4 и более клинически выраженными эпизодами заболевания в течение года с периодами ремиссии в промежутках между ними. О хроническом персистирующем кандидозе говорят, когда симптомы заболевания сохраняются постоянно, немного стихая после проведенного лечения [1, 13].

Причиной возникновения хронического рецидивирующего кандидоза считается нарушение местных иммунных механизмов влагалища. Как правило, имеет место сочетание нескольких факторов, приводящих к этим нарушениям. Нередко хроническая рецидивирующая форма возникает на фоне экстрагенитальных заболеваний и бывает вызвана другими видами (С. non-albicans).

Рецидивы кандидоза чаще всего вызываются одним штаммом гриба. Причину хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза обычно объясняют состоянием организма пациентки, в частности особенностями защитной системы влагалища. Частые рецидивы заболевания наблюдаются при нарушении местных иммунных механизмов [11].

Для хронического рецидивирующего кандидоза в отличие от острой формы заболевания характерны меньшая распространенность поражения, менее выраженная отечность и гиперемия кожи и слизистой, бели менее обильные или могут отсутствовать. На коже и слизистых оболочках половых органов преобладают вторичные элементы в виде инфильтрации, лихенизации и атрофических изменений. Фактором, провоцирующим возникновение обострений, является менструация (клинические проявления возникают за несколько дней до менструации и несколько стихают во время нее) [3, 4].

Основными методами диагностики вульвовагинального кандидоза являются микробиологические методы исследования, диагностическая ценность которых достигает 95% [6, 10].

Микроскопическое исследование является одним из наиболее доступных и простых методов диагностики: исследование проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах, метод позволяет выявить наличие псевдомицелия и бластоспор дрожжеподобных грибов, определить общее количество микроорганизмов и микробов-ассоциантов, соотношение различных морфотипов бактерий в исследуемом материале.

Культуральный метод позволяет определить родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к антимикотическим препаратам, идентифицировать сопутствующую бактериальную флору.

Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) используют для обнаружения молекул ДНК возбудителей, это самый чувствительный метод диагностики инфекций, который применяют для идентификации возбудителей, невидимых в обычном мазке и плохо растущих на питательных средах, а также при подозрении на С. non-albicans [4, 12].

Для лечения вульвовагинального кандидоза используют препараты различных групп, в основном полиенового ряда (нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В); имидазолового ряда (клотримазол, кетоко-назол, миконазол, бутоконазол); триазолового ряда (флуконазол, итраконазол) или комбинированные препараты (полижинакс, метронидазол + миконазол, пимафукорт, тержинан и др.).

Многие исследователи считают, что залогом успешной терапии вульвовагинального кандидоза являются такие мероприятия, как: отмена эстрогенгестагенных, глюкокортикоидных, антибактериальных препаратов; отказ от вредных привычек; ограничение углеводов, соблюдение диеты; использование местной терапии в неосложненных случаях и комбинированной местной и системной терапии при рецидивирующем кандидозе [1, 3, 13].

Однако, несмотря на наличие различных средств противогрибковой терапии, частота кандидозных поражений вульвы и влагалища не имеет тенденции к снижению, что требует поиска новых эффективных противогрибковых препаратов, обладающих высокой фармакологической активностью в отношении Candida.

Неоднократно показано, что местные препараты для терапии вульвовагинального кандидоза создают высокую концентрацию на слизистой оболочке и обеспечивают быстрое уменьшение клинических симптомов [2, 3, 8]. Однако не всегда пациентки более комплаентны к проводимой местной терапии, чем к системной, в связи с большей ее длительностью и неудобством интравагинального введения препаратов. В этом отношении необходимо отметить местный антимикотический препарат Залаин с однократным режимом дозирования. Действующим веществом препарата является сертаконазол, представляющий собой производное имидазола и бензотиофена. По механизму действия сертаконазол оказывает не только фунгистатическое, но и фунгицидное воздействие на возбудитель. Двойной механизм действия обусловлен наличием в структуре традиционного для имидазолов азолового кольца и нового соединения – бензотиофена.

Сертаконазол обладает широким спектром действия в отношении возбудителей, вызывающих инфекции кожи и слизистых оболочек: патогенных дрожжевых грибов (C. albicans, C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, C. neoformans; Torulopsis, Trichosporon и Malassezia) , дерматофитов (Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton) , других грибов-оппортунистов (Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, As-pergillus и Fusarium) , грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp., L. monocytogenes) и грам-отрицательных (E. faecium, E. faecalis, Corynebacterium spp., Bacteroides spp., P. acnes) микроорганизмов, а также представителей рода Trichomonas.

Сертаконазол ингибирует цитохром-Р450-зависимый синтез эргостерола (основного стерола мембран грибов и дрожжей) и увеличивает проницаемость клеточной мембраны, что приводит к лизису клетки гриба. Бензотиофен в составе Залаина оказывает фунгицидный эффект за счет провоцирующего действия на разрыв плазматической мембраны грибковой клетки, что и приводит к ее гибели. Бензотиофен обеспечивает фунгицидную активность в низких концентрациях и эффективность в отношении штаммов грибов с перекрестной резистентностью к азолам, при этом он обладает высокой липофильностью, чем усиливает проникновение сертаконазола в кожу и ее придатки. Благодаря такому механизму действия риск развития рецидивов кандидоза является минимальным.

Считается, что при наличии хронического рецидивирующего и персистирующего кандидоза, сопутствующих заболеваний, иммунодефицитных состояний, при которых кандидоз плохо поддается лечению, курс терапии должен быть увеличен в 2 раза (до 14 и более дней), а также после проведения основного курса терапии с целью профилактики рецидивов заболевания рекомендуется профилактическая терапия [1, 6]. В случае с Залаином показано, что концентрация препарата сохраняется во влагалище в течение 7 дней, поэтому для полноценного курса лечения достаточно введения интравагинально 1 свечи ( Залаин свечи , 300 мг сертаконазола), а при хроническом течении – введения повторной дозы через 7 дней, что обеспечивает профилактику возникновения дальнейших рецидивов заболевания. При одновременной инфекции половых губ и прилегающих участков (кандидозный вульвит) рекомендовано в период проведения лечения суппозиторием дополнительно применять на область наружных половых органов и околоанальную область препарата Залаин крем. При наличии у полового партнера кандидозного поражения, а также с целью профилактики заболевания следует провести лечение препаратом Залаин в виде крема, который необходимо наносить тонким слоем 2 р./сут.

Эффективность сертаконазола была продемонстрирована в различных исследованиях [2, 5, 7, 9, 15]. Было показано, что препарат оказывает выраженное фунгицидное действие и длительно сохраняет этот эффект [5]. Отдаленные результаты выявили минимальное число рецидивов после лечения по сравнению со стандартной терапией препаратами имидазолового и триазолового рядов. В клинических испытаниях, включая пациентов с рецидивирующим кандидозным вагинитом, одна доза сертаконазола приводила к более высокому уровню излечения по сравнению с другими препаратами (эконазол и клотримазол) и в более короткие сроки, к тому же было выявлено его противовоспалительное действие, которое облегчает неприятные симптомы заболевания [7, 9]. Также было показано, что эффективность сертаконазола проявляется значительным ослаблением клинических проявлений и симптомов заболевания через несколько первых дней после введения препарата и отрицательными результатами первого микробиологического скрининга. Быстрый клинический эффект сертаконазола повышает приверженность пациенток к терапии [2, 15]. Переносимость и безопасность сертаконазола определяют комплаентность больных при лечении препаратом и успех терапии, снижающий при этом ее стоимость.

Данные вышеуказанных исследований подтверждают высокую клиническую эффективность сертаконазола, удобство применения, отсутствие каких-либо побочных эффектов и системного воздействия, широкий спектр действия, а также высокую приверженность к терапии, что позволяет считать этот препарат наиболее перспективным в лечении вульвовагинального кандидоза, особенно у женщин с рецидивирующим течением заболевания.

В связи с этим нами была проведена оценка эффективности использования препарата Залаин в лечении эпизода обострения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза у амбулаторных гинекологических пациенток.

Под нашим наблюдением находились 84 женщины с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом, обратившиеся на поликлинический прием в связи с рецидивом заболевания. Критериями исключения явились: женщины с наличием инфекций, передающихся половым путем, беременность, лактация, тяжелая соматическая патология. Возраст женщин колебался от 21 года до 46 лет, в среднем составляя 26,7±2,4 года. Пациентки были сопоставимы по этнической принадлежности, перенесенным гинекологическим заболеваниям, длительности вульвовагинального кандидоза, числу его рецидивов. Диагноз рецидива вульвовагинального кандидоза устанавливался на основании данных клинических проявлений заболевания, выявлении грибов и псевдомицелия при микроскопическом исследовании и колонизации грибами более 10⁴ КОЕ/мл по данным культурального исследования. В посевах определялся рост грибов рода C. Albicans у 68 (80,9%), C. Albicans и неспецифическая флора (Streptococcus spp., Staphyllococcus spp., Bacteroides spp. и др.) – у 11 (13,1%) и C. glabrata – у 5 (6,0%) пациенток.

Все пациентки получали терапию препаратом Залаин: по 1 свече (300 мг) в задний свод влагалища на ночь в первый день лечения и через 7 дней. Половому партнеру было рекомендовано использовать Залаин крем. Контрольное обследование пациенток проводилось на 14-й и 28-й дни после терапии.

Основными жалобами пациенток были: обильные или умеренные творожистые выделения из половых путей, зуд, жжение, диспареуния. При осмотре выявлялись отек, гиперемия слизистой вульвы и влагалища, творожистые бели. У всех больных вульвовагинальный кандидоз протекал с частотой рецидивов более 4 раз в год, при этом рецидивы 38 (45,2%) пациенток связывали с приемом гормональных препаратов, 24 (28,6%) – антибактериальных препаратов, 22 (26,2%) – отмечали связь рецидивирования заболевания с различными факторами (менструации, острые респираторно-вирусные инфекции, стрессовые ситуации и др.). Практически каждая третья пациентка – 27 (32,1%) – отмечала значительное ухудшение общего состояния во время возникновения рецидивов заболевания. Все пациентки до настоящего лечения получали терапию как местными, так и системными антимикотиками: флуконазолом – 37 (44,0%), клотримазолом – 21 (25,0%), натамицином – 12 (14,3%), кетоконазолом – 6 (7,1%), миконазолом – 5 (6,0%), эконазолом – 3 (3,6%).

Переносимость препарата как отличную отметили 80 (95,2%) пациенток, как хорошую – 4 (4,8%). Ни в одном случае не было зарегистрировано побочных эффектов препарата. Все пациентки были полностью комплаентны терапии. Субъективное улучшение и практически полное исчезновение симптомов заболевания отметили 76 (90,5%) пациенток после первого дня терапии, остальные 8 (9,5%) пациенток – через 2 дня после использования препарата. На следующий день после приема препарата зуд и жжение прекратились у 72 (85,7%), выделения из половых путей – у 70 (83,3%) пациенток, после повторного использования препарата все женщины (100,0%) отметили полное отсутствие симптомов заболевания.

При контрольном обследовании на 14-й день после проведенной терапии микроскопическое исследование не выявило патологии ни у одной женщины, по данным микробиологического исследования у 1 (1,2%) пациентки выявлен рост C. Albicans в незначительном количестве (102 КОЕ/мл). На 28-й день после проведенной терапии ни микроскопическое, ни микробиологическое исследования не показали наличия дрожжеподобных грибов рода Candida, также по данным культурального исследования роста неспецифической микрофлоры не было обнаружено. Клинических проявлений вульвовагинального кандидоза не было ни у одной из пациенток.

Данное исследование показало значительную клиническую эффективность (Залаин) сертаконазола у женщин с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом. Полное купирование симптомов заболевания произошло у 90,5% женщин на следующий день от начала лечения препаратом Залаин, отличную переносимость препарата отметили 95,2% пациенток. Кроме противогрибкового выявлено и противомикробное действие препарата на неспецифическую флору нижнего отдела генитального тракта.

Считаем необходимым отметить высокую эффективность, быстрый клинический ответ, удобную схему применения, отсутствие побочных эффектов препарата, что позволяет рекомендовать сертаконазол (Залаин) как эффективное и безопасное средство в лечении хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза в гинекологической практике.

Литература

1. Байрамова Г.Р. Современный взгляд на проблему хронического рецидивирующего вульво-вагинального кандидоза // Акушерство и гинекология. 2008. № 4. С. 52–56.
2. Подзолкова Н.М., Никитина Т.И., Вакатова И.А. Новый противогрибковый препарат «Залаин» для лечения острого вульвовагинального кандидоза // Consilium medicum. 2006. № 8(3). С. 37–39.
3. Прилепская В.Н. Вульвовагинальный кандидоз: клиника, диагностика, принципы терапии. М: Гэотар Медиа, 2010. 80c.
4. Тихомиров А.Л., Олейник Ч.Г. Рациональная терапия кандидозного и смешанных форм вуль-вовагинита // Здоровье Женщины. 2009. № 1. С. 24–27.
5. Agut J., Palacin C., Salgado J. et al. Direct membrane damaging effect of Sertaconazole on Candida albicans as a mechanism of its fungicidal activity. Arzneim.-Forsch // Drug Res. 1992. Vol. 42(5а). P. 721–724.
6. Buchta V., Spacek J. Pitfalls of the current laboratory diagnosis and treatment of vulvovaginal can-didiasis // Klin. Mikrobiol. Infekc. Lek. 2011. Vol. 17(5). P. 158–163.
7. Carrillo-Munoz A.J., Tur-Tur C., Giusiano G. et al. Sertaconazole: an antifungal agent for the topical treatment of superficial candidiasis // Exp. Rev. AntiInfect. Ther. 2013. Vol. 11(4). P. 347–358.
8. Del-Cura G.I., Garcia-de-Blas G.F. Patient preferences and treatment safety for uncomplicated vulvovaginal candidiasis in primary health care. PRESEVAC project. // BMC Public. Health. 2011. Vol. 31(11). P. 63–65.
9. Dellenbach P., Thomas J.L., Guerin V. et al. Topical treatment of vaginal candidosis with sertaco-nazole and econazole sustained-release suppositories // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2000. Vol. 71(1). P. 47–52.
10. Esim B.E., Kars B., Karsidag A.Y. et al. Diagnosis of vulvovaginitis: comparison of clinical and microbiological diagnosis // Arch. Gynecol. Obstet. 2010. Vol. 282(5). P. 515–559.
11. Ilkit M., Guzel A.B. The epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of vulvovaginal candidosis: a mycological perspective // Crit. Rev. Microbiol. 2011. Vol. 37(3). P. 250–261.
12. Kennedy M.A., Sobel J.D. Vulvovaginal Candidiasis Caused by Non-albicans Candida Species: New Insights // Curr. Infect. Dis. Rep. 2010. Vol. 12(6). P. 465–470.
13. Mendling W., Brasch J. Guideline vulvovaginal candidosis (2010) of the German Society for Gy-necology and Obstetrics, the Working Group for Infections and Infectimmunology in Gynecology and Obstetrics, the German Society of Dermatology, the Board of German Dermatologists and the German Speaking Mycological Society // Mycoses. 2012. Vol. 55(3). P. 1–13.
14. Stock I. Fungal diseases of vulva and vagina caused by Candida species // Med. Monatsschr. Pharm. 2010. Vol. 33(9). P. 324–333.
15. Wang P.H., Chao H.T., Chen C.L., Yuan C.C. Single-dose sertaconazole vaginal tablet treatment of vulvovaginal candidiasis // J. Chin. Med. Assoc. 2006. Vol. 69(6). P. 259–263.