Опубликовано в журнале, Неврология и психиатрия, 7, 2013; Вып. 2

Ингибиторы холинэстеразы в лечении смешанной деменции

Е.Е. Васенина
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Cholinesterase inhibitors in the treatment of mixed dementia

E.E. Vasenina
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow

Смешанная деменция возникает вследствие сочетания нескольких одновременно протекающих патологических процессов (например, болезни Альцгеймера (БА) и цереброваскулярной патологии, БА и деменции с тельцами Леви (ДТЛ), ДТЛ и цереброваскулярной патологии и др.). Многими авторами смешанная деменция рассматривается как самая частая форма деменции в пожилом возрасте. Ингибиторы холинэстеразы, наряду с модулятором глутаматных рецепторов мемантином, являются в последнее десятилетие наиболее часто применяемыми препаратами при деменции различной этиологии. Особенно убедительно их эффективность доказана в лечении БА. Кроме того, в контролируемых исследованиях показана их способность улучшать состояние при ДТЛ и сосудистой деменции др. Однако данные об эффективности и безопасности современных антидементных препаратов при смешанной деменции ограничены. В статье рассматриваются подходы к диагностике смешанной деменции и возможности ее терапии ингибиторами холинэстеразы на примере донепезила.

Ключевые слова: смешанная деменция, ингибиторы холинэстеразы, донепезил.

Mixed dementia is caused by the combination of several simultaneous pathological processes, e.g., Alzheimer's disease and cerebrovascular pathology, Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies, cerebrovascular pathology and dementia with Lewy bodies etc. Many authors consider mixed dementia as the most frequent form of dementia in elderly people. Cholinesterase inhibitors, along with the modulator of glutamate receptors memantine, are commonly used for treatment of different types of dementia, in particular, Alzheimer's disease. Controlled studies have shown their effect in the treatment of dementia with Lewy bodies and vascular dementia. However, there are limited data on the efficacy and safety of the new antidementia drugs in treatment of mixed dementia. In this article, the approaches to the diagnosis of mixed dementia and possibilities of its treatment with cholinesterase inhibitors (donepezil) are described.

Key words: mixed dementia, cholinesterase inhibitors, donepezil.

В связи с тем что во всем мире наблюдается тенденция к постарению населения, проблема когнитивного снижения у пожилых пациентов с каждым годом становится все более актуальной. Наиболее частой причиной деменции является болезнь Альцгеймера (БА). На ее долю, по данным разных авторов [2, 3, 5, 7], приходится 30-70 случаев деменции. Сосудистая деменция выявляется в 5-25% случаев [1, 4]. К наиболее частым нозологическим формам относится также деменция с тельцами Леви (ДТЛ), которая, по данным разных исследований [4, 5, 7], ответственна за возникновение 5-10% случаев деменции [4, 5, 7].

По результатам патологоанатомических исследований нередко можно встретить сочетание 2 или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов, клиническим эквивалентом которых является понятие смешанной деменции, на долю которой приходится от 10 до 25% всех случаев деменции [5].

Чаще всего понятие смешанной деменции применяют к сочетанию БА с цереброваскулярной патологией [1, 2, 4], однако в клинической практике также нередко встречаются комбинация БА с ДТЛ, ДТЛ и сосудистой патологии, а у некоторых больных возможно сочетание всех 3 патологических процессов одновременно [5].

Взаимодействие сосудистого и дегенеративного компонентов в развитии смешанной деменции может происходить по различным механизмам.

Первый вариант - аддитивное взаимодействие, при котором клиническая картина формируется за счет суммации эффектов обоих патологических процессов. Данная теория поддерживается концепцией G. Blessed и соавт. [13], согласно которой смешанную деменцию можно диагностировать патоморфологически в том случае, когда сосудистые поражения и альцгеймеровские изменения в своем количественном выражении недостаточны, чтобы вызывать деменцию, и только их взаимодействием (мультипликативный эффект) можно объяснить развитие выраженных когнитивных нарушений. Аддитивность взаимодействия дегенеративных и сосудистых компонентов можно также проследить при формировании постинсультных когнитивных нарушений, при которых выраженность постинсультной деменции в большей степени зависит от степени церебральной атрофии (скорее отражающего дегенеративный процесс), чем от объема сосудистого поражения [42, 53].

Второй вариант - это взаимодействие дегенеративного и сосудистого процессов по принципу синергизма, когда один из компонентов может усиливать проявления другого, либо оба компонента могут потенцировать друг друга. Взаимодействие 2 патологических процессов возможно на общих промежуточных звеньях патогенеза. Так, формированием микроангиопатии, которое возможно и при сосудистом, и при дегенеративном процессах, в исходе приводит к ишемии с последующим нейрогенным микровоспалением, снижением клиренса и накоплением β-амилоида. Накопление β-амилоида, с одной стороны, инициирует нарушение метаболизма тау-протеина с формированием в нейронах нейрофибриллярных клубочков, тем самым усугубляя дегенеративный процесс, а с другой - приводит к еще большему снижению реактивности сосудов и усугублению микроваскулярных нарушений. Таким образом, формируется порочный круг, в котором сосудистые и дегенеративные процессы потенцируют друг друга, усугубляя патологические изменения и способствуя более обширному поражению мозгового вещества при смешанной деменции [11, 35, 67].

Третий вариант - взаимодействие дегенеративного и сосудистого процессов по принципу конкуренции, когда один патологический процесс "маскирует" проявления другого, что чаще всего встречается при сочетании ДТЛ с БА или цереброваскулярной патологией.

По данным патоморфологических исследований [60], примерно в 50% процентов случаев при БА выявляется сосудистая патология той или иной степени выраженности, а в 80% случаев сосудистой деменции обнаруживаются изменения, характерные для БА [67].

Столь частое сочетание дегенеративного процесса и цереброваскулярной патологии можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, согласно эпидемиологическим исследованиям, у этих двух состояний отмечены общие факторы риска - артериальная гипертензия, мерцательная аритмия, гиперлипидемия, сахарный диабет, метаболический синдром, избыточная масса тела, курение и, возможно, гипергомоцистеинемия [23]. Данные эпидемиологических исследований [6, 15] показывают, что у больных БА повышена частота инсульта и другой цереброваскулярной патологии, тогда как у больных с цереброваскулярным заболеванием повышен риск БА. В формировании наследственной предрасположенности к БА существенную роль играет также аллель e4 гена аполипопротеина Е, который выявляется от 40 до 60% случаев БА, хотя длительное время данные генетические изменения связывали исключительно с нарушением обмена липидов и формированием сосудистой патологии, что также может свидетельствовать об общности патогенетических механизмом БА и цереброваскулярной патологии.

Вместе с тем клиническая диагностика смешанной деменции (БА плюс цереброваскулярное заболевание) встречает серьезные затруднения, так как формальное сочетание признаков нейродегенеративных и сосудистых изменений еще не дает оснований для ее диагностики. Оба компонента должны иметь клиническую значимость, о чем могут свидетельствовать их выраженность, локализация, связь с клиническими проявлениями [38]. Согласно R. Kalaria и соавт. [38], смешанную деменцию следует констатировать при наличии по меньшей мере трех инфарктов мозга и нейрофибриллярных клубков, распространение которых соответствует как минимум четвертой стадии по Брааку. Начиная с этой стадии, характеризующейся вовлечением лимбических структур, дегенеративный процесс клинически проявляется деменцией.

K. Jellinger и соавт. [36] показали, что цереброваскулярные изменения при БА нарастают по мере прогрессирования заболевания, однако на скорость когнитивного снижения в большей степени влияло прогрессирование дегенеративного процесса, а не цереброваскулярной патологии.

Взаимодействие патологических процессов при сочетании БА с сосудистой патологией может носить характер как аддитивности, так и синергизма, что обусловливает более ранний возраст больных к периоду дебюта заболевания и более быстрый темп прогрессирования [26]. По нейропсихологическому профилю и скорости прогрессирования пациенты со смешанной деменцией обычно занимают промежуточное положение между пациентами с "чистой" БА и "чистой" сосудистой деменцией, но в большинстве случаев - ближе к пациентам с БА, нежели к пациентам с сосудистой деменцией. Наличие сосудистого компонента может способствовать более раннему дебюту латентно протекающего дегенеративного заболевания и на первых этапах обусловливать выявление первично дизрегуляторного (лобного), а не более характерного для БА амнестического профиля нейропсихологического дефекта.

Хотя в последующем именно альцгеймеровские изменения в решающей степени определяют скорость когнитивного снижения и нейропсихологический профиль [26, 36]. В других случаях цереброваскулярный процесс, особенно при церебральной микроангиопатии, может протекать скрыто, без эпизодов инсульта, но при этом видоизменять течение параллельно развивающейся БА. В последнем случае нейропсихологический профиль, в целом характерный для БА, может приобретать подкорково-лобный компонент в виде нарушения внимания и регуляторных функций, замедления психической деятельности и/или сопровождаться более ранним развитием нарушений ходьбы, постуральной неустойчивости, дизартрии, нейрогенных нарушений мочеиспускания [31, 58].

По-видимому, не является редкостью также комбинация БА и ДТЛ, которые занимают два первых места среди нейродегенеративных заболеваний, вызывающих когнитивное снижение. Несмотря на различные патогенетические механизмы, БА связана с отложением β-амилоида в форме амилоидных бляшек и тау-белка - в форме нейрофибриллярных клубков, а ДТЛ - с накоплением белка α-синуклеина с формированием специфических цитоплазматических включений - телец Леви). В 18-33% случаев БА при патоморфологическом исследовании, наряду с альцгеймеровскими изменениями, выявляются тельца Леви корковой или подкорковой локализации ("вариант БА с тельцами Леви" [31-33, 43, 52, 64]. При патоморфологическом же исследовании пациентов с ДТЛ выявление амилоидных бляшек в коре и гиппокампе достигает 90%. Нейрофибриллярные клубочки менее характерны для ДТЛ [33]. Отложение амилоида при ДТЛ также подтверждается и данными современных нейровизуализационных исследований с применением амилоидиных лигандов (PiB и др.) [49].

Х. Ферстль и соавт. [6] предложили аддитивную концепцию смешанной деменции ("болезнь Альцгеймера-плюс"), которая возникает в силу того, что стареющий мозг становится чувствительным одновременно к различным патологическим процессам, способным привести к деменции: отложению амилоида и формированию нейрофибриллярных клубков, формированию телец Леви, макро- и микроваскулярным поражениям и т.д. Каждый из указанных компонентов может вносить свой вклад в формирование клиники деменции, снижая когнитивный резерв и "размывая" границы клинических признаков чистых нозологических форм.

Вместе с тем при сочетании БА с ДТЛ симптомы БА могут "маскировать" специфические проявления другого заболевания. Так, по данным T. Del Sor и соавт. [17], при сочетании ДТЛ с БА реже наблдаются зрительные галлюцинации, меньше выраженность флюктуаций внимания, реже встречаются симптомы паркинсонизма, чем при "чистой" форме ДТЛ. В другом исследовании [44] в группе смешанной деменции отмечена более высокая частота развития экстрапирамидных симптомов, а также более значительная дневная сонливость. Кроме того, при смешанном характере деменции наблюдались более выраженные атрофия лобных отделов мозга и дегенеративные изменения базального ядра Мейнерта и черной субстанции. Согласно полученным данным [25], было предложено в качестве критериев диагностики смешанной деменции БА+ДТЛ использовать раннее развитие симптомов паркинсонизма при БА, а также значительную атрофию лобных долей, согласно данным МРТ.

Важнейший фактор развития когнитивных нарушений - дегенерация нейронов базального ядра Мейнерта с утратой холинергических проекций в кору и гиппокамп. При БА наиболее значимо страдает холинергическая иннервация гиппокампа, а при ДТЛ особенно тяжело поражаются передняя и промежуточная части этого ядра, преимущественно проецирующиеся на лобную кору [3, 5, 7]. Этим фактом можно объяснить различный нейропсихологических профиль: амнестический (гиппокампальный) - при БА и лобный (дизрегуляторный) - при ДТЛ. Следует отметить, что степень дегенерации холинергической системы при ДТЛ выше, чем при БА. Хотя данные о состоянии холинергической системы при сосудистой деменции противоречивы, в ряде экспериментальных моделей и патоморфологических исследований выявлен холинергический дефицит в лобной коре, гиппокампе и цереброспинальной жидкости [50].

Таким образом, в патогенезе когнитивных нарушений основных заболеваний, вызывающих деменцию, важную роль играет холинергический дефицит.

С целью коррекции когнитивного дефицита уже более 10 лет используются ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ). В настоящее время в клиннической практике большинства стран мира применяют 3 ИХЭ, которые отличаются по механизму действия. Донепезил является селективным обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы. Ривастигмин блокирует как ацетил-, так и бутирилхолинэстеразу. Галантамин, помимо ингибирования ацетилхолин-эстеразы, способен аллостерически изменять структуру никотиновых рецепторов, повышая их чувствительность к ацетилхолину [5].

Эффективность и безопасность донепезила (алзепил) хорошо изучена при различных нозологических формах деменции. Терапевтический эффект этого препарата многократно подтвержден при легкой и умеренной деменции у больных БА, причем он распространяется не только на когнитивную сферу, но и на повседневную активность больных, а также на поведенческие нарушения [16, 54, 55]. В результате при применении донепезила отмечено уменьшение нагрузки на лиц, ухаживающих за больными [39]. Особое значение приобретает оценка эффективности препарата в долгосрочной перспективе. В плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 мес, при использовании донепезила в дозе 10 мг в сутки отмечено улучшение по шкале общего клинического впечатления, а также замедление скорости прогрессирования когнитивного снижения [65]. При последующем наблюдении за больными в течение 3 лет отмечено, что при более раннем начале приема донепезила степень когнитивного снижения оказывается меньше, чем при его отсроченном назначении у лиц, в первые 6 мес исследования, принимавших плацебо [66]. Аналогичные результаты были получены и другими авторами [37, 47, 56] при длительном наблюдении за больными. На сегодняшний день донепезил - единственный ИХЭ, эффективность которого доказана в контролируемом исследовании и при тяжелой стадии БА, причем отмечено не только улучшение по основным шкалам оценки когнитивных нарушений, но и по шкале общего клинического впечатления [12, 22, 34]. Кроме того, установлено уменьшение выраженности тревоги, депрессии, апатии, психотических нарушений [27, 48].

У больных ДТЛ на фоне применения донепезила наблюдается улучшение выполнения основных когнитивных тестов как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе [8, 24, 28, 59]. В некоторых исследованиях отмечено положительное влияние донепезила на повседневную активность и уровень социальной адаптации больных ДТЛ [8, 24, 28, 59, 62]. В ряде исследований [40, 41, 59] выявлен значительный регресс поведенческих и психотических нарушений. Почти у 80% больных отмечено ослабление выраженности зрительных галлюцинаций [8, 28, 40, 41]. A. Skjerve и H. Nygaard [63] констатировали также уменьшение ажитации, агрессивности, тревоги. Эффективности донепезила при ДТЛ подтверждена ПЭТ, которая выявила усиление перфузии в затылочной доли и в задней центральной извилине, что коррелировало с уменьшением выраженности зрительных галлюцинаций [45, 46].

Неоднозначные данные получены при использовании ИХЭ в лечении сосудистой деменции. Тем не менее в ряде исследований [21] отмечено положительное влияние данной группы препаратов на состояние когнитивных функций. По данным ряда авторов [14], клинически значимый эффект у больных сосудистой деменцией наблюдается при сопутствующем альцгеймеровском процессе, что делает перспективным применения ИХЭ в лечении смешанной деменции. В то же время в более ранних исследованиях [19] было показано, что пациенты с БА, имевшие артериальную гипертензию, лучше реагировали на препарат, чем пациенты без гипертен зии, что служит дополнительным аргументом в пользу использования донепезила при смешанной деменции.

По результатам плацебо-контролируемого исследования эффективности 5 мг донепезила при сосудистой деменции было показано, что более четкая положительная динамика отмечалась у пациентов с меньшим объемом гиппокампа (косвенном морфологическом корреляте БА), что может свидетельствовать о возможной эффективности препарата при смешанной деменции.

Учитывая, что развитие, по крайней мере, части клинических симптомов при ДТЛ и БА ассоциированы с холинергическим дефицитом, а также недостаточностью холинергических систем при сосудистой деменции, можно предположить, что при смешанной деменции клинический эффект ИХЭ может быть более значимым по сравнению с терапией "чистых" форм заболевания.

Экспериментальным обоснованием применения ИХЭ, в частности донепезила, при смешанной деменции может являться их способность тормозить формирование амилоидных отложений в мозге, что может приводить к "альцгеймеризации" процесса при цереброваскулярной патологии и возможности усиливать перфузию мозга за счет влияния на сосуды коры головного мозга [61]. Более того, показано, что ИХЭ способны повышать реактивность мелких мозговых сосудов, усиливая феномен рабочей гиперемии, причем вазоактивный компонент его действия может быть опосредован влиянием на систему продукции оксида азота - ключевое звено регуляции тонуса сосудов [58]. Кроме того, ИХЭ могут воздействовать на еще одно общее звено сосудистого и дегенеративного процесса - процесс воспаления, который контролируется холинергическим путем и через повышение уровня внеклеточного (внесинаптического) ацетилхолина может быть ослаблен [10].

В нескольких исследованиях [18] была показана эффективность ИХЭ в лечении пациентов при сочетании БА с цереброваскулярной патологией. В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем пациентов как с сосудистой, так и со смешанной деменцией (БА плюс цереброваскулярное заболевание), показано, что на фоне приема галантамина к концу 6-го месяца у 75% пациентов отмечались улучшение или стабилизация общего состояния (на фоне приема плацебо аналогичный эффект отмечен лишь у 54% пациентов). Анализ результатов открытой фазы исследования, в ходе которой ИХЭ был назначен пациентам, ранее получавшим плацебо, показал, во-первых, стабильность достигнутого, а во-вторых, важность более раннего назначения препарата в связи с тем, что у пациентов, в первые 6 мес принимавших плацебо, не удалось достичь того уровня когнитивных функций, как у тех, кто с самого начала принимал препарат [20]. В другом исследовании [9], оценивавшем эффективность ривастигмина при сосудистой деменции, при общем отрицательном результате было показано, что ИХЭ могут быть эффективны главным образом у пациентов с косвенными признаками смешанной деменции - у лиц старше 75 лет, а также при наличии атрофии медиальных отделов височных долей.

При сравнении эффективности применения ИХЭ при "чистой" БА и при ее сочетании с морфологическими признаками ДТЛ различий выявлено не было, но в обеих группах на фоне приема ИХЭ показано замедление скорости когнитивного снижения по сравнению с группой плацебо. Однако другая группа исследователей [59] показала, что применение донепезила при комбинации БА и ДТЛ сопряжено с большим клиническим эффектом по сравнению с терапией "чистых" нозологических форм.

Таким образом, можно констатировать, что у пожилых лиц часто отмечается сочетание нескольких патологических процессов, ведущих к деменции, которые могут взаимодействовать между собой по типу аддитивности или синергизма и сопровождаться усугублением холинергического дефицита. Применение ИХЭ, эффективность которых доказана при БА различной степени тяжести, при смешанной деменции может быть, по крайней мере, не менее действенным, чем при "чистой" БА.

Доказанная эффективность донепезила при различных нозологических формах деменции и их сочетании позволяет рекомендовать его при смешанной деменции.

Терапию донепезилом принято начинать с 5 мг в сутки однократно вечером, с последующим увеличением дозы через 1-1,5 мес до 10 мг в сутки. Важно отметить, что однократность приема препарата повышает приверженность лечению как самого больного, так и ухаживающих за ним лиц.

Литература
1. Божко О.В., Михайлова Н.М., Савватеева Н.Ю. Клинико-томографические корреляции смешанных деменций альцгеймеровско-сосудистого генеза. Психиатрия 2010; 4: 46: 12-21.
2. Воронина Е.О., Будза В.Г. О некоторых клинико-психопатологических особенностях сенильной деменции альцгеймеровского типа, протекающей в сочетании с сосудистой патологией мозга. Психиатрия 2005; 4: 25-34.
3. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М: Пульс 2007; 360.
4. Дамулин И.В. Проблема смешанной деменции: "васкуляризация" болезни Альцгеймера и "альцгеймеризация" сосудистой деменции. Когнитивные расстройства: современные аспекты диагностики и лечения. М 2005; 45-46.
5. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. М: МЕДпресс-информ 2010; 91-97.
6. Ферстль Х., Мелике А., Вайхель К. Деменция. Иллюстрированное руководство. Пер. с нем. Под общ. ред. О.С. Левина. М: МЕДпрес α-информ 2011; 112.
7. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. и др. Деменции. Руководство для врачей. М: МЕДпресс-информ 2011; 97-107.
8. Aarsland D., Bronnick K., Karlsen K. Donepezil for dementia with Lewy bodies: a case study. Int J Geriatr Psychiatry 1999; 14: 69-74.
9. Ballard C., Sauter M., Scheltens P. et al. Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VantagE study. Current Medical Research and Opinion 2008; 24: 2561-2574.
10. Baor K.J., Boettger M.K., Seidler N. et al. Influence of galantamine on vasomotor reactivity in АLZHEIMER'S disease and vascular dementia due to cerebral microangiopathy. Stroke 2007; 38: 3186-3192.
11. Benarroch E. Neurovascular unit dysfunction: a vascular component of Alzheimer disease? Neurology 2007; 68: 1730-1732.
12. Black S.E., Doody R., Li H. et al. Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease. Neurology 2007; 69: 459-469.
13. Blessed G., Tomlinson B.E., Roth M. The association between quantitative measures of dementia and of senile change in the cerebral grey matter of elderly subjects. Br J Psychiatry 1968; 114: 797-811.
14. Bowler J.V. Acetylcholinesterase inhibitors for vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease. Stroke 2003; 34: 584-586
15. Bruandet A., Richard F., Bombois S. Alzheimer disease with cerebrovascular disease compared with Alzheimer disease and vascular dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 133-139.
16. Burns A., Rossor M., Hecker J. et al. The effects of donepezil in Alzheimer's disease - results from a multinational trial. Dement Geriatr Cogn Disord 1999; 10: 237-244.
17. Del Ser T., Hachinski V., Merskey H., Munoz D.G. Clinical and pathologic features of two groups of patients with dementia with Lewy bodies: effect of coexisting Alzheimer-type lesion load. Alzheimer Dis Assoc Disord 2001; 15: 1: 31-44.
18. Erkinjuntti T., Kurz A., Gauthier S. et al. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 1283-1290.
19. Erkinjuntti T., Skoog I., Lane R., Andrews C. Rivastigmine in patients with Alzheimer's disease and concurrent hypertension. Int J Clin Pract 2002; 56: 791-796.
20. Erkinjuntti T., Kurz A., Small G.W. et al. An open-label extension trial of galantamine in patients with probable vascular dementia and mixed dementia. Clin Ther 2003; 25: 1765-1782.
21. Erkinjuntti T., Roman G., Gauthier S. et al. Emerging therapies for vascular dementia and vascular cognitive impairment. Stroke 2004; 35: 1010-1017.
22. Feldman H., Gauthier S., Hecker J. et al. A 24-week, randomized, doubleblind study of donepezil in moderate to severe Alzheimer's disease. Neurology 2001; 57: 613-620.
23. Feldman H.H., Doody R.S., Kivipelto M. et al. Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology 2010; 74: 956-964.
24. Fergusson E., Howard R. Donepezil for the treatment of psychosis in dementia with Lewy bodies. Int J Geriatr Psychiatry 2000; 15: 280-281.
25. Forstl H., Burns A., Luthert P., Cairns N., Levy R. The Lewy-body variant of Alzheimer's disease. Clinical and pathological findings. Br J Psychiatry 1993; 162: 385-392.
26. Frisoni G.B., Galluzzi S., Pantoni L. et al. The effect of white matter lisions on cognition in the elderly. Nat Clin Pract Neurology 2007; 3: 620-627.
27. Gauthier S., Feldman H., Hecker J. et al. Efficacy of donepezil on behavioral symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's disease. Int Psychogeriatr 2002; 14: 389-404.
28. Geizer M., Ancill R.J. Combination of risperidone and donepezil in Lewy body dementia. Can J Psychiatry 1998; 43: 421-422.
29. Gruber-Baldini A.L., Stuart B., Zuckerman I.H., Simoni-Wastila L., Miller R. Treatment of dementia in community-dwelling and institutionalized medicare beneficiaries. J Am Geriatr Soc 2007; 55: 1508-1516 [PubMed: 17727648].
30. Grutzendler J., Morris J.C. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease. Drugs 2001; 61: 41-52 [PubMed: 11217870].
31. Hamilton R. Lewy bodies in Alzheimer's disease: a neuropathological review of 145 cases using synuclein immunohistochemistry. Brain Pathol 2000; 10: 378-384.
32. Hansen L., Salmon D., Galasko D., Masliah E., Katzman R., DeTeresa R., Thai L., Pay M.M., Hofstetter R., Klauber M. et al. The Lewy body variant of Alzheimer's disease: a clinical and pathologic entity. Neurology 1990; 40: 1-8.
33. Hansen L.A., Masliah E., Galasko D., Terry R.D. Plaque-only Alzheimer disease is usually Lewy body variant, and vice versa. J Neuropathol Exp Neurol 1993; 52: 648-658.
34. Hort J., O'Brien J.T., Gainotti G. et al. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer's disease. Eur J Neurol 2010; 17: 1236-1248
35. Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease. Nat Rev Neurosci 2004; 5: 347-360.
36. Jellinger K.A. Prevalence and Impact of Cerebrovascular Lesions in Alzheimer and Lewy Body Diseases. Neurodegenerative Dis 2010; 7: 112-115.
37. Johannsen P., Salmon E., Hampel H. et al. Assessing therapeutic efficacy in a progressive disease: A study of donepezil in Alzheimer's disease. CNS Drugs 2006; 20: 311-325.
38. Kalaria R..N., Kenny R..A., Ballard C. et al. Towards defining of neuropathological substrates of vascular dementia. J Neurol Sci 2004; 226: 75-80.
39. Kaufer D.I., Catt K., Pollock B.G. et al. Donepezil in Alzheimer's disease: relative cognitive and neuropsychiatric responses and impact on caregiver distress. Neurology 1998; 50: 89.
40. Kaufer D.I., Catt K.E., Lopez O.L. et al. Dementia with Lewy bodies: response of delirium-like features to donepezil. Neurology 1998; 51: 1512.
41. Lanctot K..L., Herrmann N. Donepezil for behavioural disorders associated with Lewy bodies: a case series. Int J Geriatr Psychiatry 2000; 15: 338-345.
42. Leys D., Henon H., Mackowiak-Cordoliani M.A., Pasquier F. Poststroke dementia. Lancet Neurol 2005; 752-759.
43. Lontos E., Passant U., Gustafson L., Brun A. Neuropathological correlates to clinically defined dementia with Lewy bodies. Int J Geriatr Psychiatry 2001; 16: 667-679.
44. Lopez O.L., WisniewskiS., Hamilton R.L. Becker J.T., KauferD.I., DeKosky S.T. Predictors of progression in patients with AD and Lewy bodies. Neurology 2000; 54: 9: 1774-1779.
45. Mori T., Ikeda M., Fukuhara R., Nestor P.J., Tanabe H. Correlation of visual hallucinations with occipital rCBF changes by donepezil in DLB. Neurology 2006; 66: 935-937.
46. O'Brien J.T. Firbank M.J., Mosimann U.P., Burn D.J., McKeith I.G. Change in perfusion, hallucination and fluctuation in consciousness in dementia with Lewy bodies. Psychiatry Res 2005; 139: 79-88.
47. Orgogozo J.-M. Treatment of Alzheimer's disease with cholinesterase inhibitors. An update on currently used drugs. In: Alzheimer's Disease and Related Disorders: Research Advances. Ed. by K. Iqbal and B. Winblad. Bucharest: Ana Aslan 2003; 663-675.
48. Overshott R.., Burns A. Treatment of dementia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 53-59.
49. Perneczky R.., Mosch D., Neumann M., Kretzchmar H., Mutter U., Busch R., Forstl H., Kurz A. The Alzheimer variant of lewy body disease: a pathologically confirmed case-control study. Dement Geriatr Cogn Disord 2005; 20: 89-94.
50. Perry E., Ziabreva I., Perry R. et al. Absence of cholinergic deficits in "pure" vascular dementia. Neurology 2005; 64: 132-133.
51. Nelson P.T., Kryscio R.J., Abner E.L., Schmitt F.A., Jicha G.A., Mendiondo M.S., Cooper G., Smith C.B., Markesbery W.R. Acetylcholinesterase Inhibitor Treatment is Associated with Relatively Slow Cognitive Decline in Patients with Alzheimer's Disease and AD+DLB.
52. Ranginwala N.A., Hynan L.S., Weiner M.F., Shite C.L., 3rd. Clinical criteria for the diagnosis of Alzheimer disease: still good after all these years. Am J Geriatr Psychiatry 2008; 16: 384-388.
53. Rockwood K., Wentzel C., Hachinscki V. et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment. Neurology 2000; 54: 447-451.
54. Rogers S.L., Doody R.S., Mohs R.C. et al. Donepezil improves cognition and global function in Alzheimer's disease. A 15-week, double-blind, placebo-controlled study. Arch Intern Med 1998; 158: 1021-1031
55. Rogers S.L., Farlow M.R., Doody R.S. et al. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Neurology 1998; 50: 136-145.
56. Rogers S.L., Friedhoff L.T. Long-term efficacy and safety of donepezil in the treatment of Alzheimer's disease: an interim analysis of the results of a US multicentre open label extension study. Europ Neuropsychopharmacol 1998; 8: 67-75.
57. Rojas-Fernandez C.H. Successful use of donepezil for the treatment of dementia with Lewy bodies. Ann Pharmacother 2001; 35: 202-205.
58. Roman G.C., Tatemichi T.K., Erkinjuntti T. et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993; 43: 250-260.
59. Samuel W., Caligiuri M., Galasko D. et al. Better cognitive and psychopathologic response to donepezil in patients prospectively diagnosed as dementia with Lewy bodies: a preliminary study. Int J Geriatr Psychiatry 2000; 15: 794-802.
60. Schneider J.A., Arvanitakis Z., Bang W., Bennett D.A. Mixed brain pathologies account for most dementia cases in community-dwelling older persons. Neurology 2007; 69: 2197-2204.
61. Shanks M., Kivipelto M., Bullock R. Cholinesterase inhibition: is there evidence for disease-modifying effects? Current Medical Research and Opinion 2009; 25: 2439-2446.
62. Shea C., MacKnight C., Rockwood K. Donepezil for treatment of dementia with Lewy bodies: a case series of nine patients. Int Psychogeriatr 1998; 10: 229-238.
63. Skjerve A., Nygaard H.A. Improvement in sundowning in dementia with Lewy bodies after treatment with donepezil. Int J Geriatr Psychiatry 2000; 15: 1147-1151.
64. Tsuang D.W., Wilson R.K., Lopez O.L., Luedecking-Zimmer E.K., Leverenz J.B., DeKosky S.T., Kamboh M.I., Hamilton R.L. Genetic association between APOE4 allele and Lewy bodies in Alzheimer disease. Neurology 2005; 64: 509-513.
65. Winblad B., Engedal K., Soininen H. et al. A 1-year, randomized, placebo-controlled study of donepezil in patients with mild to moderate AD. Neurology 2001; 57: 489-495.
66. Winblad B., Wimo A., Engedal K. et al. A 3-year study of donepezil therapy in Alzheimer's disease: effects of early and continuous therapy. Dement Geriatr Cogn Disord 2006; 21: 353-363.
67. Zekry D., Hauw J.J., Gold G. Mixed dementia: epidemiology, diagnosis, and treatment. J Am Geriatr Soc 2002; 50: 1431 - 1438.