Опубликовано в журнале:
"Психиатрия и психофармакотерапия", Том 10, № 2, 2008

Ремиссия при терапии антидепрессантами: признак стабилизации состояния или признак снижения активности процесса?

А.С. Аведисова

Оценка эффективности терапии антидепрессантами в нашей стране имеет свою историю. На протяжении почти 30 лет в соответствии с законодательством СССР 1979 года новое лекарственное средство оценивалось с точки зрения его эффективности, переносимости и преимуществ перед существующими препаратами (Управление по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники МЗ СССР). Причем последний (абсурдный по-существу) критерий, по словам Уткина О.Б. "несущий в себе важное политическое значение", заставлял исследователей доказывать все большую и большую эффективность вновь появляющихся на фармацевтическом рынке препаратов.

Второй период оценки эффективности терапии - достижение респонса (ответа), наступил в нашей стране только в 90 годы прошлого века и был связан с процессами глобализации (интеграции психиатрии, в том числе психофармакологии, в общемировую психиатрию - принятие МКБ-10, и унификации психометрических критериев оценки эффективности терапии). Следует напомнить, что широкоизвестная шкала депрессии Гамильтона (НАМD) была создана еще в 1960 году, а шкала общего клинического впечатления (CGI) - в 1976 году. В сответствии с критериями оценки эффективности терапии антидепрессантами тех лет респонс (≤50% уменьшения по НАМD и "очень значительное" и "значительное" улучшение по шкале CGI) признавался конечной точкой исследования: чувствительной оценкой, свидетельствующей об активности препарата.

Третий период в оценке эффективности терапии антидерессантами наступил в нашей стране почти одновременно с другими странами и в какой-то степени отражал "выход" психиатрии из "стен" психиатрических лечебниц с акцентом на амбулаторную психиатричесакую и общесоматическую службу. В 1988 году согласительная комиссия (Frank E, Prien RF, Jarrett RB, Keller MB, Kupfer DJ, Lavori PW, Rush AJ, Weissman MM)¹ разработала стандартные критерие большого дерессивного расстройства в терминах ремиссия, обострение и рецидив. При этом понятие "респонс" получило новое понимание и ограниченное применение: это термин, по мнению комиссии, указывает лишь на улучшение состояния пациента, не является результатом терапии, а только мерой улучшения состояния и должен использоваться в клинических испытаниях только для того, чтобы оценить преимущество активного препарата над плацебо. В противоположность цели антидепрессивной терапии, сконцентрированной на понятии "респонс", предлагался новый результат - достижении ремиссии. Хотя понятие ремиссии ранее широко использовалось во всей клинической психиатрии (особенно в нашей стране) согласительная комиссия придала этому термину точное психометрическое содержание: ремиссия - асимптоматический период, который, однако, не определяется как полное исчезновение симптомов, а как наличие минимальных симптомов (≤7 HAM-D). При этом достижение ремиссии, как подчеркивалось, сближает оценку терапии в психиатрии с принятой в общесоматической медицине, позволяет сравнивать препараты по степени достижения нормализации состояния и является приоритетной целью терапии. Эта приоритетная цель определялась достаточно амбициозно и, с нашей точки зрения, нереалистично: "уровень улучшения должен сделать пациента неотличимым от человека, который никогда не был болен"². Вместе с тем отмечалось, что несмотря на эпидемиологические и клинические данные, подтверждающие возможность и желательность достижения ремиссии как терапевтической цели при депрессивных и тревожных расстройствах, существует "тревожащий пролапс" между исследованиями и клинической практикой: многие клиницисты по-прежнему удовлетворяются достижением респонса, а не ремиссии.

¹ Frank E. Prien RF, Jarrett RB, et al: Conceptualization and rationale for consensus definitions of terms in major depressive disorder: remission, recovery, relapse, and recurrence. Archives of General Psychiatry 48: 851-855, 1991.

² Spotlight on Remission: Achieving an Evidence-Based Goal in Depression and Anxiety Disorders. Medscape Psychiatry&Mental Health

В дальнейшем исследования, посвященные ремиссии, "перешли" на симптоматический уровень с попытками идентифицировать резидуальные симптомы в ее структуре, выявить их значимость в возникновении обострений/рецидивов, определить корреляцию с так называемой функциональной ремиссией, то есть оценить ее качество и стойкость. Ремиссию в этих случаях рассматривают, как правило, вне зависимости от течения аффективной патологии, как самостоятельное образование. "Для многих людей", указывал Jerrold F. Rosenbaum², "депрессия пожизнена. У этих пациентов на протяжении длительного времени остаются резидуальные или малые симптомы, и обычный уровень функционирования для них является лишь укороченной ремиссией".

Данные наших исследований³, сравнивающих симптоматический уровень в ремиссиях, достигающийся в результате применения венлафаксина (Велаксин, ФК ЭГИС) и СИОЗС (рис. 1), в зависимости от преобладания клинических симптомов (НАМD), позволил выделить четыре типа ремиссии (асимптоматический, гипотимный, тревожный, астенический) и оценить при этом степень нарушения функционирования больных (функциональной ремиссии - Social Adaptation Self-Evaluation Scale). В результате применения в течение 6 недель венлафаксина (Велаксина) в дозе 75-150 мг/день и СИОЗС полная ремиссия формировалась лишь у 29,5% больных, тогда как тревожная - несколько чаще (31,9%), а астеническая (18,2%) и гипотимная (15,9%) - реже. При этом различия при применении венлафаксина и СИОЗС (рис. 2) касались в основном частоты формирования наиболее неблагориятного типа ремиссии - гипотимной (при терапии венлафаксином она формировалась в 2 раза реже, чем при применении СИОЗС). Время достижения ремиссии - новый важный показатель, характеризующий действие антидепрессанта, также различалось в двух терапевтических группах: при лечении венлафаксином ремиссия в 80% случаев наступала на 3-4 неделе терапии, а при применении СИОЗС - значительно позже - в 50% случаев на 5-6 неделе. Оценка функциональной ремиссии при различных типах клинической ремиссии показала отсутствие прямых корреляций между этими показателями - например, далеко не все больные, достигшие полной ремиссии, находились в состоянии функциональной ремиссии (рис. 3). При астенической ремиссии треть пациентов, принимающих венлафаксин, находились в функциональной ремиссии, которая вообще не наблюдалась при применении СИОЗС. Однако, ни один больной в наиболее неблагоприятной гипотимной ремиссии вне зависимости от принимаемого препарата не восстановился до обычного функционального уровня.

³ Л.С.Канаева, К.В.Захарова, О.В.Григорова. Качество ремиссии при применении препарата Велафакс у пациентов с непсихотическими депрессивными расстройствами. Ж. Психиатрии и психофармакотерапии 2007,9,3,21-27

Рис. 1. Частота клинических типов ремиссии при терапии антидепрессантами

Рис. 2. Частота клинических типов ремиссии при терапии венлафаксином и СИОЗС

Рис. 3. Частота функциональной ремиссии при различных типах клинической ремиссии

Прогностическая ценность резидуальной симптоматики, наблюдающейся в структуре ремиссии, подчеркивалась многими авторами. Эта симптоматика стала рассматриваться в терминах клинического бремени признаков, вляющих на пациентов в их ежедневных ситуациях. При этом оказалось, что риск возникновения обострений/рецидивов у пациентов с резидуальными симптомами в структуре ремиссии даже выше, чем у пациентов, перенесших три депрессивных эпизода⁴.

⁴ Paykel et al. Sub-syndromal and syndromal symptoms in the longitudinal course of bipolar disorder Br. J. Psychiatry 2006;189:118-123.

Как показали наши исследования, дизайн которых не предполагал изучение профилактической активности антидепрессантов, а был направлен на оценку прогностической значимости клинически дифференцированной резидуальной симптоматики (в связи с чем антидепрессанты отменялись после завершения активного курса лечения), у 34,1% пациентов при наблюдении в течение одного года после завершения терапии депрессивного эпизода возникают обострения/рецидивы заболевания. При этом все изучающиеся три фактора влияли на уровень обострений: фактор полной/неполной ремиссии (рис. 4), фактор рекуррентности (рис. 5) и фактор функционального улучшения (рис. 6). Причем при анализе влияния всех трех факторов (особенно функциональная/нефункциональная ремиссия) преимущество терапии венлафаксином было очевидным.

Рис. 4. Влияние фактора "полной/неполной" ремиссии на частоту обострений/рецидивов

Рис. 5. Влияние фактора рекуррентности на уровень обострений/рецидивов при терапии венлафаксина и СИОЗС

Рис. 6. Влияние фактора "функциональная ремиссия" на частоту обострений/рецидивов

Данные о важности и прогностической ценности резидуальных симптомов в структуре ремиссии актуализировали выводы, полученные в результате ряда исследований, проведенных в конце прошлого столетия и посвященных субсиндромальным депрессивным симптомам. Еще в 1966 году Angst J. обращал внимание, что спектр депрессивных расстройств намного шире, чем это представлено в диагностической номенклатуре. Выделяя, так называемую подпороговую психиатрию и противопоставляя ее "пороговой", автор обращал внимание на "огромую пропорцию находящихся на лечении или в обществе" людей с депрессивными симптомами, которые не отвечают критериям большого депрессивного расстройства. Включение подпороговых категорий дерессий, по мнению Angst J.и Merikangas K.⁵, драматически улучшает масштаб их излечимости, так как способно "более точно охарактеризовать лонгитудинальное течение депрессивных расстройств". Акцент на субсиндромальные симптомы привел к интересу ряда исследователей к подпороговым депрессивным подтипам, которые обозначались ими как дистимическое расстройство⁶ , рекуррентная короткая депрессия⁷, малое дерессивное расстройство (minor depressive disorder)⁸, субсиндромальные (подпороговые) депрессивные симптомы⁹, двойная депрессия¹⁰ .

⁵ Angst J., Merikangas K. Depressive spectrum: diagnoctic classification and course. J. affective disorders, 1977,45, 34-40
⁶ Akiskal, H. S. (1983) Dysthymic disorder: psychopathology of proposed chronic depressive subtypes. American Journal of Psychiatry, 140, 11 -20.
⁷ Angst, J., Merikangas, K., Scheidegger, P., et al (1990) Recurrent brief depression: a new subtype of affective disorder. Journal of Affective Disorders, 19, 87 -98.
⁸ Skodol, A. E., Schwartz, S., Dohrenwend, B. P., et al (1994) Minor depression in a cohort of young adults in Israel. Archives of General Psychiatry, 51, 542 -551.
⁹ Judd, L. L., Rapaport, M. H., Paulus, M. P., et al (1994) Subsyndromal symptomatic depression (SDD): a new mood disorder? Journal of Clinical Psychiatry, 55 (suppl. 4), 18 -28.
¹⁰ Keller MB, Lavori PW, Endicott J, Coryell W, Klerman GL. "Double depression": 2-year follow-up. Am J Psychiatry. 1983;140:689-694.

Последующие дебаты, относительно природы субсиндромальных категорий вытекали из двух различных концепций. Одна из них, предложенная Winokur G. 1997¹¹, сводилась к представлению об униполярной депрессии как кластерам различных клинических сущностей, каждая из которых имеет различные клинические характеристики и биологическую природу. Другая, четко сформулированная и обоснованная Angst J. (1990)¹², характеризовала большое депрессивное расстройство как однородное клиническое заболевание, характеризующееся континуумом различных субтипов или уровнем симптомов. Последняя точка зрения основывалась на ряде, проведенных в разных странах почти одновременно, эпидемиологических проспективных исследованиях. Так, проспективное натуралистическое 12-летнее исследование с еженедельной оценкой симптоматического течения больных с БДР и униполярной депрессией было завершено Lewis L. Judd, MD; Hagop S. Akiskal, MD et al.,соответствующей статьей, опубликованной в 1998 году¹³. В пяти академических центрах были проспективно оценены 431 больной с хотя бы раз установленным диагнозом большого депрессивного расстройства (БДР без дистимии, рекуррентное БДР без дистимии, двойная депрессия) в соответствии с четырьмя уровнями тяжести симптомов: 1 - наиболее тяжелый соответствовал диагностике БДР; 2 - средней тяжести, соответствовал диагностике малой депрессии или дистимическому расстройству; 3 - легкий уровень, соответствовал субсиндромальному или подпороговому уровню депрессивных расстройств, ниже чем для малой депрессии и БДР; 4 - асимптоматический, представлял собой отсутствие дерессивных симптомов. Как показало исследование, больные с БДР проводили 41.5% недель в асимптомаическом периоде, 26.7% - с симптомами "малой" депрессии, 16.5% - с подпороговыми симптомами и 15.3% недель с расстройствами, отвечающими критериям БДР. Причем больные с первым депрессивным эпизодом были свободны от симптомов более половины времени наблюдения (53.8% недель), значительно чаще, чем две остальные группы (рекуррентное БДР без дистимии, двойная депрессия), а у субгруппы больных с двойной депрессией значительно чаще наблюдались симптомы малой депрессии, чем у других пациентов. Исследование показало, что БДР характеризуется пролонгированной симптоматической хроничностью. Так, только у 22.6% больных отсутствовали асимптоматические периоды во время всего периода наблюдения, особенно в субгруппе рекуррентного расстройства (26.4%) и двойной депрессии (25.3%) по сравнению с первичным эпизодом (14.3%). Результаты исследования также показали, что уровень малой и симптоматической депрессии наблюдаются в 3 раза чаще (43%), чем уровень БДР (15%). При этом симптоматический уровень течения динамичен, изменяется почти дважды в год и альтернативен во времени у одного больного, отражая симптоматический континуум болезненной активности однородной клинической болезни. Эти данные позволили авторам рассматривать униполярные депрессивные подтипы как альтернативные формы или различные симптоматические фазы одной болезни, а субсиндромальный депрессивный уровень как активное состояние (важный компонент классификации депрессий) межфазного периода БДР, которое возможно с присоединением подпороговых тревожных симптомов, является потенциальным фактором риска обострения.

¹¹ Winokur G. All roads lead to depression: clinically homogeneous etiologically heterogeneous. J Affect Disord. 1997;45:97-108.
¹² Angst J., Merikangas K. The Depressive spectrum: classification and course / J/ affect. Disorders/ 1997, 45,31-40
¹³ Lewis L. Judd, MD; Hagop S. Akiskal, MD; Jack D. Maser, PhD; Pamela J. Zeller, PhD; Jean Endicott, PhD; William Coryell, MD; Martin P. Paulus, MD; Jelena L. Kunovac, MD; Andrew C. Leon, PhD; Timothy I. Mueller, MD; John A. Rice, PhD; Martin B. Keller, MD. A Prospective 12-Year Study of Subsyndromal and Syndromal Depressive Symptoms in Unipolar Major Depressive Disorders Arch Gen Psychiatry. 1998;55:694-700.

Такой подход к ремиссии, альтернативный суждению о последней как о периоде стабилизации состояния, был подтвержден и рядом других исследований^14,15,16 показывающих, что субсиндромальный уровень депрессии является наиболее распространенным, флуктуирующим и предполагает существование континуума между субсиндромальными подтипами и "полной" депрессией. Об этом же свидетельствовали близнецовые исследования¹⁷, показавшие, что униполярная депрессия манифестирует как континуум различных по тяжести и длительности депрессивных симптомов.

¹⁴ ABBOTT R., PAYKEL E.S. Longitudinal syndromal and sub-syndromal symptoms after severe depression: 10-year follow-up study The British Journal of Psychiatry (2004) 184: 330-336
¹⁵ Lewis L. Judd, Hagop S. Akiskal and Martin P. Paulus. The role and clinical significance of subsyndromal depressive symptoms (SSD) in unipolar major depressive disorder J Affect Disord. 1997,45, 1-2, 5-18
¹⁶ Jordan F. Karp, M.D., Daniel J. Buysse, M.D., Patricia R. Houck, M.S.H., Christine Cherry, M.S., David J. Kupfer, M.D. and Ellen Frank, Ph.D.
¹⁷ Kendler KS, Gardner CO Jr. Boundaries of major depression: evaluation of DSM-IV criteria. Am J Psychiatry. 1998;155:172-177.
Relationship of Variability in Residual Symptoms With Recurrence of Major Depressive Disorder During Maintenance Treatment Am J Psychiatry 161:1877-1884, October 2004

Таким образом, представление об униполярной депрессии как об симптоматическом континууме тяжести депрессивных симптомов, в которых депрессивные подтипы (БДР или малая депрессия) не дискретные расстройства, а фазы активности и интенсивности болезни, изменяющиеся и колеблющиеся у одного пациента в период долговременного течения болезни, и вытекающий отсюда подход к ремиссии как к этапу развития аффективного расстройства становится подобным воззрению на ремиссию при шизофрении - "как к этапу развития эндогенного болезненного процесса"¹⁸. Такое понимание ремиссии, отражая клинический (лонгитудинальный) подход в психиатрии, приводит к пониманию важности оценки любых компонентов депрессивного синдрома, наблюдающихся у пациента, а не только дихотомической оценки присутствие/отсутствие депрессии.

¹⁸ Смулевич А. Б., Андрющенко А. В. , Бескова Д. А. Проблема ремиссий при шизофрении: клинико-эпидемиологическое исследование. Ж. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 2007, 5, 4-12

Однако такое воззрение на ремиссию (основанное на результатах клинических и клинико-эпидемиологических исследований) находится в прямом противоречии с пониманием ремиссии как некоего устойчивого состояния и категориальным подходом, заложенным в основу ICD-10 и DSM-IV. Более того, такое понимание ремиссии, отражающее биомедицинскую модель психических расстройств, принятую и понимаемую большинством клиницистов, полностью контрастирует с социодинамической моделью, в последние годы активно продвигаемую пользователями психиатрической помощи, например, концепция выздоровления¹⁹, в соответствии с которой "выздоровление открывает возможность выздоровления для всех и рассматривается как процесс открытия собственной личности или понимания, как жить (и жить хорошо) при сохранении симптоматики и уязвимости".

¹⁹ Glenn Roberts and Paul Wolfson. Новое понимание выздоровления: оно возможно для всех. Обзор современной психиатрии. Вып. 28, год 2005

Противопоставление этих моделей характерно не только для психиатрии, но и для соматической медицины (хотя и не проявляется так отчетливо и непримеримо) и по-сути отражает нежелание людей считать себя больным при улучшении состояния (как требует биомедицинская модель). Одним из следствий несовместимости этих двух моделей являются (широко обсуждаемая в последнее время проблема) отказы от длительной поддерживающей терапии психических расстройств, в том числе рекуррентных депрессивных (необходимость которой вытекает из биомедицинской модели), частота возникновения которых независимо от класса препаратов и даже области медицины высока и примерно одинакова.