Опубликовано в журнале, Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов

Применение Грандаксина для коррекции биоритма вегетативного тонуса у женщин с наружным генитальным эндометриозом

А.В. Поморцев, Г.В. Гудков, И.В. Поморцева, А.М. Дегтярев, Е.Н. Рудь
Курс ультразвуковой диагностики ФППВ и Кафедра акушерства и гинекологии ФППВ Кубанской государственной медицинской академии

Под влиянием Грандаксина у большинства больных наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) варьирование вегетативного тонуса на протяжении менструального цикла происходило в более узком диапазоне преимущественно на фоне умеренной парасимпатикотонии или нормотонии в фолликулярной фазе цикла и сопровождалось менее выраженным напряжением адаптационно-компенсаторных механизмов при смене фаз менструального цикла. Полученные данные позволяют рекомендовать Грандаксин для использования его в гинекологической практике у больных НГЭ не только в качестве мягкого дневного транквилизатора, но и в качестве высокоэффективного вегетокорректора, нормализующего не только состояние вегетативного тонуса, но и его характерную динамику на протяжении менструального цикла.

У женщин интенсивные нейро-эндокринные сдвиги в репродуктивной системе в фолликулярной и лютеиновой фазах менструального цикла вызывают закономерные изменения функционального состояния вегетативной нервной системы (ВНС). Так, в фолликулярной фазе цикла усиливаются процессы, эффективная деятельность которых возможна на фоне парасимпатического вегетативного обеспечения, а в лютеиновой фазе цикла отмечается умеренное повышение симпатической активности, которое носит адаптационно-компенсаторный характер и способствует усиленному расходованию накопленных функциональных резервов, необходимых для энергетического и метаболического обеспечения процессов нидации и развития яйцеклетки в связи с возможной беременностью [1,2,4,6,7].

Исследование биоритма регуляции вегетативного тонуса в сердечно-сосудистой системе на протяжении менструального цикла у женщин с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) имеет первостепенное значение для выбора оптимальной тактики лечения, так как любая терапия должна начинаться с нормализации регуляторных процессов на уровне центральной и вегетативной нервной системы. В литературе имеются данные о перспективности использования Грандаксина, одним из ярких особенностей которого является выраженная вегетотропная активность [3], однако, несмотря на более чем двадцатилетний срок использования данного препарата, его вегетативные эффекты остаются наименее изученными. Являясь производным бензодиазепина, Гран даксин (тофизопам) дает типичный для этой группы препаратов анксиолитический эффект, а также обладает рядом атипичных свойств: не оказывает седативного, миорелаксирующего, противосудорожного действия, не нарушает внимания, не оказывает кардиотоксического влияния (напротив, отмечается благоприятное влияние на коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде). Данные особенности Грандаксина предопределили его широкое применение в амбулаторной практике [3].

Для исследования вегетативного гомеостаза одним из современных способов является оценка состояния сердечно-сосудистой системы на основании представлений о волновой структуре сердечного ритма. Математический анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) позволяет судить о состоянии ВНС и эффективности ее регулирующего влияния [2,4]. Оценка ВСР как результата деятельности регуляторных систем, обеспечивающих поддержание гомеостаза и приспособление организма к условиям окружающей среды, основывается на концепции о сердечно-сосудистой системе как индикаторе адаптационных реакций всего организма [2].

Целью настоящей работы были исследование нарушений биоритма вегетативного тонуса на протяжении менструального цикла у женщин с наружным генитальным эндометриозом и оценка терапевтической эффективности Грандаксина для их коррекции.

Материал и методы исследования
При выполнении работы было обследовано 110 больных в возрасте от21 до 44 лет с перитонеальными формами наружного генитального эндометриоза (НГЭ). Контрольную группу составили 50 здоровых фертильных женщин.

Диагноз у всех больных был установлен на основании интраоперационного обследования (лапароскопия), а также подтвержден результатами гистологического исследования. Все исследования функционального состояния ВНС были выполнены до назначения гормональной терапии.

Для балльной оценки тяжести перитонеальных форм НГЭ использовалась клинико-эндоскопическая классификация А.Н. Стрижакова [5]. У обследованных больных были выявлены эндометриодные гетеротопии на яичниках - 12 (10,9%); эндометриодные кисты яичников - 14 (12,7%), их сочетание - 25 (22,7%); эндометриоз брюшины различной локализации - 27 (24,5%); а также сочетание эндометриоза яичников (с кистами и без кист) и брюшины - 32 (29,1%).

1 -я группа включала 35 больных и соответствовала легкой степени тяжести заболевания (до 16 баллов по клинико-эндоскопической классификации); 2-я группа - 40 больных с умеренной тяжестью заболевания (от 17 до 36 баллов); 3-я группа - 35 больных с тяжелым течением (37 и более баллов). В 1-й группе степень распространенности процесса соответствовала I и II стадиям по классификации Американского Общества Фертильности (P-AFS, 1985), соответственно, в 24 и 11 случаях; во 2-й группе - I, II и III стадиям шкалы P-AFS, соответственно, в 6, 18 и 16 случаях; в 3-й группе - II, III и IV стадиям шкалы P-AFS, соответственно, в 7,16 и 12 случаях. Таким образом, I стадия НГЭ была выявлена в 30 случаях. II стадия - в 36, III стадия - в 32 и IV стадия - в 12 случаях.

Для выявления динамики ВСР на протяжении менструального цикла исследования проводились в первую (5-7 день) и вторую (за 3-5 дней до ожидаемой менструации) фазы цикла. Регистрация сердечного ритма проводилась в положении лежа в течение 5 минут после 10-минутного периода адаптации. Для фиксации ритма дыхания женщина спокойно дышала в такт метроному (выведен на экран дисплея компьютера) с частотой 15 раз в минуту. Регистрация сердечного ритма производилась методом фоточастотометрии. Полученные массивы динамических рядов кардиоинтервалов подвергались обработке при помощи стандартных программ фирмы "Mathsoft", "Statistica-5" и "Mathcad-7 prof.".

Для вычисления стандартных показателей вариационной статистики [4] весь массив полученных кардиоинтервалов разбивался на участки по 100 значений, в каждом из которых производилось вычисление моды - Мо, амплитуды моды - АМо, вариационного размаха-ДХ, индекса напряжения:

ИН=АМо/(2хАХхМо).

Значения параметров вариационной статистики, полученные при математической обработке всех таких участков, усреднялись.

Для дальнейшей математической обработки сердечного ритма женщин при помощи линейной интерполяции по временной шкале строили огибающую значений кардиоинтервалов с дискредитацией 0,234 с (всего 210=1024 отсчетов), таким образом получали график зависимости значений кардиоинтервалов от времени исследования, состоящего из 1024 "точек".

При исследовании степени напряжения адаптационно-компенсаторных механизмов при переходе из 1-й фазы менструального цикла во 2-ю нами были приняты следующие нормативы: если прирост ИН во вторую фазу цикла не превышал 25 усл.ед., то это расценивалось как легкая степень напряжения регуляции при смене фаз цикла; прирост ИН в пределах более 25, но менее 50 усл.ед., - как средняя степень напряжения регуляторных механизмов при смене фаз цикла; прирост ИН более чем на 50 усл.ед. - как выраженное напряжение регуляторных систем.

Особенности биоритма вегетативного тонуса на протяжении менструального цикла у женщин с НГЭ исследовали до применения Грандаксина и по окончании 4-недельного курса монотерапии Грандаксином (по 50 мг в 1 таблетке утром и днем - суточная доза 100 мг).

Результаты исследования
Исходно у всего обследованного контингента женщин были выявлены различные варианты регуляции (биоритма) вегетативного тонуса на протяжении менструального цикла. Монофазный тип регуляции характеризовался относительной стабильностью состояния вегетативного тонуса, то есть отсутствием достоверных изменений коэффициента LH (отражающего симпатико-парасимпатический баланс) на протяжении менструального цикла. При двухфазном типе регуляции динамика состояния вегетативного тонуса претерпевала закономерные изменения по двум вариантам: 1-й вариант ("нормальный") характеризовался активацией симпатического тонуса во вторую фазу цикла, а 2-й вариант ("извращенный") - парасимпатического. В свою очередь, при различных вариантах "нормального" двухфазного биоритма вегетативного тонуса выделяли узкий диапазон его колебания, при котором смена фаз менструального цикла сопровождалась изменением вегетативного тонуса в пределах смежных его состояний, и широкий диапазон - когда колебания вегетативного тонуса выходили за рамки смежных его состояний.

В норме примерно одинаково часто были выявлены два варианта регулирования вегетативного тонуса на протяжении менструального цикла: первый - когда организм сохраняет свойственный ему режим функционирования, мало меняющийся на протяжении всего менструального цикла (монофазный биоритм); второй - когда организм женщины приспосабливается к меняющимся условиям путем широкого варьирования параметров внутренней среды и функционального состояния ВНС с закономерной сменой парасимпатического типа реагирования на симпатический (преимущественно узкий "нормальный" двухфазный биоритм).

У больных 1-й группы исходно в фолликулярной фазе цикла в подавляющем большинстве случаев (в 60,0%) в течение менструального цикла был выявлен "нормальный" двухфазный биоритм вегетативного тонуса, причем в 20,0% случаев он имел широкий диапазон; монофазный биоритм отмечался у 34,3% женщин, а "извращенный" двухфазный -только у 5,7% (рис.1).

Рис. 1. Количество женщин с различными вариантами биоритма вегетативного тонуса до лечения Грандаксином по клиническим группам

При смене фаз менструального цикла доминировали случаи легкого (42,9%) и умеренного (51,4%) напряжения регуляторных механизмов, у 5,7% женщин было выявлено выраженное напряжение (рис. 3).

Рис. 3. Количество женщин с различной степенью напряжения адаптационно-компенсаторных механизмов при смене фаз менструального цикла до лечения Грандаксином

Во 2-й клинической группе в фолликулярную фазу цикла среди биоритмов вегетативного тонуса резко возросли случаи "извращенного" двухфазного биоритма - в 22,5% случаев, а в 5,0% случаев вегетативный тонус в лютеиновую фазу цикла менялся в сторону ВС.

Нарушение характерной динамики регуляции вегетативного тонуса сопровождалось нарастанием напряжения регуляторных механизмов при смене фаз менструального цикла преимущественно средней степени - у 57,5% женщин (рис. 3).

У больных 3-й группы с тяжелым течением НГЭ в фолликулярную фазу цикла нарастала тенденция распределения вегетативного тонуса в сторону крайних его состояний. Характер биоритма вегетативного тонуса на протяжении менструального цикла в большом числе случаев становился "извращенным" у 28,6% женщин; среди "нормальных" двухфазных биоритмов преобладал широкий диапазон варьирования вегетативного тонуса - у 34,3% больных; монофазная динамика вегетативного тонуса отмечалась только в 14,3% случаев (рис. 1). У всех женщин этой группы при смене фаз менструального цикла отмечалось напряжение регуляторных механизмов преимущественно средней и выраженной степеней, соответственно, у 62,9% и 28,6% женщин (рис. 3).

У больных НГЭ до лечения в 1-й фазе цикла на фоне выраженной парасимпатикотонии (ВП) наиболее часто у 14 (51,9%) женщин определялся широкий "нормальный" двухфазный биоритм вегетативного тонуса; узкий двухфазный биоритм выявлялся у 33,3%; а монофазный - в минимальном числе случаев у 18,5% женщин (рис.2).

Рис. 2. Зависимость биоритма вегетативного тонуса от его исходного состояния в фолликулярную фазу цикла до лечения Грандаксином у больных НГЭ

При умеренной парасимпатикотонии (УП) преобладали широкий и узкий двухфазные биоритмы, соответственно, у 38,2% и 29,4% женщин; несколько реже монофазный - у 20,6% и "извращенный" двухфазный - у 11,8%. На фоне нормотонии (НТ) доминирующим был узкий двухфазный биоритм - у 42,9% женщин; у 28,6% биоритм вегетативного тонуса был монофазным, а у одной женщины (4,8%) - широким двухфазным; "извращенная" динамика вегетативного тонуса определялась у 19,0% женщин. При умеренной симпатикотонии (УС) наиболее часто определялся "извращенный" двухфазный биоритм вегетативного тонуса - у 46,4% больных; монофазный и узкий двухфазный биоритмы были выявлены, соответственно, у 32,1% и 21,4% женщин (рис.2).

После обследования исходного состояния биоритма вегетативного тонуса на протяжении менструального цикла у больных НГЭ лечение Грандаксином было назначено всем женщинам с исходной ВП и УС, женщинам с "извращенным" биоритмом и женщинам с широким диапазоном "нормального" двухфазного биоритма вегетативного тонуса. Лечение Грандаксином не получали женщины с УП и НТ в фолликулярной фазе цикла на фоне монофазного - 13 (11,8%) женщин и узкого "нормального" двухфазного биоритма вегетативного тонуса-20 (18,2%) больных. Таким образом, нарушение характерной динамики вегетативного тонуса на протяжении менструального цикла послужило показанием для назначения Грандаксина у 77 из 110 обследованных больных НГЭ. В 1-й группе лечение Грандаксином получили 17 женщин, во 2-й группе - 27 и в 3-й группе - 33.

В 1-й группе после лечения Грандаксином ни у одной женщины не были выявлены "извращенные" типы биоритма вегетативного тонуса; широкий диапазон "нормального" биоритма определялся в 14,3% случаев против 20,0% до лечения; число женщин с узким "нормальным" биоритмом осталось без изменения (в 40,0% случаев), незначительно возрос процент женщин с монофазным биоритмом - 45,7% против 34,3% до лечения (рис.4).

Рис. 4. Количество больных НГЭ с различными вариантами биоритма вегетативного тонуса на протяжении менструального цикла после лечения Грандаксином

В этой группе женщин после лечения при смене фаз цикла отмечались легкая и средняя степень напряжения регуляторных механизмов, соответственно, в 60,0% и 40,0% случаев (рис. 6).

Рис. 6. Количество женщин с различной степенью напряжения адаптационно-компенсаторных механизмов при смене фаз менструального цикла после лечения Грандаксином

Во 2-й группе лечение Грандаксином позволило значительно снизить число "извращенных" биоритмов - с 22,5% до 5,0% случаев и "нормальных" биоритмов с широким диапазоном - с 22,5% до 15,0%; несколько возросло число женщин с узким диапазоном "нормального" биоритма - с 30,0% до 37,5% случаев и в значительно большей степени возросло количество женщин с монофазным биоритмом - с 25,0% до 42,5% случаев. После лечения напряжение регуляторных механизмов при смене фаз менструального цикла легкой степени определялось в 40,0% случаев против 25,0% до лечения; средней степени - в 55,5% случаев против 57,5% до лечения; выраженной степени в 5,0% случаев против 17,5% до лечения.

В 3-й группе лечение Грандаксином также оказало выраженное нормализующее влияние на динамику состояния вегетативного тонуса в течение менструального цикла. У значительного числа женщин снизилось число "извращенных" биоритмов - с 28,6% до 11,4% случаев и "нормальных" биоритмов с широким диапазоном - с 34,3% до 22,9% случаев; возросло число женщин с узким диапазоном "нормального" биоритма - с 22,9% до 34,3% случаев и с монофазным биоритмом - с 14,3% до 31,4% случаев. Напряжение регуляторных механизмов при смене фаз менструального цикла легкой степени определялось в 25,7% случаев против 8,6% до лечения, средней степени - в 60,0% случае против 62,9% и выраженной степени - в 14,3% случаях против 28,6%.

У больных НГЭ после лечения в 1-й фазе цикла на фоне ВП примерно одинаково часто определялись монофазный и узкий двухфазный биоритмы, соответственно, в 40,0% и 46,7% случаев; широкий двухфазный биоритм был выявлен только у 13,3% женщин, а "извращенный" тип ни у одной (рис.5).

Рис. 5. Зависимость биоритма вегетативного тонуса от его исходного состояния в фолликулярную фазу цикла после лечения Грандаксином у больных НГЭ

При УП также преобладали монофазный и узкий двухфазный биоритмы, соответственно, у 51,2% и 32,6% женщин; несколько реже встречался широкий двухфазный биоритм - у 16,3%; и отсутствовали случаи "извращенного" биоритма. На фоне нормотонии после лечения доминирующими были монофазный и узкий двухфазный биоритмы, соответственно, у 33,3% и 42,2% женщин; значительно реже выявлялись широкий двухфазный и "извращенный" биоритмы - соответственно, у 13,9% и 5,6% женщин. При УС все биоритмы вегетативного тонуса были в большинстве случаев монофазными - у 75,0% женщин и реже - у 25,0% больных с "извращенной" динамикой вегетативного тонуса.

Обсуждение
Репродуктивная система занимает особое место среди функциональных систем, так как она обеспечивает существование вида. Так как гипоталамус является не только центральным звеном регуляции половой функции, но и центром соматовегетативной интеграции, интенсивные нейроэндокринные перестройки, связанные с менструальным циклом, существенно воздействуют на адаптивные реакции организма. Изучение параметров сердечной деятельности у женщин репродуктивного возраста показало, что в фолликулярной и лютеиновой фазах менструального цикла возникают закономерные изменения функционального состояния ВНС. Организм женщины приспосабливается к меняющимся условиям путем широкого варьирования параметров внутренней среды или стремится сохранить свойственный ему режим функционирования.

У здоровых женщин в подавляющем большинстве случаев смена фаз менструального цикла не сопровождалась значительными колебаниями вегетативного тонуса и только в 10,0% случаев поддержание гомеостаза обеспечивалось за счет значительной активации симпатического тонуса ("нормальный" двухфазный биоритм с широким диапазоном). Данный факт свидетельствует о том, что даже у практически здоровых женщин процессы, обеспечивающие адаптацию организма к меняющимся условиям внутренней среды в лютеиновой фазе цикла, не всегда оптимальны и могут устанавливаться на критической черте. Широкое варьирование параметров вегетативного гомеостаза в процессе смены фаз менструального цикла, на наш взгляд, следует рассматривать как недостаточность резервов адаптационных механизмов, поддерживающих вегетативный гомеостаз. Различие в способах реагирования имеет физиологическую основу и обусловлено, по-видимому, генотипическими и конституциональными особенностями организма.

Среди больных НГЭ, особенно со средней и тяжелой степенью заболевания, помимо значительного числа случаев с широким варьированием вегетативного тонуса в сторону активации симпатической активности (широкий диапазон "нормальной" двухфазной динамики вегетативного тонуса) при смене фаз менструального цикла имели место случаи, когда во второй фазе цикла происходило снижение симпатических влияний - "извращенная" динамика вегетативного тонуса. Парадоксальная вегетативная реакция во второй фазе цикла у 21 (19,1%) женщины сопровождалась значительным нарастанием парасимпатической активности вместо симпатической и свидетельствовала о выраженных нейро-эндокринных нарушениях, которые проявлялись у этих женщин в 13 (61,9%) случаях недостаточностью второй фазы; в8 (38,1%)-ановуляцией; в 11 (52,4%)- рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия; в 5 (23,8%) - мастопатией и в 19 (90,5%) - первичным бесплодием.

До лечения Грандаксином по мере нарастания тяжести НГЭ при смене фаз менструального цикла отмечалось уменьшение числа случаев с легким напряжением адаптационно-компенсаторных механизмов и прогрессивно нарастало количество женщин со средней и выраженной степенями напряжения адаптационных механизмов. Женщины с монофазным биоритмом при смене фаз цикла реагировали преимущественно легким напряжением регуляторных механизмов, а больные с "нормальной" и "извращенной" двухфазной динамикой испытывали среднюю и выраженную степени напряжения регуляции.

Нарушение регуляции вегетативного гомеостаза на протяжении менструального цикла у больных НГЭ послужило показанием к назначению Грандаксина. Как показали наши исследования, Грандаксин нормализует характерную динамику вегетативных сдвигов на протяжении менструального цикла, повышает адаптационные резервы и купирует извращенные типы регулирования вегетативного тонуса.

После лечения Грандаксином результаты математического анализа ВСР выявили изменения на сегментарном уровне регуляции вегетативных функций, в результате которого в состоянии больных НГЭ появлялся сдвиг симпатико-парасимпатического баланса в сторону повышения парасимпатической активности. Так, во всех группах уменьшилось число женщин с ВП (на 44,4%) и УС (на 42,8%) в фолликулярную фазу менструального цикла в пользу УП (рост на 20,9%) и НТ (рост на 41,6%). После лечения число случаев монофазного и "нормального" двухфазного биоритма вегетативного тонуса с узким диапазоном, характеризующих оптимальную динамику вегетативного гомеостаза на протяжении менструального цикла, увеличилось на 28,2%, число женщин с широким варьированием параметров вегетативного гомеостаза снизилось на 42,4%, а с "извращенным" биоритмом - на 71,4%. На повышение адаптационных резервов после лечения Грандаксином указывают данные о степени напряжения регуляторных систем при смене фаз менструального цикла. Так, количество больных с легким напряжением регуляции возросло на 39,1%, а со средним и выраженным напряжением- снизилось на 9,5% и на 63,2%, соответственно.

Таким образом, для всесторонней оценки функционального состояния ВНС помимо стационарного исследования состояния вегетативного гомеостаза большую информативность имеют данные об особенностях динамики (биоритма) вегетативного тонуса и степени напряжения адаптационно-компенсаторных механизмов в различные фазы менструального цикла. У больных НГЭ были выявлены как исходно неблагоприятные состояния вегетативного тонуса (ВП и УС в 1-й фазе цикла), так и нарушения его характерной динамики на протяжении менструального цикла (широкий двухфазный и "извращенный" биоритмы), что послужило показаниями для назначения этим женщинам такого вегетокорректора, как Грандаксин. Под влиянием Грандаксина у большинства больных НГЭ варьирование вегетативного тонуса на протяжении менструального цикла происходило в более узком диапазоне на фоне преимущественно УП или НТ в фолликулярной фазе цикла и сопровождалось менее выраженным напряжением адаптационно-компенсаторных механизмов при смене фаз менструального цикла. Полученные данные показывают актуальность исследования биоритмологических особенностей вегетативного тонуса у больных НГЭ и позволяют рекомендовать Грандаксин для использования его в гинекологической практике не только в качестве мягкого дневного транквилизатора, но и в качестве высокоэффективного вегетокорректора, нормализующего состояние вегетативного тонуса и его характерную динамику на протяжении менструального цикла.

Литература
Агаджанян НА, Радыш И.В, Куцов Г.М. и др. Физиологические особенности женского организма (Адаптация и репродуктивная функция): Учебное пособие. М.: Изво РУДН, 1996:98.
Вегетативные расстройства: Клиника, лечение, диагностика. Под ред. A.M. Вейна.М.: Медицинское информационное агенство, 1998:752.
Вейн A.M., Артеменко А.Р., Окнин В.Ю., Поморцева И.В. Клиническая медицина. 1999;6:41-45.
Рябыкина Г.В., Соболева А.В. Кардиология, 1996;10:87-97.
Стрижаков А.Н., Давыдов A.M. Эндометриоз: клинические и теоретические аспекты. М.:Медицина; 1996:330.
Ткаченко Н.М., Ильина Э.М. Акуш. и гин.1994;1:35-37.
Appel M.L., Berger R.D., Saul G.P. et al. J Am Coll Cardiol 1989:V(14):1139-1148.
Malliani A.,Pagani M., Lombardi F., Cerutti S. Circulation. 1991 ;V(84):482-492.
Malliani A. Association of heart rate variabilitycomponents with physiological regulatory mechanisms. Heart Rate Variability. Malic M.,Camm A.J. etal. Armonk, NY, Futura Publishing Company Inc. 1995:173-188.
10. Rimoldi 0., Pierini S., Ferrari A., et al. Am. J. Physiol. 1990;V(258): H967-H976.