Опубликовано в журнале:
«ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ», №5, 2009г.

Доказательная фармакоаналитика применения венлафаксина в клинической медицине

Д.м.н., доц. А.П. Рачин, врач А.В. Сергеев
Кафедра неврологии и психиатрии факультета повышения квалификации Смоленской государственной медицинской академии

Ключевые слова: антидепрессанты, доказательная медицина, анализ, венлафаксин.

---

Evidence-based pharmacoanalytics of using venlafaxine in clinical medicine

А.P. Rachin, А.V. Sergeev

Key words: antidepressants, clinical evidence, analisis, venlafaxine.

---

Вторая половина XX столетия ознаменовала собой появление в клинической практике различных лекарственных средств, применяемых для терапии депрессивных и тревожных расстройств.

Прогресс антидепрессивной терапии определил создание новых поколений препаратов, начиная с группы трициклических антидепрессантов (амитриптилин и др.) до селективных ингибиторов (сертралин и др.) и стимуляторов (тианептин) обратного захвата серотонина [2, 3].

Дальнейшее внедрение в клиническую практику антидепрессантов третьего поколения (венлафаксин и др.) потребовало современных подходов к лечению депрессии и тревоги, и поиска целесообразности применения новых лекарственных препаратов (ЛП) данной группы [1].

Эра применения антидепрессантов началась в 1958 г., когда впервые в клинической практике для нормализации настроения были представлены имипрамин и ипрониазид. Изначально данные препараты рекомендовались для терапии экссудативной эритемы (имипрамин) и туберкулеза (ипраниазид), однако обнаруженный выраженный тимоаналептический эффект явился открытием целого класса ЛП — антидепрессантов.

За последние 50 лет найдены основные сферы использования антидепрессантов, предложены клиническая и патогенетическая классификации тимоаналептиков. Показано, что в основе успешного лечения депрессии лежит применение ЛП, эффективность которых сопоставима с трициклическими антидепрессантами (ТЦА), а безопасность не уступает группе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [2, 3]. Вероятно, это место должно принадлежать группе СИОЗС и норадреналина (СИОЗСН), родоначальником которой является венлафаксин. Доказать или опровергнуть представленное выше предположение возможно используя сравнительный фармакоаналитиче-ский подход с оценкой фармакокинетических свойств антидепрессантов и результатов отдельных рандомизированных клинических исследований и данных Кохрановской библиотеки.

Как указывалось ранее, оптимальной является та группа антидепрессантов, которая, с одной стороны, оказывает воздействие на основные нейротрансмиттерные (серотонин-, норадреналин- и дофаминергические) системы, а с другой, — обладает наименьшими вторичными нейрофармакологическими эффектами, включая взаимодействие с адренергическими, гистаминовыми-1, мускариновыми и серотониновыми рецепторами.

По данным M. Tatsumi и соавт. [21], наибольшим сродством к обратному захвату норадреналина обладает дезипрамин, серотонина — пароксетин, а дофамина — сертралин. В то же время венлафаксин в 120 раз потенциально более активен в блокаде транспорта серотонина, чем норадреналина, и обладает схожим профилем фармакологической эффективности с кломипрамином и имипрамином.

При анализе вторичных фармакологических эффектов антидепрессантов, связанных с воздействием на α₁-адренергические (ортостатическая гипотензия, головокружение, тахикардия и др.), гистаминовые-1 (прибавка массы тела, вялость, сонливость) и мускариновые (сухость во рту, диплопия, запоры и др.) рецепторы, T. Wander, B. Cusac и соавт. [6, 24] показали, что венлафаксин обладает наилучшим профилем переносимости и следовательно меньшей частотой развития нежелательных лекарственных реакций.

Оценка влияния СИОЗС и венлафаксина на ингибирование печеночных изоферментов демонстрирует, что флуоксетин, пароксетин, флувоксамин, сертралин, циталопрам и венлафаксин обладают разной степенью лекарственных взаимодействий. A. Harvey и соавт. [11] установили, что наибольшим риском лекарственных взаимодействий обладают флуоксетин, пароксетин и флувоксамин, в то время как у венлафаксина, циталопрама и сертралина обнаруживается наиболее благоприятный профиль.

Представленный анализ фармакокинетики различных антидепрессантов подтверждает, что венлафаксин занимает достойное место в ряду ЛП данной группы, обладая, с одной стороны, высокой схожестью с группой трициклических антидепрессантов по эффективности, а с другой, подобно группе СИОЗС, — наименьшим риском развития нежелательных лекарственных реакций и лекарственных взаимодействий.

Успешное применение тех или иных антидепрессантов определяется быстротой наступления антидепрессивного эффекта, что является неотъемлемым фармакокинетическим преимуществом антидепрессантов. Данное свойство ЛП целесообразно представить исходя из сравнительного фармакоаналитического подхода.

К настоящему времени накоплен достаточный опыт по оценке скорости начала действия антидепрессантов первого и второго поколений в сравнении с «новыми» антидепрессантами, в частности венлафаксином, что подтверждено результатами рандомизированных клинических исследований (РКИ).

В плацебо-контролируемом РКИ, выполненном J. Guelfi и соавт. [10], показано, что венлафаксин в дозе 350 мг/сут уже на 4-й день оказывал статистически достоверный антидепрессивный эффект в сравнении с плацебо у пациентов с тяжелой депрессией. Аналогичные результаты были представлены R dolph и соавт. [15, 16]: в них венлафаксин в дозе 375 мг/сут был достоверно эффективнее, чем плацебо к концу 1-й недели терапии у амбулаторных пациентов. В то же время более низкие дозы препарата (75 мг/сут) оказывали достоверный антидепрессивный эффект только на 4-й неделе лечения.

Представленные данные демонстрируют дозазависимый эффект велафаксина и определяют целесообразность учета быстроты наступления антидепрессивного эффекта в зависимости от суточной дозы препарата.

В 1996 г. O. Benkert и соавт. [4] представили данные по оценке сравнительной эффективности, в том числе быстроты наступления антидепрессивного эффекта венлафаксина и имипрамина, у 106 пациентов с тяжелой депрессией. При этом стартовая доза венлафаксина (75 мг) была увеличена за 5 дней до 375 мг, с последующим снижением к 10-му дню терапии до постоянной дозы 150 мг/сут, в то время как имипрамин назначался в дозе 200 мг/сут, достигнутой к 5-му дню от начала лечения.

Как показали результаты исследования, у венлафаксина процент ответивших на терапию респондеров между 2-й и 3-й неделями оказался более 70%, что достоверно (p=0,036) отличалось по быстроте наступления антидепрессивного эффекта от имипрамина, а «терапевтическое выравнивание» режимов антидепрессивной терапии наблюдалось только к 28-му дню лечения.

При сравнении 300 мг венлафаксина и 60 мг флуоксетина в плацебо-контролируемом РКИ, выполненном R dolph и со-авт. [17], подтверждено более быстрое наступление антидепрессивного эффекта у венлафаксина, что достоверно отличалось от других групп уже на 7-й день терапии.

Подтверждением и дополнением изложенного выше является системный обзор, представленный в 2005 г. A. Cipriani и соавт. [5], по оценке эффективности и безопасности флуоксетина в сравнении с другими антидепрессантами, в том числе и с венла-факсином. Предварительно в анализ было включено 883 научных сообщения, включая ссылки на РКИ и пилотные проекты. На заключительном этапе из 883 источников оказались одобренными для дальнейшего анализа лишь 132 РКИ, в которых принял участие 14 391 пациент с «большой» депрессией в соответствии с DSM-III-R, DSM-IV и МКБ-10. Обзор включал сравнение флу-оксетина в 20 исследованиях с амитриптилином, в 14 — с ими-прамином, в 10 — с венлафаксином, в 9 — с сертралином, в 8 — с пароксетином, в 6 — с миртазапином, в 4 — с тианептином, 2 — с циталопрамом и миртазапином и другими ЛП данной группы.

Авторами системного анализа представлено заключение о наличии статистически значимых различий по эффективности и переносимости флуоксетина в сравнении с другими антидепрессантами. Показано, что венлафаксин, сертралин и миртазапин обладают наилучшим профилем эффективности в сравнении с флуоксетином. В то же время необходимы дальнейшие исследования с акцентом на большую длительность и стоимость терапии.

Представленные данные согласуются с результатами мета-анализа M. Thase и соавт. [23], в котором оценивалась быстрота наступления антидепрессивного эффекта при 150 мг/сут венла-факсина, а также ЛП из группы СИЗОС (флуоксетина 40 мг/сут, флувоксамина 100 мг/сут и пароксетина 30 мг/сут) в сравнении с плацебо на протяжении 8 нед наблюдения.

Как показали результаты метаанализа, терапия венлафаксином оказалась достоверно эффективнее, чем плацебо уже на 2-й неделе лечения, в то время как достоверные отличия между группами СИОЗС и плацебо отмечались только на 4-й неделе.

Один из первых сравнительных обзоров эффективности венлафаксина и СИОЗС был представлен в 2001 г. J. den Boer и H. Westenberg [8]. В анализ были включены 17 РКИ, в которых принял участие 3021 пациент. Анализировался антидепрессивный ответ (% респондеров) этих классов ЛП по шкалам депрессии Гамильтона, Монтгомери и общего клинического впечатления с оценкой показателя относительного риска (RR) в среднем на протяжении 8 нед терапии. Полученные авторами данные демонстрируют результаты более чем 10-летнего опыта клинического применения венлафаксина в терапии депрессивных расстройств и доказывают его эффективность в сравнении с препаратами группы СИОЗС.

В 2003 г. F. Kapczinski и соавт. [12] выполнили системный анализ эффективности и безопасности ряда антидепрессантов (имипрамина, сертралина, пароксетина и венлафаксина) в сравнении с плацебо в терапии генерализованного тревожного расстройства (ГТР). В обзор вошли 15 плацебо-контролируемых РКИ с дизайном параллельных групп, включившие 2058 участников. В каждом из РКИ общее число участников составляло от 56 до 541. Длительность лечения — 6—28 нед. Системный анализ включал только те РКИ, в которых диагноз ГТР ставился на основании DSM-III, DSM-III-R и DSM-IV, а исходы болезни оценивались по шкалам тревоги Гамильтона и общего клинического впечатления.

Авторы обзора пришли к заключению, что венлафаксин, пароксетин и имипрамин обладают достоверно большей эффективностью в терапии ГТР у взрослых, а сертралин — у детей [12]. Достоверных различий по профилю переносимости между группами антидепрессантов и в сравнении с группой плацебо выявлено не было.

Сегодня накоплен достаточный опыт по эффективному и безопасному применению венлафаксина при невротическом болевом синдроме.

J. Davis и соавт., J. Kiayias и соавт. [7, 13] в процессе лечения невротической боли при диабетической полинейропатии, одними из первых показали высокую эффективность венла-факсина по сравнению с амитриптилином и при значительно меньшем количестве побочных реакций. Авторами отмечается, что при использовании венлафаксина в дозировке 37,5 мг 2 раза в день, снижение интенсивности боли наступает уже на 2—8-е сутки.

В 2001 г. J. Sumpton и D. Moulin [19] сообщили об успешном лечении венлафаксином 39-летней женщины с хронической невротической болью в нижней части спины. До терапии венлафак-сином пациентка проходила лечение с использованием амитрип-тилина, имипрамина, дезимипрамина без значительной положительной динамики. Применение венлафаксина позволило определенно уменьшить число нежелательных лекарственных реакций, характерных для ТЦА.

C. Mattia и соавт. [14] в обзоре, посвященном применению антидепрессантов при невротической боли, отмечают, что венлафаксин обладает наибольшей доказательной базой успешного и безопасного применения при различных болевых синдромах. В 2002 г. T. Tasmuth и соавт. [20] провели двойное слепое РКИ применения венлафаксина в терапии невротической боли при раке молочной железы. 13 пациенток получали венлафаксин в течение 10 нед, начиная с 18,75 мг/сут с последующим увеличением дозировки на 18,75 мг еженедельно. Авторами отмечается, что уменьшение страдания от боли достоверно (р<0,05) более значимо у больных, принимавших венлафаксин, в сравнении с плацебо. При этом статистически значимых отличий по частоте развития нежелательных лекарственных реакций между венлафаксином и плацебо не отмечено. Результаты рандомизированного двойного слепого РКИ H. Forssell и T. Tasmuth [9] показали достоверную эффективность венлафаксина (75 мг/сут в течение 8 нед с последующей постепенной отменой) в терапии атипичной лицевой боли.

Целью плацебо-контролируемого РКИ A. Yucel и соавт. [25] было изучение эффективности и безопасности применения венлафаксина XR в суточной дозе 75 мг и 150 мг в течение 8 нед у 55 больных при невротической боли. В ходе исследования оценивалась интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале, уровень качества жизни пациентов, побочные эффекты, общий спектр эффективности и безопасности терапии. Кроме того, изучали площади аллодинии и гипералгезии, порогов болевой чувствительности, а также временной суммации при электрической и тепловой стимуляции. При анализе полученных результатов авторами показано достоверное снижение интенсивности боли, уменьшение площади аллодинии и гипералгезии, статистически значимое увеличение порога болевой чувствительности со снижением временной суммации при приеме венлафаксина как в дозе 75 мг, так и 150 мг в сутки.

Подтверждением эффективного применения венлафаксина при невропатической боли является системный обзор T. Saarto, P. Wiffen [18]. Проведено изучение 61 РКИ по применению антидепрессантов при невротическом болевом синдроме, 3 исследования посвящены анализу использования венлафаксина.

Сравнение эффективности и степени безопасности выполнялось с использованием NNT (Number-Needed-to-Treat) и RR коэффициентов. Показано, что эффективность венлафаксина (NNT — 3,1 при доверительном 95% интервале 2,2—5,1. RR — 2,2) в терапии невротической боли соизмерима с амитриптили-ном (NNT — 3,6 при доверительном 95% интервале 2,2—5,1. RR — 2,1), при относительно меньшей частоте развития побочных эффектов.

На основании современной доказательной базы венлафаксин включен в число препаратов выбора при лечении невротической боли, включая постгерпетическую и диабетическую нейропатию [23].

Таким образом, с появлением в клинической практике антидепрессанта третьего поколения венлафаксина, расширился диапазон эффективного и безопасного применения антидепрессантов. В то же время эталоном результативного лечения депрессии будет являться антидепрессант, обладающий наибольшим багажом доказательной базы, наилучшей комплаентностью к его приему со стороны пациента, а также наименьшей стоимостью терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аведисова А.С. Венлафаксин (велаксин): результаты международных исследований антидепрессанта III поколения. Психиат и психофар-макотер 2006; 11: 2.
2. Дробижев М.Ю. Селективные ингибиторы обратного захвата серото-нина и норадреналина: возможно ли сочетание эффективности и безопасности. Психиат и психофармакотер 2004; 6: 5: 248—250.
3. Рачин А.П., Михайлова Е.В., Юдельсон Я.Б. Фармакоэпидемиологиче-ские аспекты применения антидепрессантов (материалы для дискуссии). Клин фармакол и тер 2004; 13: 2: 7—9.
4. Benkert O., Grunder G., Wetzel H., Hackett D. A randomized, double-blind comparison of rapidly escalating dose of venlafaxine and imipramine in patients with major depression and melancholia. J Psychiat Res 1996; 30: 441—451.
5. Cipriani A., Brambilla P. , Furukawa T. et al. Fluoxetine versus other types of pharmacotherapy for depression. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD004185.pub2. DOI: 10.1002/14651858. CD004185.pub2.
6. Cusac B., Nelson A., Richelson E. Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds.1994; 114: 4: 559—565.
7. Davis J.L., Smith R.L. Painful peripheral diabetic neuropathy treated with venlafaxine HCI extended release capsules. Diab Care 1999; 22: 1909— 1910.
8. Den Boer J., Westenberg H. Antidepressants: Selectivity or Multiplicity. Amsterdam 2001; 216.
9. Forssell H., Tasmuth T., Tenovuo O. еt al. Venlafaxine in the treatment of atypical facial pain: a randomized controlled trial. J Orofac Pain 2004 (Spring); 18: 2: 131—137.
10. Guelfi J., White C., Hackett D. et al. Effectiveness of venlafaxine in patients hospitalized for major depression and melancholia. J Clin Psychiat 1995; 56: 450—458.
11 . Harvey A., Rudolph R., Preskorn S. Evidence of the dual mechanisms of action of venlafaxine. Arch Gen. Psychiatry. 2000; 57: 503—509.
12. Kapczinski F. , Lima M., Souza J. et al. Antidepressants for generalized anxiety disorder. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 2. Art. No.: CD003592. DOI: 10.1002/14651858.CD003592.
13. Kiayias J.A., Vlachou E.D, Lakka-Papadodima E. Venlafaxine HCI in the treatment of painful peripheral diabetic neuropathy. Diab Care 2000; 23: 5: 699.
14. Mattia C., Paoletti F., Coluzzi F. , Boanelli A. New antidepressants in the treatment of neuropathic pain. A review. Minerva Anestesiol 2002 Mar; 68: 3: 105—114.
15. Rudolph R.L., Entsuach R., Aquiar I., Dervian A. Early onset of antidepres-sant activity of venlafaxine compared with fluoxetine in outpatients in a double-blind study. Eur Neuropsychopharmacol 1998; 8: 142.
16. Rudolph R., Fabre L., Feighner A. A randomized, placebo-controlled, dose-response trial of venlafaxine hydrochloride in the treatment of major depression. J Clin Psychiat 1998; 59: 116—122.
17 dolph R.L., Feiger A.D. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of once-daily venlafaxine extended release (xr) and fluoxetine for the treatment of depression. J Affect Dis 1999; 56: 2/3: 171—181.
18. Saarto T., Wiffen P.J. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 4, 2008.
19. Sumpton J.E., Moulin D.E. Treatment of neuropathic pain with venlafaxine. Ann Pharmacother 2001 May; 35: 5: 557—559.
20. Tasmuth T., Hдrtel B., Kalso E. Venlafaxine in neuropathic pain following treatment of breast cancer. Eur J Pain 2002; 6: 1: 17—24.
21. Tatsumi M., Groshan K., Blakely R., Richelson E. Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transports. Eur J Pharmacol 1997; 340: 249—258.
22. Thase M.E., Entsuah A.R., Rudolph R.L. Remission rates during treatment with venlafaxine or selective serotonin reuptake inhibitors. Br J Psychiat 2001; 178: 224—234.
23. Zin C.S., Nissen L.M., Smith M.T. et al. An update on the pharmacological management of post-herpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy. CNS Drugs 2008; 22(5): 417—42.
24. Wander T., Nelson A., Okazaki H., Richelson E. Antagonism by antidepres-sants of serotonin S1 and S2 receptors of normal human brain in vitro. Eur J Pharmacol 1986; 132: 115—121.
25. Yucel A., Ozyalcin S., Koknel Talu G. et al. The effect of venlafaxine on ongoing and experimentally induced pain in neuropathic pain patients: a double blind, placebo controlled study. Eur J Pain 2005 Aug; 9: 4: 407—416.