Опубликовано в журнале:
Русский медицинский журнал Том 13, № 22, 2005

Концепция гетерогенности в рациональной терапии ишемического инсульта

М.В. Путилина, Н.В. Громадская, Н.Е. Лаздан, Н.Ю. Ермошкина
РГМУ

Сосудистые заболевания головного мозга остаются одной из острейших медико-социальных проблем, наносящих огромный экономический ущерб обществу. Особое место среди них занимает церебральный инсульт - в связи с высоким уровнем летальности, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией пациентов [3,4]. По данным ВОЗ, в прошедшем десятилетии от церебрального инсульта умерло более 5 млн. человек, а из 15 млн. выживших более 80% остались инвалидами. В России каждые 1,5 минуты констатируется инсульт, ежегодно регистрируются около 450 тыс. случаев этого заболевания [4].

Современная концепция инсульта рассматривает его как клинический синдром острого сосудистого поражения мозга [2]. Инсульт является исходом различных по характеру патологических состояний системы кровообращения сосудов, сердца, крови. При этом проявляется его гетерогенность - многообразие этиологических и патогенетических механизмов развития. Это обусловливает выраженный полиморфизм клинической картины. На сегодняшний день в структуре ишемического инсульта выделяют следующие подтипы: атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный, гемодинамический, гемореологической окклюзии. Вероятно, число подтипов будет возрастать по мере накопления информации об этиологии, патогенезе и особенностях клинических проявлений инсульта.

В настоящее время возросла роль гемореологических изменений при развитии цереброваскулярной патологии, что, несомненно, привело к повышению удельного веса гемодинамического подтипа инсульта. Основными причинами гемодинамического инсульта служат изменения магистральных артерий головы или интракраниальных сосудов, а также факторы, вызывающие нестабильность системной гемодинамики с последующей редукцией церебральной перфузии [4,10]. В патогенезе данного подтипа инсульта также имеет значение деформация мелких внутримозговых артерий, характерная для артериальной гипертонии. Тяжесть и обратимость заболевания зависят от состояния церебрального сосудистого резерва и особенностей гемореологии и гемостаза. При недостаточном коллатеральном кровообращении компенсация гемодинамических нарушений осуществляется за счет ауторегуляторных механизмов: миогенного, нейрогенного, нейрогуморального и метаболического [5]. Развитие острой «сосудистой катастрофы» предполагает разбалансировку данной системы. Наличие выраженных гемореологических изменений и нарушений в системе гемостаза и фибринолиза (повышенные показатели гемотокрита, фибриногена, агрегации тромбоцитов) связывают гемодинамический инсульт с атеротромботическим инсультом.

Инсульт - патологическое состояние, требующее комплексного подхода к диагностике и коррекции последствий. Правильно построенный алгоритм позволяет определить основную причину возникновения и механизмы развития острой ишемии мозга и, следовательно, своевременно начать патогенетическую терапию. Вместе с тем некоторые принципы лечения разных подтипов ишемического инсульта могут быть общими, что объясняется существованием универсальных патогенетических процессов в развитии ОНМК.

Большое значение для определения подтипа инсульта имеют инструментальные методы диагностики. С их помощью определяют основную причину ишемии и механизм ее развития. Выбор оптимального метода лечения конкретного больного базируется не только на особенностях патологического процесса, но и на знании преморбидного фона - соматического состояния пациента до развития острого нарушения мозгового кровообращения. Таким образом, современное представление о терапии инсульта должно включать понятие о гетерогенности клинического синдрома ОНМК и времени его развития.

Лечение ОНМК требует комплексного подхода в использовании лекарственных средств. С одной стороны, необходимо медикаментозное воздействие на систему гемостаза, вазодилатацию и метаболические процессы, с другой - возрастает необходимость особого контроля применения фармпрепаратов для избежания риска развития «синдрома обкрадывания» с углублением перфузионного дефицита [8-11]. При нарушении гемодинамических процессов желательно использовать препараты, не вызывающие гиперперфузию, «обкрадывание» и ортостатическую гипотонию, особенно у пациентов пожилого возраста. Одним из таких средств является Галидор (бенциклана фумарат). Галидор имеет многонаправленный механизм действия, обусловленный блокадой фосфодиэстеразы, антисеротониновым действием, кальциевым антагонизмом. Он тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов, препятствует агрегации и адгезии эритроцитов, повышая эластичность и осмотическую резистентность последних. Галидор снижает вязкость крови, нормализует внутриклеточный метаболизм глюкозы, достоверно усиливает оксигенацию тканей. В исследованиях Kohlmeyer (1972) доказано позитивное влияние Галидора на мозговой кровоток в ишемизированной ткани. При хронической недостаточности мозгового кровообращения монотерапия Галидором 400 мг в сутки в течение 8 недель была эффективной у 86% пациентов [6]. Проведенное в 1980 году Eckman и Schneider двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности Галидора при остром нарушении мозгового кровообращения выявило клиническое улучшение у 80% больных. Особенностью данного лекарственного средства является сочетание сосудорасширяющего, спазмолитического эффектов с мягким вегетокорректирующим и седативным влиянием [8,9].

Целью проведенного исследования явилось изучение эффективности препарата Галидор у пациентов с гемодинамическим подтипом ишемического инсульта в остром периоде.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 60 пациентов в остром периоде ишемического инсульта в возрасте от 43 до 76 лет (средний возраст 60,1±1,3 года). Характер инсульта был верифицирован по данным магниторезонансной томографии. Срок инсульта составил от 3 до 6 дней. Критериями включения в исследование явилось наличие у пациентов:

1. изменений гемореологических показателей;
2. гипертонической болезни и атеросклероза или их сочетания.

Из исследования исключались пациенты с тяжелым инсультом, выраженной соматической патологией, сосудистой деменцией, выраженной сердечной патологией (для исключения кардиоэмболического подтипа инсульта), а также с изменением полей зрения вследствие нарушения кровообращения в бассейне задней мозговой артерии. Лечение всех пациентов первые три дня пребывания в стационаре проводилось по классическим канонам терапии острейшего периода инсульта. Учитывая ведущую роль сосудистого фактора в патогенезе ишемического инсульта, больные получали базовую терапию, улучшающую реологические показатели крови. Все пациенты были поделены на 2 группы, сопоставимые по всем показателям. С 3-6 дня пребывания в стационаре основная группа (30 человек) получала Галидор в дозе 400 мг, внутривенно капельно в течение 10 дней, затем 2 раза в день по 200 мг перорально в течение 21 дня. Дополнительно по показаниям назначались сахаропонижающие и гипотензивные средства. Больным контрольной группы лечение проводилось по стандартным методикам, включавшим применение антиагрегантных, вазоактивных и ноотропных препаратов.

Для оценки эффективности лечения использовали: клинико-неврологическое обследование (шкала NIH, индекс Бартель), анкетный метод оценки психо-вегетативных нарушений, нейропсихологическое исследование (шкала MMSE), оценку качества жизни (шкала SF-36), тесты Спилбергера, шкалу Сандоз, пробу Шульте, определение среднего балла уровня депрессии по шкале HADS, тест «десяти слов».

Степень и уровень поражения магистральных сосудов головы определяли с помощью ультразвуковой допплерографии экстра- и интракраниальных артерий. Для уточнения характера и локализации инсульта использовалась магнитно-резонансная томография.

С целью выяснения патогенетического подтипа ОНМК (концепция гетерогенности) определялись реологические и биохимические показатели крови (общий холестерин, протромбин, фибриноген, индекс атерогенности, глюкоза, MHO), проводилось изучение функциональной активности тромбоцитов. Оценка агрегационной способности тромбоцитов производилась фотометрически, по методу Борна.

Пациенты обследовались в первые дни пребывания в стационаре и перед выпиской. Оценка эффективности лечения - степени потенциального улучшения - рассчитывалась по следующей формуле:

ОЭ =

(А-В) Max-Min

· 100 (%)

где: А - оценка в баллах при выписке больного;
В - оценка в баллах при поступлении;
Мах - максимальная оценка в баллах при поступлении;
Min - минимальная оценка в баллах при поступлении.

Субъективная оценка эффективности терапии проводилась пациентами по следующей схеме: «хорошо» - 4 балла, «удовлетворительно» - 3 балла, «неудовлетворительно» - 0 баллов.

Таблица 1. Динамика жалоб у пациентов до и после лечения

Жалобы	Основная группа		Контрольная группа
	До лечения, %	После лечения, %	До лечения, %	После лечения, %
Головная боль	100	20	95	50
Головокружение	20	0	30	20
Шум в голове	66	10	70	35
Шум в ушах	66	10	70	35
Пошатывание при ходьбе	100	20	100	66
Нарушение речи	60	10	60	50
Раздражительность	60	22	64	54
Тревожность	100	10	100	60
Снижение памяти	96	10	90	78
Двигательные нарушения	60	30	60	50
Снижение работоспособности	100	33	100	80
Нарушение сна	55	0	51	33

Таблица 2. Динамика средних показателей клинического состояния больных до и после лечения

Показатель, баллы	Контрольная группа		Основная группа
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Шкала NIH	12,3±0,4	9,1±0,9*	12,0±0,1	7,3±0,9*
Шкала качества жизни (SF-36)	34,0±1,3	53,8±1,3*	33,8±2,4	68,0±1,6*
Индекс Бартель	42,3±0,4	55,0±0,1*	42,3±0,1	68,1±0,8*

* р<0,05

Результаты исследования

После проведенного лечения у пациентов уменьшилось количество жалоб на головную боль, раздраженность, плаксивость, снижение внимания, плохой сон,

Таблица 3. Динамика средних показателей нейропсихологического тестирования больных до и после лечения

Показатель, в баллах	Контрольная группа		Основная группа
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Шкала MMSE	22,3±0,1	25,8±0,1 *	22,0±0,3	24,1±0,2*
Шкала Сандоз	30,3±0,1	23,8±0,6*	30,1±0,1	15,7±0,2*
Субъективная шкала оценки самочувствия	43,2±0,2	47,2±0,1*	42,9±0,3	57,3±0,Г
Уровень депрессии (HADS)	13,4±0,2	11,2±0,1*	13,2±0,4	9,8±0,5*

* р<0,05

Такие выводы косвенно подтверждаются исследованием способности пациентов к запоминанию и воспроизведению вербального материала с помощью методики «десяти слов». В группе больных, получавших Галидор, отмечалось увеличение объема кратковременной памяти при повышении способности к заучиванию слов. Полученные результаты были сопоставимы с показателями контрольной группы, получавшей ноотропные препараты. Однако точность кратковременной памяти, нарушения семантического опосредования и обобщения были ниже у пациентов основной группы. У всех больных после лечения улучшились сомнологические характеристики: сократился период засыпания, исчезли ночные пробуждения, увеличилась субъективная балльная оценка сна. В основной группе динамика этих показателей была более выраженной, что, вероятно, определяется вегетокорригирующим действием Галидора.

Состояние церебральной гемодинамики в обеих группах до начала лечения характеризовалась выраженным стенозом от 50% до 60% в экстракраниальных отделах сонных артерий. Спектр кровотока был диффузно изменен по атеросклеротическому типу. В интракраниальных отделах сонных и позвоночных артерий гемодинамически значимого препятствия кровотоку не определялось. Регистрировалось снижение линейной скорости артериального кровотока. К 21 дню пребывания в стационаре положительная динамика показателей церебрального кровотока была более значима у пациентов, получавших Галидор (табл. 4).

Таблица 4. Динамика изменений показателей УЗДГ до и после лечения

Показатель	Контрольная группа		Основная группа
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Уровень стеноза, %	54,1±1,3	48,4±0,2	56,0±1,2	43,3±0,1
Линейная скорость кровотока СМА Л, см/с	49,0±0,1	58,3±0,1*	46,1±0,8	70,0±0,1*
Линейная скорость кровотока СМА П, см/с	44,4±0,1	52,1±0,2*	43,3±0,1	64,3±0,1*
Линейная скорость кровотока ПА Л, см/с	21,3±0,3	22,1±0,1	20,3±0,2	22,4±0,3*
Линейная скорость кровотока ПА П, см/с	18,2±0,1	19,1±0,1	19,1±0,3	19,3±0,1
Линейная скорость кровотока ОА, см/с	49,4+0,4	58,3±0,2*	48,7±0,1	72,7±0,1*

* р<0,05

Степень выраженности стеноза в среднем уменьшилась на 15%, в контрольной группе на 5%. В исследованиях, проведенных ранее, у 20 пациентов со стенозом средней мозговой артерии увеличение скорости общего мозгового кровотока зарегистрировано на 20%, а в зоне ишемии на 40% после внутривенного введения 150 мг препарата [9]. У пациентов с ишемическим инсультом по атеротромботическому или гемодинамическому типу Галидор использовался в дозе 400 мг, что позволило усилить реперфузионный эффект. При этом скорость общего мозгового кровотока в среднем увеличилась на 50% (в контрольной группе - на 20%). Во время приема препарата не было зафиксировано синдрома «обкрадывания».

Нейровизуализация с помощью метода МРТ подтвердила локализацию и характер очага ишемии. После проведенной терапии регистрировалось уменьшение зоны перифокального отека и зон лакунарной ишемии (рис. 1, 2). Оценка динамики мозговой перфузии не проводилась.

Рис. 1. Больная С, 70 лет; МРТ до начала лечения

Рис. 2. Больная С, 70 лет; МРТ после курса лечения Галидором

Известно, что препарат Галидор активно воздействует на реологические свойства периферической крови [8,11]. До лечения у пациентов обеих групп были увеличены показатели общего холестерина, фибриногена, протромбинового индекса, индекса атерогенности, на фоне усиленной агрегации тромбоцитов (табл. 5, 6).

Таблица 5. Динамика реологических и биохимических показателей крови до и после лечения

Показатель, в баллах	Контрольная группа		Основная группа
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
Общий холестерин, ммоль/л	5,9±1,2	5,7±1,0	6,2±1,3	5,6±0,8"
Фибриноген, ммоль/л	4,8±0,8	4,3±0,2	4,7±0,6	3,6±0,Г
Глюкоза, ммоль/л	7,0±1,5	5,2±1,0*	7,1±1,2	5,2±1,0*
Индекс атерогенности, %	5,5±0,2	5,0±0,2*	5,7±0,3	3,6±0,1* *
Протромбиновый индекс, %	110,5±1,8	100,3±1,3*	110,8±1,0	90,3±1,0*
MHO	1,6±0,1	1,2±0,03"	1,7±0,2	1,2±0,5**

* р<0,01; ** р<0,05.

Таблица 6. Динамика изменения скорости агрегации тромбоцитов до и после лечения

Концентрация АДФ, мкмоль/л	Скорость агрегации тромбоцитов, %
	Контрольная группа		Основная группа
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
0,6	40,1±1,03	38,1±0,3*	41,2±1,1	32,1±0,3*
1,25	44,6±0,7	42,6±0,5*	45,3±0,8	38,7±0,8*
2,5	60,3±0,6	59,1±0,3	61,1±0,8	49,1±0,9**
5,0	78,0±1,2	74,0±1,3*	76,9±1,2	68,8±0,7*

*р<0,01; ** р<0,05.

Анализ полученных результатов выявил улучшение всех исследуемых параметров у пациентов обеих групп. В контрольной группе в ряде случаев данные были недостоверны. На фоне лечения Галидором количество больных с нарушениями гемореологических свойств уменьшилось с 90 до 30%. Особенно выраженное действие препарата было зафиксировано при исследовании свертывающей системы крови и скорости агрегации тромбоцитов. Уровень фибриногена понизился на 25% по сравнению с исходными цифрами (в контроле на 15%); протромбиновый индекс уменьшился на 18% (в контроле на 10%); индекс атерогенности изменился в сторону снижения на 37% (в контроле на 10%). Скорость агрегации тромбоцитов была достоверно меньшей при всех концентрациях АДФ после курса терапии Галидором.

Широкое использование любого лекарственного средства в неврологической практике определяется не только его высокой клинической эффективностью, но и отсутствием или наличием минимального количества побочных эффектов и осложнений. В основной группе у одного пациента после приема Галидора появились единичные экстрасистолы, у двух больных отмечались тошнота и боли в эпигастральной области. Все симптомы купировались после отмены препарата. Других нежелательных явлений зафиксировано не было. Хорошая переносимость препарата зарегистрирована у 90% больных. Расчетная эффективность терапии составила 83% в основной группе и 50% в контрольной. Субъективная оценка проведенному курсу лечения составила 90% в основной группе и 50% в контрольной. Полученные результаты исследования свидетельствуют о возможности эффективного и безопасного применения Галидора у пациентов в острой стадии ишемического инсульта. Препарат положительно влияет на состояние цереброваскулярной реактивности и улучшает перфузионный резерв. В первую очередь Галидор назначается больным с атеротромботическим и гемодинамическим подтипами ишемического инсульта. При кардиоэмболическом типе он не используется, так как может вызвать неадекватные изменения гемодинамики и сердечного ритма. Таким образом, концепция лечения острого периода ишемического инсульта в настоящее время включает в себя теорию гетерогенности. Выбор стратегии терапии больных с ОНМК должен основываться на знании патогенетических механизмов и рациональном использовании вазоактивных препаратов.

Литература

1. Вейн A.M., Филатова Е.Г., Суркова НА. Гапидор в печении больных хронической цереброваскулярной недостаточностью // Лечение нервных болезней, 2003. № 4. с.25-26.
2. Верещагин Н.В. Гетерогенность инсульта: взгляд с позиций клинициста //Журнал невроп. и психиатр.. 2003. №9,с. 8-9.
3. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России //Журнал невроп. и психиатр., 2003, №9.с. 3-5.
4. В.И.Скворцова Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии //Журнал невроп. и психиатр.. 2003, №9,с.20-22.
5. Хасанова Д.Е. Рахматуллина Э.Ф. и др. Опыт применения Галидора в лечении больных с хронической ишемией мозга на фоне стеноза магистральных сосудов головы //Клин, фармак. и тер, 2005№ 14 с 16-20.
6. Novis S., Bertoni E., Tosman M. Двойное спелое следование эффективности Галидора (бенциклана) у больных цереброваскулярной недостаточностью. //Клин, фармак. и тер. 2003. (12) 4/
7. Hoefl H.J., Fludilat im Doppelblinderversuch/ Thetapiewoche. 22(11). 905 (1972)
8. Maklari H. Tratamento da insuficiencia vascular cerebral com Benciclan / Folha MeOlca. 1974. 68 (2), 191-194.
9. G. Van Vlasselaer and Vanhulle. Double-blind study of bencyclane versus placebo in an older population with symptoms ol cerebrovascular insufficiency. // Clinical evaluations and psychosometric testes/ Folia Angiologica Suppl. Vol. V11 (1980).