Опубликовано в журнале:
Клиническая фармакология и терапия, 2005. т. 14, №3, с. 71-74.

Особенности коррекции когнитивных нарушений у пациентов в остром периоде ишемического инсульта

М.В.Путилина, Н.В.Громадская, Н.Е.Лаздон, Н.Ю.Ермошкина
Кафедра неврологии и нейрохирургии ФУВ РГМУ, г. Москва

Цель. Изучение влияния высоких доз Луцетама (пирацетама), обладающего ноотропными свойствами, на когнитивные нарушения в остром периоде ишемического инсульта.
Материал и методы. Наблюдали 60 пациентов с острым ишемическим инсультом в возрасте в среднем 57,3±2,1 года. Больные основной группы (n=30) получали Луцетам в дозе 5 г/сут внутривенно капельно в течение 10 дней, а затем по 1,2 г четыре раза в сутки внутрь в течение 11 дней. Пациентам контрольной группы ноотропную терапию не проводили. Для оценки эффективности лечения использовали: клинико-неврологическое обследование, анкетный метод оценки психо-вегетативных нарушений, нейропсихологическое исследование (шкала MMSE, шкала САНДОЗ), оценку качества жизни (шкала SF-36), тесты Спилбергера и Мюстенберга, пробу Шульте, определение среднего балла уровня депрессии по шкале HADS, тест "десяти слов", определение динамического праксиса, тест семантического кодирования на произвольное внимание, опросник САН.
Результаты. Лечение Луцетамом у большинства больных привело к значительному улучшению когнитивных функций. По оценкам врачей, эффективность лечения в целом составила 50% в основной группе и 20% - в контрольной. Хорошую оценку проведенному лечению дали 60% пациентов основной группы и только 10% больных контрольной группы.
Заключение. Использование высоких доз Луцетама существенно повышает эффективность лечения пациентов в остром периоде ишемического инсульта.

Цереброваскулярная патология является одной из основных причин инвалидизации и смертности. В России заболеваемость инсультом составляет в среднем 400-450 на 100000 населения [2]. У 2/3 больных после "сосудистой катастрофы" наблюдаются остаточные явления различной степени выраженности и характера [3,10]. Примерно у 50% пациентов отмечаются когнитивные нарушения, которые в ряде случаев приводят к социально-бытовой дезадаптации даже при отсутствии значительных двигательных нарушений [7,12]. Данные расстройства препятствуют последующему восстановлению утраченных функций. Когнитивные дисфункции, проявляющиеся в изменении таких мнестико-интеллектуальных характеристик, как нарушение кратковременной памяти, абстрактного восприятия, сосредоточенности, внимательности, оказывают негативное влияние на социальную активность и качество жизни больных, перенесших инсульт. Существует тесная корреляция между качеством жизни и прогнозом степени инвалидности пациентов [13-16]. Таким образом, проблема дисфункции высших психических сфер у больных с острым нарушением мозгового кровообращения является одной из ведущих в плане последующих реабилитационных мероприятий. Особенно это важно для пациентов с инфарктом мозга, так как некоторые исследователи полагают, что восстановление неврологических функций при ишемии мозга происходит значительно медленнее, чем при геморрагическом инсульте [9-11]. В настоящее время не вызывает сомнения значимость ранней медикаментозной реабилитации для улучшения процессов восстановления утраченных функций и уменьшения риска осложнений в постинсультном периоде. Лекарственные препараты могут существенно улучшать процесс нейропластичности [4,5]. Механизмы этого процесса на клеточном уровне связаны с дисбалансом между возбуждением и торможением различных отделов ЦНС. Особую роль играют возбуждающие нейромедиаторы, особенно глутамат [3]. Если до сосудистой катастрофы они находятся под тормозящим влиянием коры, то в условиях прекращения этого влияния резко повышается их активность и воздействие на другие отделы ЦНС. Кроме того, постинсультные изменения могут быть связаны с дисфункцией синаптической передачи и дестабилизацией клеточных мембран [2]. Параллельно с этими процессами в головном мозге возникают компенсаторные изменения коллатеральный спраутинг с образованием новых синаптических связей, вовлечением структур, ранее не участвующих в осуществлении нарушенной функции [12]. Клинико-экспериментальные данные свидетельствуют о том, что на процессы пластичности можно воздействовать с помощью ноотропных средств [2,4,5]. Позитивный эффект этих препаратов на высшие психические функции был продемонстрирован в 80-90-х годах прошлого столетия и позволил широко использовать их в клинической практике.

Одним из препаратов группы ноотропов является пирацетам (Луцетам, "EGIS"), который оказывает положительное влияние на механизм нейропластичности, стимулирует окислительно-восстановительные и обменные процессы, повышает активность аденилатциклазы и ингибирование нуклеотидфосфатазы, усиливает катехоламиновую и ацетилхолиновую передачу, плотность синаптических рецепторов, количество митохондрий, накопление АТФ и утилизацию глюкозы [1,5]. В России в неврологической практике чаще всего используются невысокие дозы этого препарата, хотя, по данным международных исследований, эффективные дозы его составляют 5-12 г/сут. Целью исследования было изучение влияния высоких доз Луцетама на когнитивные нарушения в остром периоде ишемического инсульта.

Материал и методы

Наблюдали 60 пациентов с острым ишемическим инсультом в возрасте от 45 до 71 года (в среднем 57,3±2,1 года). Срок инсульта составил от 3 до 6 дней. Причинами его были сочетание атеросклероза и гипертонической болезни (у 25), гипертоническая болезнь (у 20), атеросклероз (у 15). Все пациенты до лечения предъявляли жалобы на головную боль, потерю памяти, двигательные нарушения, нарушения речи, раздражительность, тревожность. В неврологической симптоматике преобладали повышение сухожильных рефлексов, анизорефлексия, патологические пирамидные знаки, рефлексы орального автоматизма, нарушение поверхностной чувствительности. Из исследования исключали пациентов с тяжелым инсультом, выраженной соматической патологией, сосудистой деменцией, а также больных с изменением полей зрения вследствие нарушения кровообращения в бассейне задней мозговой артерии.

Все пациенты получали стандартную терапию, включавшую в себя антиоксиданты, антиагреганты, вазоактивные препараты, антигипертензивные средства. Кроме того, больным основной группы (n=30) назначали Луцетам в дозе 5 г/сут внутривенно капельно в течение 10 дней, а затем по 1,2 г четыре раза в сутки внутрь на 11 дней. Пациенты контрольной группы ноотропы не получали. Две группы были сопоставимы по клиническим и демографическим характеристикам.

Для оценки эффективности лечения использовали: клинико-неврологическое обследование, анкетный метод оценки психо-вегетативных нарушений, нейропсихологическое исследование (шкала MMSE, шкала САНДОЗ), оценку качества жизни (шкала SF-36), тесты Спилбергера и Мюстенберга, пробу Шульте, определение среднего балла уровня депрессии по шкале HADS, тест "десяти слов", определение динамического праксиса, тест семантического кодирования на произвольное внимание, опросник САН.

Оценку эффективности лечения - степени потенциального улучшения - рассчитывали по следующей формуле: оценка в баллах при выписке минус оценка в баллах при поступлении больного/ (максимальная оценка в баллах минус минимальная оценка в баллах) * 100 [17]. Субъективная оценка эффективности терапии проводилась пациентами по следующей шкале: хорошая - 4 балла, удовлетворительная - 3 балла, неудовлетворительная - 0 баллов.

Результаты

После проведенного лечения у пациентов уменьшилось количество жалоб на головную боль, раздражительность, плаксивость, снижение внимания, плохой сон, причем в основной группе данные изменения были более выражены. После применения Луцетама больные отмечали улучшение понимания и усвоения тестовых материалов и обращенной речи. Со слов родственников, они стали участвовать в беседах, что было оценено как "значительный прогресс". Показатели выраженности когнитивных и вегетативных расстройств по шкале САНДОЗ снизились почти вдвое (рис. 1).

В неврологическом статусе у пациентов обеих групп отмечены снижение выраженности двигательной и другой неврологической симптоматики, увеличение способности к самообслуживанию и, как следствие, повышение качества жизни (табл. 1). У больных улучшилось настроение и повысилась повседневная активность (рис. 2). Положительная динамика была более значительной в основной группе.

Рисунок 1. Динамика когнитивных функций на фоне лечения (шкала САНДОЗ).

Рисунок 2. Динамика уровня настроения и активности на фоне лечения (шкала САН).

Таблица 1. Динамика средних показателей клинического состояния больных после лечения.

Показатель, в баллах	Контрольная группа		Основная группа
	Исходно	После лечения	Исходно	После лечения
Уровень депрессии (HADS)	13,2±0,2	9,3±10,8*	13,0±0,4	6,9±0,8*
Шкала качества жизни (SF-36)	33,9±2,7	43,8±1,3*	33,8±2,4	64,1±2,6*
Индекс Бартел	42,3±0,4	48,8±0,9*	42.3±0,1	55,1±0,9*

Примечание: *р<0,05

Терапия Луцетамом в высоких дозах привела к уменьшению тревожно-депрессивных расстройств, которые оценивали по шкале HADS. Существенно улучшились сомнологические характеристики: сократился период засыпания, исчезли ночные пробуждения, улучшилось самочувствие после пробуждения, субьективная оценка сна увеличилась с 3 до 5 баллов (в контрольной группе осталась без изменений).

При нейропсихологическом тестировании выявлена тесная корреляция между приемом ноотропа и регрессом психической дисфункции. Если до начала лечения отмечалось отчетливое снижение всех оцениваемых показателей, то после проведенной терапии когнитивные способности повысились, в среднем, на 5 баллов по шкале MMSE (рис. 3). У 3 пациентов сумма баллов до лечения была равна 0. После терапии Луцетамом, у одного больного она увеличилась до 22 баллов, а у двух - до 5 баллов. У этих больных выявлено значительное повышение показателей таких высших психических функций, как ориентировка во времени, месте, концентрация внимания, речевая функция. Полученные результаты убедительно свидетельствуют в пользу назначения высоких доз ноотропных препаратов, так как подобного эффекта не удавалось добиться в проведенных ранее исследованиях при использовании аналогичных препаратов в более низких дозах.

Рисунок 3. Динамика нейропсихологических показателей на фоне лечения (шкала MMSE).

Улучшение самочувствия, активности, фонового настроения у пациентов основной группы было более выраженным, чем в контрольной группе (табл. 2). Особый интерес вызывала наблюдавшаяся у ряда пациентов отчетливая динамика показателей степени и качества концентрации внимания. Исходно в обеих группах они были снижены более чем на 50% по сравнению с нормой. При использовании таблиц Шульте наблюдались выраженные различия между больными, принимавшими Луцетам, и пациентами контрольной группы. Так, через 21 день время выполнения заданий в двух группах уменьшилось на 34,3% и 14,0% по сравнению с исходным соответственно (рис. 4). При изучении способности пациентов к запоминанию и воспроизведению дискретного вербального материала с помощью методики "десяти слов" также выявлена положительная динамика в виде увеличения объема и точности кратковременной памяти, способности к заучиванию. Среднее количество правильно воспроизведенных элементов в основной группе увеличилось с 4,08 до 7,15 (р<0,01), а в контрольной - с 4,09 до 5,00 (рис. 5). При этом особенности динамики показателей объема непосредственного воспроизведения материала свидетельствовали о достоверной нормализации состояния высших психических функций. Трое пациентов не справились с предложенным заданием как до, так и после лечения. Результаты пробы "пятый лишний" на нарушения семантического опосредования и обобщения в целом соответствовали положительной динамике когнитивных функций. У большинства больных к концу терапии Луцетамом уменьшилось время выполнения задания и количество ошибок. Анализируя показатели краткосрочной и долговременной памяти, следует отметить значительное увеличение количества воспроизводимых слов: на 34% в основной группе и на 15% - в контрольной.

Таблица 2. Динамика средних показателей нейро-психологического тестирования больных после лечения.

Показатель, в баллах	Контрольная группа		Основная группа
	Исходно	После лечения	Исходно	После лечения
Шкала MMSE	21,3±0,1	22,1±0,1*	21,0±0,3	28,0±0,4
Шкала Сандоз	30,0±ОД	23,1±0,6*	30,1±0,1	16,7±0,2*
Субъективная шкала оценки самочувствия	43,2±0,2	45,2±0,1*	42,9±0,3	47,3±0,1*
Шкала САН активность изменения настроения	30,3±1,8 43,4±0,1	31,3±0,9* 45,0±0,9*	30,8±2,0 43,8±0,2	44,3±1,1* 50,7±0,1*

Примечание: *р<0,05

Рисунок 4. Динамика уровня внимания на фоне лечения.

Рисунок 5. Динамика воспроизведения дискретного вербального материала (тест 10 слов).

При терапии высокими дозами Луцетама нежелательных явлений не зарегистрировали. Эффективность лечения в целом составила 50% в основной группе и 20% в контрольной группе.

Хорошую оценку проведенному лечению дали 60% пациентов основной группы и только 10% больных контрольной группы.

Обсуждение

В настоящее время доказана важная роль изменений состояния гемодинамики в формировании нарушений психической деятельности и психопатологических состояний у больных с острой ишемией мозга. В серии исследований установлено благоприятное влияние ноотропных препаратов на центральную гемодинамику и региональный мозговой кровоток [5].

Особенностью данного исследования было использование комплексного нейропсихологического и неврологического обследования при анализе результатов применения Луцетама в высоких дозах в остром периоде ишемического инсульта. У большинства пациентов (90%) с помощью психометрических методов выявлено достоверное улучшение когнитивных функций. Следовательно, можно сделать вывод о корригирующем воздействии препарата на мнестико-интеллектуальные нарушения. Луцетам оказывает выраженное нейротрансмиттерное действие, повышая нейропластичность нейронов головного мозга при цереброваскулярной патологии. Однако не следует забывать, что это действие отсроченное, поэтому целесообразно применять препарат длительно, на протяжении 3-4 недель.

Таким образом, использование высоких доз Луцетама существенно повышает эффективность лечения пациентов в остром периоде ишемического инсульта, значительно усиливая потенциальный эффект последующих реабилитационных мероприятий. Это сопровождается более ранней и более выраженной редукцией психопатологической симптоматики и улучшением когнитивных функций.

1. Аведисова А.С., Вериго H.H., Бругнан В.И. Сравнительный анализ применения высоких и обычных доз Луцетама (пирацетама) у больных с резидуальной шизофренией. Русс. мед. жур., 2002, 10 (12). 1-5.
2. Гусев Е. И., Гехт А.Б. Реабилитация в неврологии. Уч. пос, М., 2000
3. Дамулин И.В. Постинсультные двигательные расстройства. Cons. Med., 2003, 5 (2), 64-70.
4. Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение). Под ред. А.В. Вальдмана и Т.А. Ворониной, М.. 1989. 139 С
5. Feys H. De Weerdt W., Selz B. et al. Effect of a therapeutic intervention for the hemiplegic upper limb in the acute phase after stroke; a single-blind, randomized, controlled mullicenter trial. Stroke, 1998, 29, 785-792.
6. Hallet M. Plasticity of the human motor cortex and recovery from stroke. Brain Res. Rev., 2001. 36, 169-174.
7. Godbout C., John J. in: Physical Medicine and Rehabilitation. RPotter et al. (eds.). Medicine. 2002.
8. Carey L., Abbott D., Puce A. et al. Recmcrgence of activation with post-stroke somatosensory recovery: A. serial MR I case study, Neurology 2002. 59. 749-752.
9. Netz J., Lammers Т., Hombcrg V. Reorganisation of motor output in the nonaffected hemisphere after stroke. Brain, 1997,120,1579-1586.
10. Dijkhuizen R., Ren J.M., Mandeville J. et al. Functional magnetic resonance imaging of reorganization in rat brain after stroke. Proc. Natl. Acad. Sei., 2001. 98, 12766-12771.
11. Muellbacher W., Artner C., Mamoli B. The role of the intact hemisphere in recovery of midline muscles after recent monohemisphcric stroke. J. Neurol., 1999, 246. 250-256.
12. Yatsu F., Groua J., Pettingrew L Stroke. Mosby, 1945.
13. Meins W., Meier-Bau mgartner H.R., Neetz D., von Rcntcln-Kruse W. Predictors of favorable outcome in elderly stroke patients two years after discharge from geriatric rehabilitaiion. Z Gerontol. Geriatr., 2001, 34, 395-400.
14. Kwakkel G., Kollen В., Wagenaar R. Long term effects of intensity of upper and lower limb training after stroke: a randomised trial. J. Neural, Neurosurg. Psyhiatr., 2002, 72, 473-479.
15. RothE., Lovell L., Harvey R. et al. Incidence of and risk factors for medical com plications during stroke rehabilitation. Stroke, 2001, 32, 523-529.
16. Gresham G., Alexander D., Bichop D. et al. American Heart Association Prevention Conference. IV. Prevention and Rehabilitation of Stroke. Rehabilitation. Stroke. 1997, 28, 1522-1526
17. Paolucci S., Antonucci G., Grasso M. et al. Functional outcome of ischemic and hemorrhagic stroke patients after inpaiient rehabilitation; a matched comparison. Stroke, 2003, 34, 2S61-2S65.