Опубликовано в журнале:
Российский вестник акушера-гинеколога 2008;3:77-80

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СЕРТАКОНАЗОЛА (ЗАЛАИНА) ПРИ МЕСТНОМ ЛЕЧЕНИИ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНОГО КАНДИДОЗА ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

К.А. ЛУЦЕВИЧ, О.В. РЕШЕТЬКО, И.Е. РОГОЖИНА, Н.Ф. ЛУЦЕВИЧ

Clinical efficacy of sertaconazole (zalain) in the local treatment of vulvovaginal candidiasis during pregnancy

K.A. LUTSEVICH, O.V. RESHETKO, I.E. ROGOZHINA, N.F. LUTSEVICH

Кафедра акушерства, гинекологии и неонатологии ФПК и ППС (зав. - доц. И.Е. Рогожина), кафедра общей и клинической фармакологии (зав. - проф. А.А. Свистунов) Саратовского государственного медицинского университета, Перинатальный центр (гл. врач - Е.В. Куслиева), Энгельс, Саратовская область

Современное представление о фармакотерапии такого банального, но влияющего на качество жизни женщины заболевания, как вульвовагинальный кандидоз (ВВК) остается довольно противоречивым, особенно во время беременности [1]. Встречаясь у 30-40% беременных (по различным данным), перед родами ВВК с характерным бессимптомным течением и частыми рецидивами наблюдается почти у половины женщин, которые могут быть источником внутриутробного и постнатального инфицирования новорожденных [2]. В связи с этим рекомендуется проводить лечение ВВК, но после подтвержденного диагноза независимо от клинической картины [7].

По данным сравнительных исследований, при беременности не установлена необходимость в более продолжительных курсах лечения ВВК. Считается, что в случае острого течения заболевания достаточно применения антимикотиков местного действия с учетом срока беременности, в частности, имидазолов, служащих в течение многих лет в качестве средств выбора для лечения ВВК и эффективных при режиме многоразового дозирования с вполне приемлемой безопасностью [3, 5].

В этом случае низкая комплаентность лечения является проблемой, так как только 1/3 женщин строго следует назначениям врача. Предприняты шаги к сокращению курса лечения антифунгальными препаратами при сохранении их клинической эффективности, что может быть решено за счет увеличения дозы одноразового интравагинального применения, исходя из того, что общая доза в отличие от длительности терапии является более значимым фактором. Общим для ряда производных имидазола: изоконазола, оксиконазола, омоконазола и тиоконазола - является ограниченное системное всасывание при применении в больших дозах с усилением местных симптомов раздражения.

Впервые зарегистрированный в России сертаконазол в виде вагинальных суппозиториев с длительным высвобождением препарата, содержащих 300 мг активного вещества, произведенный Laboratoires Theramex (Монако) и маркетируемый на российском рынке по лицензии фирмы Ferrer Internacionale A.S. (Испания) венгерским фармацевтическим заводом EGIS под торговым названием залаин (zalain) является производным имидазола и бензотиофена. Сертаконазол в терапевтических дозах наряду с фунгистатическим обладает выраженным фунгицидным действием и проявляет активность в отношении грибов рода Candida, включая штаммы с низкой чувствительностью и перекрестной резистентностью к другим производным имидазола [6]. В связи с отсутствием системной абсорбции после интравагинального применения сертаконазол не обнаруживается в плазме и моче, но присутствует в вагинальных секретах в течение не менее, чем 96 ч [4]. Благодаря такому фармакокинетическому профилю использование сертаконазола не требует специальных мер предосторожности, и он наиболее безопасен во время беременности.

Целью исследования явилось проведение клинической оценки эффективности интравагинального применения нового противогрибкового препарата сертаконазола (залаина) в сравнении с клотримазолом, одним из наиболее часто использующихся в клинической практике производных имидазола при местном лечении ВВК во время беременности.

Материал и методы исследования

Проведено одноцентровое амбулаторное клиническое рандомизированное исследование с активным контролем с использованием параллельных групп. Исследование выполнено на базе МУЗ "Перинатальный центр" г. Энгельса Саратовской области с мая 2006 г. по июнь 2007 г. Под наблюдением находились 62 беременные в возрасте от 18 до 37 лет (средний возраст 24±2,1 года), с диагнозом острый ВВК (менее, чем три эпизода в течение предшествующего года), подтвержденным данными микроскопического и культурального исследований (выявление дрожжеподобных грибов рода Candida). Основные жалобы пациенток (обильные выделения, жжение и зуд во влагалище) и клинические симптомы ВВК (гиперемия, отечность слизистой оболочки, наличие характерных белей) оценивались по 3-балльной шкале: 0 баллов - отсутствие симптомов, 1 балл - легкая степень их выраженности, 2 балла - умеренные проявления и 3 балла - тяжелая степень заболевания. Присутствие дрожжеподобных грибов оценивалось полуколичественно: 0 баллов - отрицательное (отсутствие колоний), 1 балл - незначительное (<10 колоний), 2 балла - умеренное (11-100 колоний) и 3 балла - выраженное (>100 колоний).

В критерии отбора пациенток входило отсутствие бактериального вагиноза, хронического рецидивирующего ВВК и инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) в момент обследования, хотя перенесенные ИППП в анамнезе отмечались у 10 (16,1%) беременных. Манифестация заболевания во время беременности у 47 (75,8%) женщин наступила впервые, у остальных 15 (24,2%) случаи ВВК наблюдались и до наступления беременности. В исследование не включали беременных с тяжелой экстрагенитальной патологией (эндокринные заболевания, состояние иммунодефицита), ведущей к развитию осложненного течения ВВК. Однако пациентки обеих групп имели различные осложнения и заболевания во время настоящей беременности.

Все пациентки для лечения ВВК были рандомизированно разделены на две группы. Пациентки 1-й группы (n=30) получали однократно 1 вагинальный суппозиторий (300 мг) сертаконазола (залаин) глубоко в задний свод влагалища на ночь. Пациентки 2-й группы (n=32) получали интравагинально 1 таблетку (100 мг) клотримазола (торговое название и производитель на выбор женщины) на ночь в течение 7 дней. Всем женщинам рекомендовалось воздержаться от сексуальной близости до первого контрольного визита. Клинический мониторинг беременных осуществлялся через неделю (7±1 день) от момента начала лечения (ближайшее наблюдение) и через 4 нед (28±3 дня) после его завершения (отдаленное наблюдение). Все лабораторные исследования проводились перед началом лечения, через неделю от момента начала лечения и через 4 нед после его завершения. Таким образом, первое исследование служило базовым значением, результат второго исследования характеризовал клиническую эффективность применявшегося препарата, а третье - восстановление микробиоценоза гениталий. При отсутствии клинического и микологического излечения спустя одну неделю, назначали повторную терапию. Таким образом, каждой пациентке проводилось 3-кратное контрольное исследование: через 7, 14 и 28 дней. При каждом визите больной проводилось анкетирование с целью выявления возможных нежелательных эффектов. Информированное письменное согласие пациенток на участие в исследовании было обязательным.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием методов параметрической и непараметрической статистики в программах Excel для Windows XP (Microsoft Co.) и Statistica (Stat Soft Inc.). Для оценки достоверности различий до и после лечения применяли t-критерий Стьюдента. Различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты исследования и обсуждение

В исследование были отобраны больные со сходными характеристиками с целью воспроизводимости данных по эффективности и безопасности. Контрольная группа больных получала лечение стандартным препаратом клотримазолом, что обеспечивало достоверность при сопоставлении результатов. В таблице 1 отражены возрастные массо-ростовые показатели пациенток, данные анамнеза и возбудители ВВК у обследованных женщин. Однородность исследуемых групп подтверждена статистическим анализом и, несмотря на то, что в 1-ю группу входило больше пациенток, имевших в анамнезе заболевание ВВК, различие между группами не было статистически значимым.

Таблица 1. Характеристика беременных с вульвоваги-нальным кандидозом

Показатель	1-я группа (n=30)	2-я группа (n=32)
Средний возраст (диапазон), годы	27,4 (18-37)	28,1 (18-37)
Средняя масса тела (диапазон), кг	59,1 (45-80)	58,3 (49-79)
Средний рост (диапазон), см	159,8 (150-172)	160,3 (144-180)
Экстрагенитальная патология*:
- анемия	8	11
- вегетососудистая дистония	5	6
Впервые выявленный эпизод ВВК	21	26
Повторный эпизод ВВК	9	6
ИППП в анамнезе	4	6
Возбудители ВВК:
Candida albicans	11	13
Candida albicans + Candida glabrata	5	6
Candida albicans + Candida spp.	14	13

Примечание. * - этот и все последующие показатели приводятся в абсолютных значениях.

Большинство больных - 44 (70,9%) пациентки - предъявляли жалобы на умеренные бели, которые оценивались двумя баллами, 18 (29,1%) пациенток отмечали выраженные выделения, соответствующие 3 баллам. Умеренный зуд во влагалище (2 балла) отмечали 60 (96,8%) женщин, сильный (3 балла) - 2 (3,2%) пациентки. Субъективные симптомы ВВК не всегда коррелировали с его клиническими проявлениями. При гинекологическом осмотре такие воспалительные изменения, как гиперемия, отечность слизистой оболочки влагалища и влагалищной части шейки матки умеренной степени (2 балла) отмечались у 52 (84,6%) пациенток, легкой степени (1 балл) - у 10 (15,4%) женщин.

Бактериологическое исследование у пациенток с ВВК показало, что у всех беременных до лечения были обнаружены грибы рода Candida в титре выше 5-6 lg КОЕ/мл. Наличие только Candida albicans установлено у 24 (38,7%) больных, наличие сочетания Candida albicans с Candida glabrata - у 11 (17,7%) и Candida albicans с Candida spp. - у 27 беременных (43,6%).

В нашем исследовании сертаконазол при однократном применении по эффективности не уступал семидневному курсу препарата сравнения клотримазола (ни при определении статистической достоверности различий, ни при простой оценке этих различий). При опросе пациенток с ВВК через неделю от начала лечения все женщины отмечали исчезновение жалоб и указывали на значительное улучшение самочувствия. Продолжительность лечения, при которой происходило улучшение самочувствия была сходной для обеих исследуемых групп, при этом медиана времени, при котором наблюдалось облегчение выраженных симптомов заболевания, составила 3 дня, а полного улучшения самочувствия - 3-5 дней. Слабые клинические проявления ВВК (1 балл) через 7 дней при контрольном осмотре наблюдались у 2 (6,6%) женщин 1-й и 3 женщин (9,4%) 2-й группы. Умеренные клинические проявления заболевания (2 балла) беспокоили 6 женщин (18,7%) 2-й группы, что потребовало назначения повторного курса терапии. Таким образом, спустя 7 дней после лечения сертаконазолом клиническое выздоровление с полной микологической санацией наблюдалось у 28 (93,4%), а клотримазолом - у 23 (71,9%) беременных.

На рисунке показана динамика изменения симптома "зуд", рассматриваемого в качестве основного при ВВК, до антифунгальной терапии, при ближайшем и отдаленном наблюдении после лечения. Повторное лечение двух (6,6%) пациенток с ВВК сертаконазолом и 9 (28,1%) пациенток - клотримазолом привело в первом случае у всех пациенток к исчезновению клинических и бактериологических признаков заболевания, а во втором - только у 4 (12,5%) женщин.

Рисунок. Редукция симптома "зуд" после начала антифунгальной терапии у беременных с ВВК

Из 62 беременных, включенных в исследование, у 8 (12,9%) при отдаленном наблюдении (28-й день) проявлялся микологический рецидив заболевания ВВК. Однако 3 (4,8%) пациентки оставались клинически здоровыми на протяжении всего периода наблюдения. В связи с этим, была проведена видовая идентификация возбудителей ВВК до проведения антифунгальной терапии (табл. 2) и после него.

Таблица 2. Видовая идентификация возбудителей ВВК до проведения антифунгальной терапии и после него

Прерарат	Возбудители ВВК
	Candida albicans	Candida albicans + Candida glabrata	Candida albicans + Candida spp.
Визит 1-й (день 0-й)
Сертаконазол (n=30)	11 (36,7%)	5 (16,7%)	14 (46,6%)
Клотримазол (n=32)	13 (40,6%)	6 (18,8%)	13 (40,6%)
Визит 2-й (день 7-й)
Сертаконазол (n=30)	1 (3,3%)	0 (0,0%)	1 (3,3%)
Клотримазол (n=32)	2 (6,3%)	4 (12,5%)	3 (9,4%)
Визит 3-й (день 14-й)
Сертаконазол (n=30)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	0 (0,0%)
Клотримазол (n=32)	0 (0,0%)	3 (9,4%)	2 (6,3%)
Визит 4-й (день 28-й)
Сертаконазол (n=30)	0 (0,0%)	0 (0,0%)	1 (3,3%)
Клотримазол (n=32)	2 (6,3%)	4 (12,5%)	1 (3,1%)

Установлено, что после лечения сертаконазолом одна (3,3%) из пациенток оставалась носителем Candida albicans + Candida spp. без проявлений клинической картины заболевания. В то же время в группе беременных, леченных клотримазолом, отсутствие микологической санации наблюдалось у 7 (21,9%) пациенток и только у 2 (6,3%) из них, являвшихся носителями Candida albicans, без клинических проявлений заболевания. Таким образом, показатели клинической эффективности при отдаленном наблюдении составили 100,0 и 84,4% случаев в группах однократного интравагинального применения сертаконазола (300 мг) и многократного интравагинального применения клотри-мазола (100 мг 1 раз/сут в течение 7 дней) соответственно. Микологическое выздоровление спустя 28 дней после лечения сертаконазолом обнаружено в 96,7%, а клотрима-золом - в 78,1% случаев.

Ни одна пациентка не была исключена из исследования из-за непереносимости или побочных эффектов лечения сертаконазолом или клотримазолом. Важным достоинством сертаконазола, по данным клинического и микологического обследования, является длительное сохранение его эффекта. Число рецидивов после лечения препаратом было минимальным. При длительном наблюдении после лечения выявлялись достоверные различия между Установлено, что после лечения сертаконазолом одна (3,3%) из пациенток оставалась носителем Candida albicans + Candida spp. без проявлений клинической картины заболевания. В то же время в группе беременных, леченных клотримазо-лом, отсутствие микологической санации наблюдалось у 7 (21,9%) пациенток и только у 2 (6,3%) из них, являвшихся носителями Candida albicans, без клинических проявлений заболевания. Таким образом, показатели клинической эффективности при отдаленном наблюдении составили 100,0 и 84,4% случаев в группах однократного интравагинального применения сертаконазола (300 мг) и многократного интравагинального применения клотримазола (100 мг 1 раз/сут в течение 7 дней) соответственно. Микологическое выздоровление спустя 28 дней после лечения сертаконазолом обнаружено в 96,7%, а клотримазолом - в 78,1% случаев.

Ни одна пациентка не была исключена из исследования из-за непереносимости или побочных эффектов лечения сертаконазолом или клотримазолом. Важным достоинством сертаконазола, по данным клинического и микологического обследования, является длительное сохранение его эффекта. Число рецидивов после лечения препаратом было небольшим. При длительном наблюдении после лечения выявлялись достоверные различия между видами терапии по частоте возникновения рецидивов с преимуществом сертаконазола. При более коротких периодах наблюдения после окончания терапии такие различия трудно обнаружить. Эффективность сертаконазола проявлялась через несколько первых дней лечения значительным ослаблением клинических проявлений и симптомов заболевания, а также отрицательными результатами первого микробиологического тестирования. Быстрота развития эффекта сертаконазола благоприятствует его использованию больными, поскольку это важно для соблюдения ими режима лечения. Переносимость и безопасность сертако-назола определяют выполнение больными предписаний врача при лечении препаратом, а поэтому и хороший эффект терапии, снижающий в конечном счете ее стоимость.

Выводы
1. Высокая эффективность сертаконазола при однократном режиме лечения, его переносимость и удобство в применении позволяют считать этот препарат одним из перспективных в антифунгальной терапии острого ВВК у женщин во время беременности.

ЛИТЕРАТУРА
1. Михайлов А.В., Решетько О.В., Луцевич К.А. Рациональная фармакотерапия вульвовагинального кандидоза с позиций фармакоэпидемиологии и медицины доказательств. Клин микробиол антимикроб химиотер 2007; 9: 1: 34-47.
2. Cotch M.F., Hillier S.L., Gibbs R.S., Eschenbach D.A. Epidemiology and outcomes associated with moderate to heavy Candida colonization during pregnancy. Am J Obstet Gynec 1998; 178: 374-380.
3. Ernest J.M. Topical antifungal agents and pregnancy. Obstet Gynec Clin North Am 1999; 19: 587-607.
4. Guerin V., Delance V., Papalexious P. et al. Systemic absorption of 14C-radiolabelled sertaconazole administered in 300 mg prolongedliberation vaginal suppository form in four healthy postmenopausal women. J Mycol Med 1996; 6: 63-67.
5. King C.T., Rogers P.D., Cleary J.D., Chapman S.W. Antifungal therapy during pregnancy. Clin Infect Dis 1998; 27: 1151-1160.
6. Palacin C., Tarrago C., Ortiz J.A. Sertaconazole: pharmacology of a gynecological antifungal agent. Int J Gynec Obstet 2000; 71: Suppl.1: 37-46.
7. Xu J., Sobel J.D. Candida vulvovaginitis in pregnancy. Curr Infect Dis Rep 2004; 6: 445-449.