Лекарства по наименованию
А   Б   В   Г   Д   Е   Ж   З   И   Й   К   Л   М   Н   О   П   Р   С   Т   У   Ф   Х   Ц   Ч   Ш   Э   Ю   Я   
  

Смотрите подробности .

  

Опубликовано в журнале:
CONSILIUM MEDICUM. Том 11/14 3/2006

Венлафаксин (велаксин): результаты международных исследований антидепрессанта III поколения

А.С.Аведисова
ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.Л. Сербского, Москва

Запоздалое появление на отечественном рынке одного из самых известных в мире современных антидепрессантов - венлафаксина связано с достаточно прозаичным фактом: фармацевтическая компания "Wyeth" в 1994 г., разработавшая этот препарат и собиравшаяся регистрировать его в России, в 2002 г. прекратила свое существование в пашей стране. Понадобилось целых три года, чтобы венгерская фармацевтическая компания "Эгис" начала поставлять венлафаксин в Россию под торговым названием "Велаксин" и венлафаксин стал, наконец, доступным и для российских психиатров, расширяя их возможности лечения больных с депрессивными расстройствами.

Венлафаксин является первым тимоаналептиком III поколения (так называемого двойного действия - SNRI), вслед за которым появилась целая плеяда других препаратов (милнаципран, дулоксетин). Нельзя не отметить, что венлафаксин - самый изученный и наиболее часто назначаемый препарат из группы SNRI и используется во многих исследованиях (в целях доказательства эффективности новых антидепрессантов) как эталонный и/или референтный.

Инициирующие данные о возможной эффективности венлафаксина - первого антидепрессанта III поколения

Ретроспектива открытия антидепрессантов III поколения сопровождалась появлением новых и переосмыслением старых данных, касающихся эффективности тимоаналептической терапии.

Во-первых, терапевтический успех селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) акцентировал внимание на роли серогонинергической системы в патофизиологии депрессивных состояний, возможно, в ущерб норадренергической (НА). Однако было замечено, что у больных, придерживающихся диеты, обусловливающей снижение содержания в пище триптофана (прекурсора 5-НТ), и принимающих СИОЗС, обострение состояния наступало значительно чаще, чем при использовании трициклических антидепрессантов (ТЦА) [1]. Эти данные позволили предположить, что роль норадренергической системы в патогенезе депрессивного состояния недооценена.

Во-вторых, представление об относительной изолированности и самостоятельности НА-и 5-НТ-систем сменилось доказательствами их синаптической интеракции [2]. Так, в ядрах шва головного мозга высвобождение НА из НА-ергических терминален приводит к возбуждению б1-рецепторов, расположенных на 5-НТ-нейронах. Благодаря этому активация НА-системы приводит к облегчению 5-НТ-трансмиссии.

В-третьих, в последнее десятилетие накопились убедительные данные о более высокой эффективности ТЦА по сравнению с СИОЗС. особенно при лечении тяжелых, в том числе меланхолических, депрессивных состояний. Так, исследовательская группа Датского университета опубликовала результаты двух независимых исследований [3, 4], в которых сравнивали эффективность кломипрамина циталопрама и пароксетина. Терапевтический ответ при лечении кломипрамином оказался в 2 раза выше, чем циталопрама (60 и 30%). Сходные результаты отмечены при сравнении кломипрамина и пароксетина. Превосходство ТЦА в терапии тяжелых депрессивных состояний также выявлено в двух метаанализах. проведенных Anderson [5, 6]. Они подтвердили, что ТЦА с двойным механизмом действия (амитриптилин и кломипрамин) более эффективны, чем СИОЗС. Справедливо отметить, что в нашей стране без проведения рандомизированных контролируемых испытаний сходные данные были получены А.Б. Смулевичем и С.Н. Мосоловым на материале обсервационных исследований [7, 8].

В-четвертых, результаты относительно новых исследований свидетельствовали о более высокой эффективности сочетанного применения антидепрессантов, влияющих на обе нейротрансмиттерные системы - НА- и 5-НТ (дезипрамин + флуоксетин), чем на одну из них (дезипрамин) [2, 4].

Оценка приведенных выше данных позволила сформулировать ряд положений, лежащих в основе синтеза нового поколения антидепрессантов, а именно: 1) препараты "двойного" действия, по сравнению с "одним", более эффективны и имеют более широкий спектр клинического действия; 2) по сравнению с ТЦА антидепрессанты "двойного" действия более безопасны; 3) антидепрессанты "двойного" действия имеют ряд особенностей и специфических эффектов. Эти положения, как показала клиническая практика, полностью реализовались в процессе применения антидепрессанта "двойного" действия венлафаксина.

Фармакология и фармакокинетика венлафаксина

Венлафаксин - бициклический антидепрессант, молекула которого существует как рацемическая смесь двух равных изомеров - R (-) и S (+) [9].

На рис. 1 представлены данные о пропорции фармакологической селективности 13 антидеирессантов, которые свидетельствуют, что константа ингибиции НА и 5-НТ венлафаксином сравнима с таковой у ТЦА (кломипрамин, амитриптилин и имипрамин). При этом мощность блокады венлафаксином 5-НТ в 5 раз превышает мощность блокады НА.

Рис. 1
Рис. 1. Пропорция фармакологической селективности антидепрессантов.

Как показали данные радиолигантных и постмортальных исследований, аффинитет венлафаксина к рецепторам, предрасполагающим к развитию нежелательных явлений, чрезвычайно низок. Сравнение венлафаксина по этому показателю с другими 25 антидепрессантами, представленное в табл. 1, свидетельствует о практически отсутствующем влиянии препарата на α1- и α2-адренергические, D2-, H1-, Ach-. 5-HT1A- и 5-НТ2А-рецепторы.

Венлафаксин хорошо абсорбируется при применении внутрь, достигая пика плазменной концентрации уже через 1-2 ч и метаболизируется в печени посредством изоэнзима 2D6 до основного активного метаболита - О-дезметилвенлафаксина и посредством CYP3A3/4 -до двух неактивных метаболитов. Причем О-дезметилвенлафаксин обладает той же фармакологической пропорцией, что и венлафаксин. В отличие от СИОЗС, 80-95% которых связываются с белками, этот показатель у венлафаксина равен 25%, что объясняет тот факт, что при одинаковой концентрации препаратов в плазме крови уровень свободной активной фракции венлафаксина значительно выше, чем у СИОЗС. Период полувыведения венлафаксина составляет 4-5 ч, а его основного метаболита - 10-14 ч. что позволяет назначать препарат дважды в день.

Благоприятный профиль лекарственных взаимодействий венлафаксина объясняется его слабой ингибицией большинства печеночных изоферментов. Так его ингибиция CYP2D6 в 7-300 раз меньше, чем СИОЗС, а его взаимодействие с CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19 отсутствует [10].

Дозозависимая фармакология венлафаксина

Исследования венлафаксина показали, что в дозах 75 и 375 мг/сут этот препарат вызывал такую же степень ингибиции обратного захвата 5-НТ, как и сертралин в дозе 50 мг/сут. В противоположность этому селективные ингибиторы обратного захвата НА (мапротилин в дозе 150 мг/сут) не имели такого эффекта. В то же время венлафаксин в дозе 375 мг/сут и мапротилин в дозе 150 мг/сут усиливали норадренергическую передачу, тогда как венлафаксин в дозе 75 мг/сут и сертралин в дозе 50 мг/сут - нет. Таким образом. было высказано предположение, что увеличение дозы венлафаксина включает помимо серотонинергических другие механизмы действия.

Биохимическое тестирование ряда антидепрессантов позволило S.Preskorn [11] сформулировать теорию последовательной ингибиции обратного захвата моноаминов (рис. 2), в соответствии с которой венлафаксин, обладая широким терапевтическим диапазоном доз, последовательно включает в спектр своей нейрохимической активности серотонинергические, норадренергические и дофаминергические эффекты. Так, в дозе 75-125 мг венлафаксин проявляет серотонинергическое действие, при повышении дозы до 225 мг - включается норадренергическое, а дальнейшее увеличение дозы до 375 мг приводит к появлению дофаминергического эффекта. Подобная дозозависимая фармакология венлафаксина принципиально отличает этот препарат от СИОЗС, ограниченный диапазон терапевтических доз которых сужает возможность проявления других нейрохимических эффектов кроме серотонинергических.

Рис. 2
Рис. 2. Фармакологическое обоснование дозозависимого эффекта венлафаксина.

Эффективность венлафаксина при краткосрочной терапии депрессивных расстройств

Доказательство эффективности венлафаксина в дозе 75 мг/сут было получено из плацебо-контролируемых исследований амбулаторных больных с депрессивными расстройствами [12-14], каждое из которых доказало превосходство венлафаксина по сравнению с плацебо. Результаты открытого исследования венлафаксина в дозе 75-150 мг у 300 депрессивных больных общемедицинской сети показали, что 75% респондеров принимали препарат в дозе 75 мг (т.е. в минимальной терапевтической дозе) [15]. Сравнительное исследование венлафаксина в дозе 75 мг и флуоксетина в дозе 20 мг, проведенное у амбулаторных больных с депрессивными расстройствами, выявило одинаковую эффективность и переносимость обоих препаратов [16].

В многоцентровом двойном слепом исследовании венлафаксина и имипрамина показано постоянное превосходство венлафаксина над имипрамином и плацебо на всем протяжении терапии, достигающее статистически значимых различий на 2, 6 и 12-м месяце лечения. При этом применение венлафаксина сопровождалось значительно меньшим числом нонреспондеров и нежелательных явлений [17].

Эффективность венлафаксина при долгосрочной терапии депрессивных расстройств

Многочисленные исследования показали, что венлафаксин эффективен в предупреждении обострений/рецидивов депрессивных состояний. Метаанализ четырех плацебо-контролируемых исследований длительного (12 мес) применения венлафаксина в дозе 50-300 мг/сут показал статистически значимые различия в кумулятивном уровне обострений/рецидивов, достигающем при использовании активного препарата 20%. а плацебо - 34% [18]. В другом схожем по дизайну исследовании неэффективность долгосрочной терапии с последующей ее отменой наблюдалась более чем в 2 раза чаще при назначении плацебо, чем венлафаксина (48 и 21%) [19].

В одной работе была предпринята попытка оценки эффективности венлафаксина в сравнении с плацебо при долгосрочной терапии в зависимости от выбранного критерия рецидива [18]. Использовались 3 критерия: первый - пациент имел две последовательные оценки по шкале CGI-S>3; второй - пациент был исключен из исследования по любым причинам (кроме отсутствия эффекта) и имел по шкале CGI-S>3; третий - пациент был исключен из исследования из-за отсутствия эффекта вне зависимости от оценки по шкале CG1. Авторы показали, что, хотя венлафаксин и превосходил плацебо при оценке по всем трем критериям рецидива, наиболее отчетливо эти различия (21,8 и 14,6%) проявлялись в том случае, когда пациент исключался из исследования только из-за отсутствия эффекта безотносительно к психометрической оценке (критерий 3). Этот факт, по мнению M.Maj и соавт. [20], свидетельствует о наиболее отчетливом превосходстве венлафаксина при биологической интолерантности вне зависимости от степени супрессии депрессивных симптомов.

Таблица 1. Аффинитет антидепрессантов к рецепторам

Препаратα1α2D2H1ACЗ5-НТ1А5-НТ2А
Амитриптилин3,70,110,10915,60,533,4
Амоксипин2,00,0385,64,00,100,4597
Бупропион0,0220,00120,000480,0150,00210,000590,0011
Циталопрам0,0530,00650,00680,210,0450,00480,042
Кломипрамин2,60,0310,533,22,700,0143,7
Дезипрамин0,70,0140,0300,910,510,0100,36
Дотиеппн0,210,42Na284,00,0430,39
Доксепин4,20,0910,0424201,20,344,0
Флуоксетин0,0170,00770,0150,0160,0500,00420,48
Флувоксамин0,0130,00670,0130,000920,00420,00630,018
Имипрамин1,10,0310,0509,11,10,0111,3
Лофепрамин1,000,0500,281,50,0220,49
Мапротилин1.10,0110,29500,180,00830,83
Миансерин2,91,40,0482500,120,5314
Милнаципран0,0035NaNa0,00820,0019Na0,012
Миртазапин0,200,710,107009,150,146,1
Нефазадон3,90,0150,114,70,00911,320
Нортриптилин1,70,0400,083100,670,322,3
Парокситин00,00590,00310,00450,9300,0052
Протриптилин0,770,0150,0434,04,000,0261,5
Ребоксетии0,0084Na0,0250,320,015Na0,016
Сертралин0,270,0250,00930,00420,1600,010
Тразадон2,80,200,0260,290,000311,713
Тримипрамин4,20,150,563701,70,0123,1
Венлафаксин0000000
Вилоксазин0,00710,0023Na0,00560,000190,00910,0032
Фентоламин6,72,3----
Рисполепт--2,6---660
Дифеигидрамин---7,1---
Атропин----42--
Бушпирон-----26-

Таблица 2. Венлафаксин как альтернатива ТЦА и СИОЗС при терапии депрессивных расстройств

ВенлафаксинТЦАСИОЗС
Эффективность при широком круге депрессивных расстройств, в том числе меланхолических, резистеитных, тревожных и психотическихЭффективность при широком круге депрессивных расстройств, в том числе меланхолических, резистентных, тревожных и психотическихПреимущественная эффективность при депрессиях легкой и средней степени тяжести
Высокая переносимость во всем диапазоне доз (низких, средних и высоких)Низкая переносимость во всем диапазоне доз (низких, средних и высоких)Высокая переносимость ограниченного диапазона доз
Быстрота начала действияОтсроченность начала действияОтсроченность начала действия
Способность инициировать ремиссиюСпособность инициировать респонсСпособность инициировать респонс

Особенности клинико-фармакологического действия венлафаксина

  1. Дозозависимая эффективность. Отчетливый дозозависимый эффект венлафаксина был отмечен еще в первых клинических исследованиях препарата. Так, в дозе 75 мг он показал эффективность и переносимость, сравнимую с флуокеетином в дозе 20 мг у амбулаторных больных с депрессией [21]. В то же время при повышении доз до 150 мг и выше венлафаксин статистически превосходил стандартные дозы флуоксетина, флувоксамина и на уровне тенденций имипрамина [23]. Такая градуированная эффективность препарата, отличавшаяся от СИОЗС, объяснялась его дозозависимой фармакологией. При этом вслед за расширением фармакологических "мишеней" действия венлафаксина наблюдалось повышение его клинической эффективности.

  2. Высокая частота достижения респонса/ремиссии. В одном из плацебо-контролируемых исследований было выявлено, что не все пункты шкалы HAMD-17 однозначно свидетельствуют о наступлении ремиссии [15]. Так, при оценке сравнительной эффективности венлафаксина и плацебо показано, что только 2 пункта шкалы HAMD являются достаточно сенситивными в этом отношении. Это пункт 1 -депрессивное настроение и пункт 10 - психическая тревога. Важность этого нового критерия для оценки ремиссии и респонса была подтверждена при проведении метаанализа восьми плацебо-контролируемых исследований у 2027 больных с большим депрессивным расстройством, принимающих венлафаксин, СИОЗС и плацебо [22]. По всем изучаемым критериям (уровень респонса, ремиссии, скорость наступления начального ответа) венлафаксин превосходил как плацебо, так и СИОЗС.
    Получены доказательства повышения частоты достижения респонса при увеличении дозировок препарата: венлафаксин в дозе более 150 мг статистически достоверно или на уровне тенденции превосходил референтные препараты в стандартных дозах (флуоксетин, флувоксамин и даже имипрамин) [11, 23-25]. Так, в одном из этих исследований увеличение за 2 нед дозы венлафаксина до 150 мг/сут приводило в конце 3-й недели терапии к статистически достоверному превышению уровня респонса над флуоксетином в дозе 20 мг/сут [19]. У стационарных больных с меланхолической депрессией венлафаксин в дозе 200 мг/сут на 6-й неделе терапии значительно превосходил по уровню ремиссии/респонса (оценка по HAM-D и MADRAS) флуоксетин в дозе 40 мг/сут [26].

  3. Скорость начала действия венлафаксина. Современные требования к оценке действия антидепрессанта включают (кроме идентификации уровня ремиссии и респонса) необходимость характеристики временных параметров наступления терапевтического эффекта. В связи с этим выделяют 3 основных параметра: 1. Время начала ответа - точка времени, в которой отмечаются статистически значимые различия с фоновыми показателями. 2. Время ответа - точка времени, в которой уровень ответа достигает 50% редукции и более по HAMD. 3. Время достижения ремиссии - точка времени, когда уровень ответа достигает 7 баллов и менее (HAMD) и 12 баллов и менее (MADRS).
    Тенденция к появлению более раннего клинического ответа (в пределах 1-й, реже 2-й недели терапии) при применении высоких доз венлафаксина отмечена в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях [9, 27, 28]. Дизайн этих исследований был направлен на интенсификацию времени наступления статистически достоверного первичного ответа при быстром повышении доз венлафаксина (за 5 дней до 375 мг) в сравнении с повышающимися дозами имипрамина (за 5 дней до 200 мг) при терапии 167 госпитализированных больных с тяжелой меланхолической депрессией. Результаты этих исследований (оцениваемых по шкале HAM-D) показали, что время наступления статистически достоверного первичного респонса у больных, принимающих венлафаксин, в среднем составляет 14 дней, тогда как при лечении имипрамином - 21 день. В другом исследовании, в котором сравнивались 3 группы больных, принимающих разные дозы венлафаксина (75 мг - группа 1; 150- 225 мг - группа 2; 300-375 мг - группа 3). Результаты этой работы показали, что в 1-й и 2-й группах пациентов начало первичного ответа наблюдали в первые 2 нед терапии, тогда как в 3-й группе пациентов, принимающих наиболее высокую дозу препарата, статистически достоверный ресионс отмечен уже на 1-й неделе лечения [10]. В одном исследовании у амбулаторных больных с депрессией время начала действия венлафаксина определено как 4-й день терапии [29].

Анализ проведенных исследований позволил предположить, что редукция не всех пунктов оценочных шкал свидетельствует о быстроте наступления антидепрессивного эффекта. Так, редукция инсомнии в первые дни терапии анти депрессантам и (амитриптилин и т.п.) хотя иногда и приводит к существенному снижению психометрических показателей, вряд ли отражает раннее начало их специфического действия. Для верификации скорости начала действия антидепрессанта предлагается рассматривать фактор меланхолии, включающий: депрессивное настроение, чувство вины, снижение работоспособности и активности, ретардацию, психическую тревогу, общие соматические симптомы [30]. J.Davidson и соавт. [31] провели сравнительный анализ редукции симптомов при терапии флуоксетином и венлафаксином больных с депрессивными расстройствами. Процент больных, достигших в конце первых 7 дней терапии пункта 0 или улучшения на 2 пункта по HAMD, показал преимущество венлафаксина по сравнению с флуоксетином при оценке фактора меланхолии Beck, достигающее статистической достоверности по двум пунктам - чувство вины и психическая тревога.

Несоответствие между временем синаптической ингибиции НА-, 5-НТ- и ДА-антидепрессантами (несколько часов) и временем наступления антидепрессивного эффекта (несколько недель) позволило предположить, что изменение моноаминергической нейротрансмиссии вызывает градуированные адаптивные процессы. результатом которых является изменение рецепторной сенситивности, лежащее в основе клинического реснонса. Таким образом, отсроченное появление специфического тимоаналептического эффекта стало интегральным фактором одной из теорий механизма действия антидепрессантов. Уже в 1975 г. было установлено, что десенситизация и снижение реактивности β-адренергических рецепторов после введения антидепрессантов коррелируют с началом тимоаналептического специфического действия [32]. Однако в отличие от всех других антидепрессантов, которые вызывают этот эффект только после повторного применения, венлафаксин снижает реактивность β-адренергических рецепторов незамедлительно (т.е. после однократного введения) [33]. Такая необычная пропорция венлафаксина позволяет на современном уровне знаний объяснить более быстрое начало его антидепрессивного эффекта [34]. Последующие клинические исследования подтвердили это предположение, подчеркнув при этом важную особенность - быстрое начало действия венлафаксина особенно отчетливо наблюдается в тех случаях, когда препарат назначают в высоких дозах [23, 35].

Быстрота наступления начального клинического ответа при терапии венлафаксином связана с рядом важных для клинической практики последствий: снижением суицидального риска, уменьшением вероятности отказов от терапии, снижением риска госпитализации у амбулаторных пациентов и, в конце концов, стоимости лечения. Более того, в настоящее время обсуждается вопрос об обусловленности качества и стойкости ремиссии быстротой наступления начального клинического ответа при терапии венлафаксином.

Особые области применения венлафаксина - доказанная эффективность

Венлафаксин показал высокую эффективность при замене комбинированных стратегий лечения меланхолической, резистентной и тревожной депрессии.

У госпитальных больных с меланхолической депрессией венлафаксин в дозе 200 мг превосходил флуоксетин в дозе 40 мг (по HAMD и MADRS) [36]. При терапии тяжелой депрессии вновь подтвердилось более раннее наступление терапевтического эффекта препарата при быстрой (агрессивной) экскалации его доз до высоких (за 5 дней до 375 мг) по сравнению с имипрамином (за 5 дней до 200 мг) [19]. В некоторых работах показано, что венлафаксин является эффективным антидепрессантом при лечении депрессии с бредом. Так в двойном слепом исследовании терапии венлафаксином и флувоксамииом в дозах 300 мг/сут большой депрессии с психотическими чертами у 28 стационарных больных показано, что 7 из 12 человек, принимавших венлафаксин, достигли к концу терапии уровня ремиссии (≤8 баллов по HAMD), что превосходило результативность препарата сравнения.

Венлафаксин играет важную роль в терапии резистентной депрессии. Так, 70 больных, депрессия у которых была расценена как резистентная после неудачной терапии тремя различными антидепрессантами двух различных классов или после ЭСТ, принимали венлафаксин в дозе 150-375 мг/сут. У 1/3 этих больных после 12 дней терапии наблюдали полную или частичную эффективность, а у половины пациентов, достигших полной эффективности, сохранялась ремиссия в течение 3 мес [37]. Мегаанализ исследований использования венлафаксина при пяти стадиях резистентной депрессии [38] показал, что даже в случае применения препарата после неэффективного использования всех других антидепрессантов и их комбинаций, а также ЭСТ, у 13% больных наблюдаются положительные терапевтические результаты.

Высокая эффективность венлафаксина при депрессии, коморбидной тревожным расстройствам, установленная во многих исследованиях [39-41], опровергла представления некоторых авторов о том, что повышение норадренергической нейротрансмиссии сопровождается анксиогенным действием. Из полученных в этих работах данных следует несколько выводов: венлафаксин превосходит плацебо и СИОЗС в редукции тревоги у депрессивных больных на протяжении всего курса лечения -анксиолитический эффект венлафаксина проявляется уже на первой неделе терапии; действие венлафаксина на психический компонент тревоги превосходит его влияние на соматический компонент, как и при терапии депрессии, эффективность анксиолитической терапии венлафаксином повышается при увеличении его дозировок до 200 мг/сут.

Переносимость и безопасность венлафаксина

Метаанализ 19 исследований, включающих 2181 больного, показал, что к побочным эффектам венлафаксина. частота которых превышает 10%, относятся: тошнота, головная боль, инсомния, сомноленция, сухость во рту, головокружение, запоры, астения, потливость и нервозность [42]. Из них тошнота является наиболее распространенным нежелательным явлением и в 6% случаев приводит к отмене препарата. Вместе с тем частота возникновения этого нежелательного эффекта уменьшается на 50% уже после 1-й недели терапии и далее - в течение всего курса лечения. Антихолинергические побочные эффекты возникают у венлафаксина в 2 раза реже, чем при применении ТЦА.

Вместе с тем отмечено, что некоторые побочные эффекты венлафаксина являются дозозависимыми (что является прямым отражением дозозависимой фармакологии препарата). К ним с высокой определенностью относят такие серотонинергические нежелательные явления, как тошнота, инсомния и сексуальные дисфункции [43]. К таким же дозозависимым нежелательным явлениям при применении венлафаксина относят повышение диастолического артериального давления (АД). Метаанализ большой когорты пациентов, получающих венлафаксин. выявил повышение в среднем на 2 мм рт. ст. диасголического АД в покое, что сравнимо с эффектом плацебо [44]. В то же время в дозе выше 200 мг у 5% больных отмечено клинически значимое повышение диастолического АД. Следует особо отметить, что наличие гипертензии не являлось предиктором развития этого нежелательного эффекта [45].

Применение венлафаксина отличается высокой безопасностью. В сравнении с ТЦА у препарата отсутствует кардиотоксический эффект, в том числе прямое влияние на сердечную проводимость, что делает безопасным его назначение больным с риском развития сердечной аритмии [11]. Венлафаксин в отличие от ТЦА не повышает судорожную готовность, а риск появления судорог в течение его применения сравним с СИОЗС. Улучшение показателей внимания, памяти, уровня бодрствования и некоторых показателей психофизиологических тестов дают основание предположить особую роль венлафаксина в нормализации когнитивного функционирования, связанного с депрессией [46]. Венлафаксин безопасен и хорошо переносится больными пожилого возраста, для которых отсутствуют рекомендации в уменьшении назначаемых доз препарата. Он может назначаться больным с почечной патологией, не сопровождающейся значительным снижением уровня клиренса креатинина. Венлафаксин имеет низкий (аналогичный СИОЗС) токсический потенциал. Применение мегадоз препарата ни в одном случае не приводило к летальному исходу: наиболее частым последствием таких эксцессов являлась выраженная сомноленция [47].

В результате анализа рандомизационных и обсервационных исследований сформулированы ограничения, связанные с применением венлафаксина, которые не являются специфичными, а сопровождают назначение любого антидепрессанта. К ним относятся: нежелательность назначения препарата совместно с ИМАО и в пределах 14 дней после их отмены; в случае прекращения терапии рекомендуется градуированное снижение дозировок в течение нескольких дней; требуется снижение дозировок при почечной патологии в случае значений креатининового клиренса менее 30 мл/мин; необходимо снижение дозировок в случае печеночной патологии средней и тяжелой степени; не рекомендуется при беременности и лактации (в связи с недостаточностью данных о безопасности).

Новый антидепрессант - новые возможности терапии

Анализ литературы, посвященной применению любого нового лекарственного средства. с опреденной вероятностью позволяет определить место такого препарата в ряду других. уже существующих на фармацевтическом рынке. В этом отношении венлафаксин, характеризуясь некоторыми существенными особенностями, представленными в настоящем обзоре, может рассматриваться как альтернатива ТЦА и СИОЗС при терапии депрессивных состояний (табл. 2) или как замена комбинированных стратегий малокурабельных аффективных расстройств (антидепрессант + нейролептик, антидепрессант + анксиолитик).

Широкое применение венлафаксина в мире -перспективы использовании в России

Для того чтобы оценить перспективы применения венлафаксина в нашей стране, достаточно только перечислить те области, в которых этот препарат в мире уже зарекомендовал себя как высокоэффективный: генерализованное тревожное расстройство [48]; паническое расстройство: ОКР [49]; социальная фобия; посттравматическое стрессовое расстройство [50]; депрессивные расстройства у детей и подростков [51]; головная боль напряжения и мигрень [52]; кокаиновая наркомания, коморбидная с депрессивными расстройствами [53]; трихотилломания; расстройства дефицита внимания; хроническая боль [54]; фибромиалгия. Обширный обзор, посвященный использованию венлафаксина при недепрессивных расстройствах, приводится в журнале "Depression and Anxiety" Ninan Ph. [55].

В настоящий период появлению на отечественном фармацевтическом рынке нового зарубежного психотропного препарата редко предшествуют столь долгое ожидание и надежды, как появлению венлафаксина. Во всем мире этот препарат уже зарекомендовал себя как высокоэффективный. Возможность широкого применения велаксина (венлафаксина) в России позволит приобрести большому числу практических психиатров так необходимый терапевтический опыт, а психиатрам, занимающимся исследовательской работой, пополнить имеющиеся данные об эффективности и переносимости этого препарата.

Литература

  1. Holden С. Depression: The news ismdepressing. Science 1991; 254: 1450-2.
  2. Briiey M. The logical evolution towards dual action antidepressants. Drugs in Focus 2001; 3: 5-10.
  3. Danish University Antidepressant Group. Citalopram: clinical effect profile in comparison with clomipramine. / controlled midticenter study. Psychopharmucology 1986; 90: 131-8.
  4. Danish University Antidepressant Group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled midticenter study. J Affective Disorders 1990; 18: 289-99.
  5. Anderson IM, Tomenson BM. The efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors in depression: a metaanalysis of studies against tricyclic antidepressants. J Psychopharmacol 1994; 8: 238-49.
  6. Anderson 1M. SSRIs versus tricyclic antidepressants in depressed inpatients: a meta-analysis of efficacy and tolerabiliiy. Depression Anxiety 1998; 7 (Suppl. 1): 11-7.
  7. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПБ.. 1995.
  8. Смулевич А.Б. Депрессии в общей медицине. М., 2001.
  9. Wang СР. Howell SR, Scatina J, Sisenwine SF. The disposition ofvenlafaxine enanto-mers in dogs, rats, and humans receiving venlafaxine. Chiralily 1992; 4: 84-90.
  10. Sellers EM, Ball SE. Cheung SWet al. Inhibition by venlafaxine (VF) and other 5HT reuptake inhibitors of the polymorphic enzyme CYP2D6 [abstract]. 22nd Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology. Honolulu 1993 Dec. 13-17; p. 163.
  11. Preskorn SH. Applied Clinical Psychopharmucology. J Practical Psychiatry and Behavioral Health, 1999, July 224-8.
  12. Mendels J, Johnston R, Mattes J, Riesenberg R. Efficacy and safety ofb.i.d. doses ofvenlafaxine in a dose response study. Psychopharmacol Bull 1993: 29: 169-74.
  13. Rudolph R. Feighner J, Rickets К (in press). A double blind, randomised, placebo-controlled trial ofvenlafaxin in outpatients with major depression. J Clin Psychiat.
  14. Shrivastava R, Cohn C, Crowder J et al. Long term safety and clinical acceptability ofvenlafaxine and imipramine in outpatients with major depression. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 322-9.
  15. Lecable P. Letzelter J-M, Lichtblau Е et al. An open label study of the clinical acceptability ofvenlafaxine for depression. Primary Care Psychiatry 1995; 1: 119-26.
  16. Tylee A. Beumonl G, Bowden M, Reynolds A. A double blind, randomised, 12 week comparison study of the safety and efficacy of venlafaxine and fluoxetine in moderate to severe major depression in general practice. Primary Care Psychiatry 1997; 3: 51-8.
  17. Shivastava RK, Cohn C, Crowder J et al. Long-term safety and clinical acceptability• ofvenlafaxine and imipramine in outpatients with major depression. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 322-9.
  18. Enlsuah R, Rudolph R, Derivan R, Rickels K. A low relapse rate confirms the long term efficacy ofvenlafaxine in the treatment of major depression [abstractj. 32 nd Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, Honolulu, Hawaii, 1993 Dec; 11-17: 192.
  19. Hackelt D, Agniar L dolph R. Venlafaxine prevents recurrence of depression (Poster presentation) Presenter at the 1 Ith Congress of the European College of Neuropsychopharmacology, Paris, France, 1998.
  20. Maj М et al. Pattern of reccurence of illness after recovery from an episode of major depression. Am J Psychiat 1992: 149: 795-800.
  21. Tylee A, Beumonl G, Bowden М, Reynolds A. A double blind, randomised, 12 week comparison study of the safety and efficacy ofvenlafaxine and fluoxetine in moderate to severe major depression in general practice. Primary Care Psychiat 1997; 3: 51-8.
  22. Silverstone P, Entsuah R, Hackelt D. Two items on the HDPS are effective predictors of remission: comparison of SSRl with SNRl venlafaxin. Internal Clin Psychopharmacol 2002; 17: 273-80.
  23. Lecrubier Y, Moon C, Shifano F et al. Double blind, randomised, placebo-controlled comparison ofvenlafaxine and imipramine in genera/ practice patients with mild to moderate depression. Ada Psychiatrica Scandina\>ica (in press).
  24. Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Pailles J. A double blind comparison of fluoxetine in patients hospitalised for major depression. Internal Clin Psychopharmacol 1994; 9: 139-43.
  25. Dierick M, Ravizza L, Realini R, Martin A. A double blind comparison ofvenlafaxine and fluoxetine for treatment of major depression in outpatients. Prog Neuropsychopharmacol Biolog Psychiat 1996; 20: 57-71.
  26. Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Pailles J. A double blind comparison of fluoxetine in patients hospitalised for major depression. Internal Clin Psychopharmacol 1994; 9: 139-43.
  27. Khan A, Fahre L, Rudolph R. Venlafaxine in depressed outpatients. Psychopharmacol Bull 1991; 27: 141-4.
  28. Schweizer E, Weise C, Clary С et al. Placebo controlled trial of venlafaxine for the treatment of major depression. J Clin Psychopharmacol 1991; 11: 233-6.
  29. Lopez-lbor J, GuelfiJD, Pletan Х et al. Milnacipran and selective serotonin reuptake inhibitors in major depression. Internal Clin Psychopharmacol 1996; 11 (Suppt. 4): 41-6.
  30. Thompson Ch. Onset of action of antidepressants: result of different analyses. Human psechopharmacol Clin Exp 2002; 17: 27-32.
  31. Davidson J et al. Achieving Remission with Venlafaxine and Fluoxetine in Major Depression: its Relationship to anxiety symptoms. J Depression Anxiety 2002; 16: 4-13.
  32. Vetulani .1. Sulser F. Actions of various antidepressant treatments reduces reactivity of noradrenergic cyclic AMP generating system in limbic for ebrain. Nature 1975; 257: 495.
  33. Moyer JA, Muth EA, Haskins JT et al. In vivo antidepressant profiles of the novel bicyclic compounds Wy-45,030, and Wy-45.881 [abstract]. SocNeuroscience 1984: 10: 261.
  34. Nelson DR, Pratt GD, Palmer KJ et al. Effect of paroxetine, a selective 5-hydroxylryptamine uptake inhibitor, on f3-adrenoreceptors in rat brain: autoradiographic and functional studies. Neuropharmacology 1991; 30: 607-16.
  35. Hyttel J, Overdo KF, Ami J. Biochemical effects and drug levels in rats after long term treatment with the specific 5HT reuptake inhibitor, citalopram. Psychopharmacology 1984; 83: 20-7.
  36. Clerc G, Ruimy P. A double blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized formajor depression and melancholia. Int Clin Psychopharmacol 1994; 9: 139-43.
  37. Nierenberg A, Feigner JP, Rudolph R. Venlafaxine for treatment resistant unipolar depression. J Clin Psychopharmacol 1994; 14: 419-23.
  38. Thase M, Friedman M, Howland R. Venlafaxine and treatment-resistent depression../ Depression Anxiety 2000; 12 (1): 55-62.
  39. Gorman J, Laszio A. Efficacy of Fenlafaxine in mixed Depression-Anxiety States. Depression and Anxiety, 2000: 12 (I): 77-80.
  40. Judge R. Wagner B. Once-daily venlafaxine XR compared with fluoxetine in outpatientwith depression and anxiety. J Clin Psychiatry 1999; 60: 795-6.
  41. Silvers-tone PH, Ravindran A. Once-daily venlafaxine extended release (XR) compared with fluoxetine in outpatients with depression and anxiety. Venlafaxine XR 360 Study Group. J Clin Psychial 1999; 60: 22-8.
  42. Danjou P, Hackett D. Safety and tolerance profile of venlafaxine. Internal Clin Psychopharmacol 1995; 10: 15-20.
  43. Preskorn SH. Comparison of the tolerability of buproprion, fluoxetine, imipramine. nefazodone, paroxetine, sertraline and venlafaxine. J Clin Psychial 1995: 56: 1221.
  44. Thase ME. Effects of venlafaxine on blood pressure: a meta-analysis of original data from 3744 depressed patients. J Clin Psychiat 1998: 59: 502-8.
  45. Burnett F, Dinan Ф Venlafaxine. Pharmacology and Therapeutic Potential in the Treatment of Depression. Human Psychopharmacol 1998; 13: 153-62.
  46. Saletu B, Grunberger.J. Andererm С et al. Pharmacodynamics of venlafaxine evaluated by EEG brain mapping, psychometry and psychophysiology. Brit J Clin Pharmacol 1992; 33: 589-601.
  47. Troy S, Parker V, Fruncillo R. Chiang ST. The pharmacokinetics of venlafaxine when given in a twice daily regime. J Clin Pharmacol 1995; 35; 404-9.
  48. Kelsey J. Efficacy, Safety, and Tolerability of Venlafaxine XR in GAD. Depres Anxiety 2000; 12 (1): 81-4.
  49. Grossmann R, Hollander E. Treatment of'OCD with venlafaxine. Am J Psychiat 1996; 153: 576-7.
  50. Smajkic A et al. Sertraline, Paroxetine and Venlafaxine in Refugee PTSD With Depression Symptoms. .J Traumatic Stress 2001; 14(3): 440-9.
  51. Courtney D. SSR1 and Venlafaxine Use in Children and Adolescents With Major Depressive Disorder. Can J Psychiatry 2004; 49: 557-63.
  52. Adelman L, Seggern R, Mannix L. Venlafaxine XR for Prophylaxis of Migrain and Tension-type Headache. Headache 2000; 40: 572-80.
  53. McDowell D. Venlafaxine Treatment of Cocaine Abusers with Depressive Disorders. J Drug Alcohol Abuse 2000; 26(1): 25-31.
  54. Grothe D. Scheckner B. Albano D. Treatment of Pain Syndromes with Venlafaxine. Pharmacolherapv 2004; 24 (5): 621-39.
  55. Ninan Ph. Use of Venlafaxine in other Psychiatryc Disorders. Depres Anxiety 2000; 12 (I): 90-4.


Октябрь 2007 г.