Опубликовано в журнале, Клиническая фармакология и терапия, 2000;5:53-55

Применение Тофизопама (Грандаксина) для лечения больных ишемической болезнью сердца

Э.В. Кулешова
НИИ кардиологии МЗ РФ, Санкт-Петербург

В последние годы в нашей стране неуклонно увеличивается число больных с психо-эмоциональными нарушениями, что связано с особенностями социально-экономической ситуации и условиями современной жизни. Чаще всего наблюдаются невротические расстройства, протекающие с тревогой, депрессией и соматовегетативными нарушениями. Такие больные, как правило, обращаются за помощью к врачам общего профиля или специалистам в области соматической патологии, в том числе кардиологам. Доля больных с психогенно обусловленными невротическими расстройствами в общемедицинской практике составляет от 10 до 50% [14]. Среди больных с тревожными расстройствами преобладают лица, у которых психоэмоциональные нарушения сочетаются с заболеваниями внутренних органов, в том числе сердечно-сосудистой системы [2]. Полагают, что психологические факторы могут прямо или косвенно влиять на возникновение и течение соматической патологии [17,26,28], например, стенокардия, инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь, некоторые виды аритмий тесно связаны с социальными и психическими стрессами сложными причинно-следственными отношениями [4,8]. Психосоциальные влияния, взаимодействуя с наследственными факторами, особенностями личности, нейроэндокринными реакциями, могут изменять клинические проявления и течение сердечно-сосудистой патологии. Психоэмоциональные нарушения существенно влияют на эффективность лечения любых соматических заболеваний и трудоспособность пациентов [6,30].

Тревожные расстройства существенно увеличивают продолжительность госпитализации больных [19], приводят к неоправданному увеличению количества принимаемых медикаментов, возрастанию числа дней нетрудоспособности [5]. Тревога - это проявление страха личности не справиться с возникающей ситуацией, потерять контроль над своими влечениями и действиями. Тревожные расстройства могут возникать остро (паническое расстройство) или протекают хронически [29]. При панических расстройствах у больных без видимой причины возникает ощущение неопределенной опасности, надвигающейся катастрофы, предчувствие чего-то неотвратимого, угрожающего жизни и благополучию. Страхи могут быть настолько сильными, что пациенты теряют способность контролировать свои действия. Тревога прямо связана с повышением активности симпатической нервной системы и сопровождается соматическими проявлениями: сердцебиением и болями в области сердца, тахикардией, экстрасистолией, тремором, усиленным потоотделением, у некоторых больных - неприятными ощущениями в животе, слабостью, головокружением. Нередко возникает ощущение нехватки воздуха, которое приводит к развитию гипервентиляции и дыхательного алкалоза с потерей чувствительности пальцев рук и ног, покалыванием вокруг рта. Эти проявления усиливают тревогу и страх смерти. У больных ИБС такие приступы могут послужить причиной экстренной госпитализации для исключения острого коронарного синдрома.

Проявления хронической тревоги сходны с острыми тревожными расстройствами, но менее интенсивны и ярки и сохраняются на протяжении длительного времени - в течение недель или месяцев. Пациенты отмечают внутреннюю напряженность, ощущение неопределенной угрозы и неприятностей в будущем, имеется тревожно-боязливая реакция на стрессовые ситуации и в отношениях с окружающими. Больные жалуются на постоянную усталость, головные боли, расстройства сна. Часто наблюдаются вегетативные нарушения в виде лабильности пульса, экстрасистолии, нарушений ритма дыхания, вазомоторных реакций. У 20-30% больных с генерализованными тревожными расстройствами одновременно наблюдается депрессия (тревожно-депрессивный синдром), примерно у такого же процента больных, страдающих депрессией, отмечается тревога.

Для депрессивного синдрома характерны сниженное настроение (тоска), раздражительность и тревожность или их сочетание. Имеются неуверенность в себе, сниженная самооценка, недовольство собой, чувство вины, снижение способности получать удовольствие, утрата интереса к обычной деятельности, потеря привязанностей, замкнутость, ощущение безнадежности, беспомощности, повышенная зависимость, в тяжелых случаях возникают мысли о смерти или самоубийстве. К соматическим проявлениям депрессии относятся психомоторное торможение, утомляемость. Отмечают характерные нарушения, сна - бессонницу и ранние утренние часы. Тревога и депрессия могут проявляться только соматическими расстройствами, когда пациенты жалуются лишь на нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, не сообщая об эмоциональном дискомфорте. В таких случаях говорят о маскированной (ларвированной) депрессии, хотя некоторые авторы считают более обоснованным термин "маскированная тревога" [12]. Скрытая депрессия наблюдается примерно у 5% больных, обращающихся к врачам общей практики.

Этиология тревожных расстройств в настоящее время обсуждается с нескольких позиций: психоаналитической, поведенческой, биологической и наследственной. В настоящем сообщении приводятся некоторые данные литературы, касающиеся только возможных биологических механизмов развития тревоги. Базальное содержание катехоламинов в крови у пациентов с тревогой и без нее не отличается, однако у первых может быть снижена чувствительность адренорецепторов. Закономерных изменений уровней гормонов при тревожных расстройствах не обнаружено. Достоверно в патогенезе тревоги доказана лишь роль серотонина [21]. Препараты, взаимодействующие с 5-НТ1А рецепторами (буспирон), уменьшают тревогу. Кроме того, антагонисты постсинаптических 5-НТ2 рецепторов (ритансерин) также обладают анксиолитическим свойством. У больных с тревожными расстройствами обнаруживают чрезмерную активность серотонина в некоторых участках мозга - ядрах шва, гипоталамусе, таламической области, базальных ганглиях, ретикулярной формации. Воздействие агонистов на 5-НТ1А рецепторы и блокада постсинаптических 5-НТ2 рецепторов эффективно снижают активность серотонина [23].

Тревога - наиболее часто встречающееся психоэмоциональное нарушение у больных ИБС [25]. Среди обследованных нами 95 больных, госпитализированных с диагнозом ИБС, у 26 наблюдались типичные приступы стенокардии напряжения, однако у 35 пациентов боли не соответствовали критериям диагностики стенокардии. Они не имели непосредственной связи с нагрузкой и четкой приступообразное™ и были различной продолжительности (от нескольких минут до многих часов). Эффект нитроглицерина был неотчетливым или полностью отсутствовал. Чаще боли уменьшались при приеме корвалола, валокордина или валидола. Почти все больные повторно госпитализировались с диагнозом стенокардия, однако длительное стационарное, амбулаторное или санаторно-курортное лечение не давало стойкого эффекта, боли рецидивировали, несмотря на применение антиангинальных средств, а у ряда больных и после аорто-коронарного шунтирования. Тем не менее, у 17 из них при ангиографии выявлен стеноз коронарных артерий, 3 перенесли инфаркт миокарда, у остальных при велоэргометрической пробе выявлены изменения ишемического типа. Такие боли были определены как атипичный болевой синдром. У 34 пациентов стенокардия сочеталась с атипичными болями. При анализе особенностей психического статуса невротические нарушения обнаружены у 23% больных стенокардией, у всех пациентов с атипичными болями и у 88% больных с сочетанием стенокардии и атипичного болевого синдрома. Структурно эти нарушения были представлены в виде тревожно-фобического, тревожно-депрессивного и ипохондрического синдромов (табл. 1).

Таблица 1. Частота невротических нарушений (%) у больных с различными проявлениями ИБС

	Адекватный тип реагирования	Т-Ф	Т-Д	Т-И	Д-И
Атипичный болевой синдром (АБС)	0	28,6	28,6	20	22,8
Сочетание стенокардии и АБС	11,8	17,6	26,5	14,7	29,4
Стенокардия	76,9	3,8	15,5	3,8	0

Примечание: Т-Ф - тревожно-фобический синдром, Т-Д - тревожно-депрессивный, Т-И-тревожно-ипохондрический, Д-И-депрессивно-ипохондрический

Тревожные расстройства, сопровождающиеся депрессивными или ипохондрическими реакциями, были диагностированы у 21, 77 и 59% пациентов, соответственно. Частота выявления тревоги зависела от характера боли и была максимальной у пациентов с атипичными болями в области сердца [7].

Вопрос о связи атипичных болей, возникающих без видимой причины, с органическим поражением миокарда продолжает обсуждаться. Многие авторы полагают, что необъяснимые боли в грудной клетке носят психосоматический характер и в подавляющем большинстве случаев связаны с тревожными и/или тревожно-депрессивными расстройствами [24,33]. Подобные нарушения были диагностированы у 83% пациентов, обра-щавшихся за неотложной помощью в университетский госпиталь Маастрихта [27]. Необходимость дифференциальной диагностики кар-диальных и некардиальных болей, вызванных тревожными расстройствами, очевидна, а цена ошибки, в том числе в денежном выражении, может быть достаточно велика [32]. Среди 209 больных с атипичными болями, которых мы наблюдали в течение 2-10 лет, 64% повторно госпитализировались в связи с подозрением на острый коронарный синдром, однако лишь в 22% случаев действительно имелся инфаркт миокарда.

Тревожные расстройства играют важную роль в возникновении нарушений ритма сердца [22]. В.В. Мурашко и соавт. [9] при экспериментально-психологическом исследовании выявили достоверные различия личностного профиля MMPJ у больных ИБС с аритмиями и без них, свидетельствующие о недостаточной эффективности устранения тревоги и глубокой дисгармоничности личности у первых. Более чем у четверти больных с наджелудочковыми и желудочковыми аритмиями диагностировали тревожно-фобический и депрессивный синдромы.

Для лечения больных с тревожными расстройствами применяют транквилизаторы -производные бензодиазепина [I]. Известно около 2 тысяч веществ этой химической структуры, однако в клинической практике используются около полутора десятков препаратов (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика наиболее часто применяемых бензодиазепинов

Название препарата	Патентованные названия	11/2(ч)	Дозы (МГ/CУT)
Диазепам	Седуксен, Сибазон	20-90	5-20
Медазепам	Рудотель	20-176	20-300
Нитразепам	Эуноктин, Радедбрм	18-34	5-20
Оксазепам	Тазепам, Нозепам	6-24	30-40
Тофизопам	Грандаксин	6	50-300
Феназепам	Феназепам	10-18	1-2
Хлордиазепоксид	Элениум, Хлозспид	5-30	20-50

Бензодиазепины обладают седативным, снотворным, анксиолитическим (противотревожным), противосудорожным, миорелаксирующим, вегетотропным эффектами. Седатавное действие - это подавление реакции на постоянные раздражители со снижением уровня спонтанной активности и мышления. До настоящего времени неизвестно, связан ли противотревожный эффекте проявлением седативной активности [15]. Бензодиазепины оказывают действие на нейроны, содержащие гамма-аминооксимасляную кислоту (ГАМК), которая является главным тормозным медиатором в ЦНС [18]. Препараты этой группы взаимодействуют с бензодиазепиновыми ГАМК А-рецепторами, усиливая эффекты медиатора. В результате возрастает внутриклеточный ток ионов хлора, что приводит к гиперполяризации нейрона, уменьшению его активности и снижению выраженности симптомов тревоги [35]. Эффективность бензодиазепинов при лечении тревожных расстройств превышает 70% [21]. Эффект препаратов обычно наступает в течение первой недели. Противотревожное, противосудорожное, снотворное и миорелаксирующее действие бензодиазепинов различается в зависимости от их химической структуры. Максимальным снотворным эффектом обладает нитразепам, противосудорожным и миорелаксирующим - диазепам, хлордиазепоксид, феназепам. Противотревожное действие диазепама и хлордиазепоксида выше, чем у оксазепама и нитрозепама.

Тофизопам (Грандаксин, "Эгис") является производным 2-3-бензодиазепина и отличается от "классических" 1,4-бензодиазепинов расположением атомов азота. Это отличие в структуре определяет особенности его фармакологических и клинических свойств. Тофизопам не ухудшает психомоторную и умственную активность, дает седативный эффект лишь в высоких дозах, не вызывает атаксических нарушений и не обладает противосудорожным и миорелаксирующим действием. Даже в субтоксических дозах тофизопам не дает снотворного эффекта и лишь в высоких дозах усиливает действие барбитуратов и алкоголя. Препарат не имеет кардиотоксических свойств [31]. Особенностью тофизопама является наличие слабого психостимулирующего эффекта [34], в связи с чем препарат не рекомендуют применять в вечерние часы, чтобы не вызвать нарушений сна. Он практически не вызывает расстройств внимания и концентрации, поэтому после контрольного периода применения и оценки индивидуальной реакции пациенту может быть разрешено управлять транспортным средством [11]. Тофизопам оказывает выраженное вегетотропное действие. A.M. Вейн и соавт. установили высокую эффективность препарата у больных с постоянными вегетативными нарушениями в рамках психовегетативного синдрома невротической природы [3]. После 4-недельного лечения тофизопамом в дозе 100 мг/сут частота и выраженность вегетативных проявлений, дезадаптирующих больных, уменьшились у 93% больных. Одновременно снизились уровни тревоги и депрессии, улучшилось качество жизни, повысилась самооценка состояния здоровья. Выявлены также достоверные изменения на сегментарном уровне вегетативной регуляции в виде сдвига симпато-парасимпатического баланса и вегетативной реактивности. Эффект терапии у 78% больных сохранялся до 2 мес.

Высокая эффективность тофизопама отмечена и при лечении больных расстройствами адаптации с тревожной симптоматикой и сомато-вегетативными расстройствами [2]. Положительный эффект препарата наблюдался при лечении нарушений ритма [16]. Тофизопам более чем в два раза снижал частоту пароксизмов наджелудочковой тахикардии и мерцательной аритмии и существенно увеличивал длительность межприступного периода. У пациентов уменьшались расстройства ипохондрического и тревожно-депрессивного круга, что подтверждалось данными MMPI [10,13]. Среди 23 больных ИБС с разными вариантами болевого синдрома (стенокардия у 11, сочетание стенокардии и атипичных болей у 12), находившихся под нашим наблюдением и получавших тофизопам в дозе 100 мг/сут в течение 4 недель, психоэмоциональные расстройства уменьшились в 19 (82%) случаях. Пациенты отмечали уменьшение внутреннего напряжения, беспокойства, тревоги; у 3 женщин, находившихся в климактерическом периоде, значительно уменьшились вазомоторные реакции. У 8 из 12 больных с сочетанием стенокардии и атипичных болей выраженность последних уменьшилась, однако ни у кого из пациентов существенно не менялись частота и интенсивность типичных приступов стенокардии напряжения. В 4 случаях, когда в структуре психопатологического синдрома преобладала депрессия или ипохондрия, препарат был неэффективен.

У одной больной от терапии тофизопамом пришлось отказаться из-за сильной головной боли.

Одной из проблем, связанных с использованием бензодиазепиновых производных, является развитие зависимости от препаратов. Толерантность к тофизопаму, требующая увеличения дозы для поддержания желаемого эффекта, не наблюдается [31]. При резком прекращении длительной терапии бензодиазепином может развиться синдром отмены, сопровождающийся тревожностью, раздражительностью, тремором, тахикардией, гиперрефлексией. Поэтому у больных, принимавших бензодиазепины более месяца, дозу следует уменьшать постепенно (не более чем на 10% в день). В наших наблюдениях при таком режиме отмены препарата побочные эффекты не возникали.

Таким образом, анализ данных литературы и собственный опыт применения тофизопама (Грандаксина) свидетельствуют о том, что этот препарат может успешно применяться при лечении тревожных расстройств у больных ИБС, особенно при наличии атипичных болей в области сердца, пациентов с нарушениями ритма сердца и лиц с соматовегетативной сиптоматикой.

Литература
1. Александровский Ю.А. Клиническая фармакология транквилизаторов. М, 1973,335 с.
2. Александровский Ю.А, Авсдисова А.С., Павлова М.С. 0 негетотропном эффекте Грандаксина при лечении невротических расстройств в общесоматической практике. Тер. архив, 1998,10, 76-78.
3. Вейн A.M., Артеменко А.Р., Окнин В.Ю., Поморцева И.В. Эффективность Грандаксина в коррекции психовегетативных расстройств. Клин, мед., 1999, 77 (6), 41-45.
4. Ганелина И.Е. Ишемическая болезнь сердца и индивидуальные особенности организма. Л., Наука, 1975,42 с.
5. Гольдин Б.Г, Савицкая И.В. Грандаксин в лечении тревожных расстройств у больных бронхиальной астмой. В мире лекарств, 1999,3-4 (5-6), 82-84.
6. Квасенко Ф.В., Зубарев ЮТ. Психология больного. Л, 1980,184 с.
7. Кулешова Э.В, Бовин Н.Р. К вопросу о диагностике и дифференцированной терапии психических нарушений при ишемической болезни сердца. Исследование сердечно-сосудистой системы. Морфология, физиология, патология. Д., 1981,141-142.
8. Ланг Г.Ф. Болезни системы кровообращения. М, Медгиз, 1958,496 с.
9. Мурашко В.В, Алексеева Н.В., Струтынский А.В. и др. Взаимосвязь особенностей психоэмоционального статуса и липидного обмена у больных ишемической болезнью сердца с аритмиями. Тер. архив, 1986, 11,94-97.
10. Петрова Т.Р., Скибицкий В.В. Клинико-гемодинамический эффект психотропных препаратов и психосоматические корреляции при нарушениях сердчного ритма. Тер. архив, 1986,58 (11), 97-101.
11. Ронан Ш., Орос Ф., Болла К. Венгер. фармакотер., 1975,23 (4).
12. Руководство по медицине. Диагностика и терапия. Т. 2. Пер. с англ. Под ред. Р.Беркоу, Э.Флетчера. М., Мир, 1998.
13. Скибицкий В.В. Дифференцированная психофармакология нарушений сердечного ритма. Кардиология; 1987; 25 (5), 48-52,
14. Тополянский В.Д., Струковская М.В. Психосоматические расстройства. М, 1986.
15. Тревор Э.Дж, Вэй У.Л. Седативные и снотворные средства. В кн.: Базисная и клиническая фармакология. Т. 1. Пер. с англ. М.-СПб., Бином-Невский диалект, 1998,612с.
16. Шубик Ю.В. Значение препаратов бензодиазепинового ряда в лечении нарушений ритма сердца. Конф. "Грандаксин - многогранность применения в клинической практике". СПб. 1999,27-29.
17. Boscarino J., Chang J. Electrocardiogram abnormalities among men with stress-related psychiatric disorders: implications for coronary heart disease and clinical research. Ann. Behav. Med., 1999,21 (3), 227-234.
18. Cooper J, Bloom F, Roth R. The biochemical basis of neuropharmacology 6th ed. Oxford University Press, 1991.
19. Dirks J., Kinsman R, Jones N. etal. Panic-fear: A personality dimension related to length of hospitalisation in respiratory illness. J. Asthma Res., 1977,14, 61-72
20. Dubovsky S., Thomas M. Serotonincrgic mechanisms and current and future psychiatric practice. J. Clin. Psychiatry, 1995, 56(2, suppl.), 38-48.
21. Dubovsky S. Generalized anxiety disorder; new concepts and psychopharmaco-logic therapies. J. Clin. Psychiatry, 1990,51 (Suppl.), 3.10.
22. Dunbar S., Kimble L, Jenkins L. et al. Association of mood disturbance and arihythmia events in patients after cadioverter defibrillator implantation. Depress Anxiety. 1999,9 (4), 163-168.
23. Eison M. Serotonin; a common neurobiologic substrate in anxiety and depression, J. Clin. Psychopharmacol. 1990,10 (Suppl.), 26-30.
24. Fleet R, Beitman B. Unexplained chest pain; when is it panic disorder? Clin. Cardiol., 1997,29 (3), 187-194.
25. Friedman S. Cardiac disease, anxiety, and sexual functioning. Am. J. Cardiol 2000,86 (2A), 46F-50F.
26. Januzzi J. et al. The influence of anxiety and depression on outcomes of patients with coronary artery disease. Arch. Intern. Med., 2000,160 (13), 1913-1921.
27. Kuljpers P., Honing A., Griez E. et al. Panic disorder, chest pain and palpitations: a pilot study of a Dutch First Heart Aid. Ned. Tijdschr. Geneeskd., 2000 144 (16), 745-749.
28. Lavoie K, Fleet R. The impact of depression on the course and outcome of coronary artery disease; review for cardiologists. Can. J. Cardiol., 2000,16, 653-662.
29. Papp L, German J. Generalized anxiety disorder. In: Kaplan I, Sadock B. (cds). Comprehensive Textbook of Psychiatry. Williams and Wilkins, 1995,1236-1249.
30. Perski A, Feleke E, Anderson G. et al. Emotional distress before coronary bypass grafting limits the benefits of surgery. Am. Heart J., 1998,136 (3), 510-517.
31. Petoez L. Pharmacologic effects of tofizopam. Acta Pharm. Hung., 1993, 63 (2), 79-82.
32. Potokar J., Nutt D. Chest pain: panic attack or heart attack? Int. J. Clin. Pract., 2000,54(2), 110-114.
33. Serlie A, Duivenvoorden I, Passchier J. et al. Empirical psychological modeling of chest pain; a comparative study. J. Psychosom. Res., 1996,40 (6), 625-635.
34. Szego J., Somogyi M, Papp E. Excerpts from the clinical-pharmacologic and clinical studies of Grandaxin. Acta Pharm. Hung., 1993, 63 (2), 91-98.
35. Uhde T.Jancer M. Buspirone. In: Kaplan I, Sadock B. (eds). Comprehensive Textbook of Psychiatry. 6th ed. Williams and Wilkins, 1995,1957-1960.