Опубликовано в журнале, Проблемы репродукции: Ежеквартальный журнал 2004;10(6):76-81

Эффективность применения грандаксина у пациенток с нервно-психической формой предместруального синдрома

И.Д. Евтушенко, Я.С. Зинкевич, И.Г. Куценко, М.Ф. Белокрылова
Кафедра акушерства и гинекологии Сибирского государственного медицинского университета Минздрава РФ, НИИ психического здоровья Томского научного центра СО РАМН, ЦНИЛ Сибирского государственного медицинского университета Минздрава РФ, Томск

Предменструальный синдром (ПМС) - комплекс психических, поведенческих и соматических симптомов, появляющихся у женщин репродуктивного возраста в предменструальные дни. У 75% женщин наблюдаются психические изменения, возникающие за 2-10 дней до менструации. Нервно-психическая форма ПМС (НПФПМС) преобладает во всех возрастных группах (40-55%), за исключением группы 20-24 года, в которой чаще встречается отечная форма ПМС [1,5,6,8,11].

Патогенез ПМС представляется результатом сложных нейроэндокринных изменений, включающих и значительные колебания в центральной нервной системе (ЦНС) серотонина, γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), эндорфинов и связанных с ними периферических процессов. Высказывается предположение, что существует оптимальный уровень серотонина, изменение которого в сторону повышения или снижения клинически может проявляться приступами тревоги или депрессии [7].

По данным литературы, 5% женщин имеют выраженные симптомы НПФПМС, которые приводят к снижению качества жизни, работоспособности, нарушению социальных связей и нуждаются в лечении [2,4,7].

В литературе описан опыт применения Грандаксина ("Эгис", Венгрия) при ПМС с целью коррекции вегетативных расстройств. Препарат назначался в виде монотерапии в течение 4 недель в суточной дозе 150 мг (по 50 мг 3 раза в день) [3]. Этот препарат из группы производных бензодиазепина (атипичное производное бензодиазепина) оказывает анксиолитическое действие, не сопровождающееся седативным, миорелаксирующим и противосудорожным действием. Грандаксин обладает мягкой психостимулирующей активностью, улучшает психомоторные и интеллектуальные функции. Вследствие атипичное™ химической структуры в отличие от классических производных бензодиазепина Грандаксин в терапевтических дозах не потенцирует действие алкоголя, не вызывает развитие физической, психической зависимости и синдрома отмены.

Цель исследования - изучение эффективности применения Грандаксина у женщин с НПФПМС и его влияния на уровень серотонина в крови.

Материалы и методы
Обследованы 38 женщин в возрасте от 19 до 41 года. Основную группу составили женщины с НПФПМС (n=26; средний возраст 26,6±1,2 года). Критерии включения в группу были следующие:
1) возраст от 18 до 41 года;
2) наличие регулярного менструального цикла продолжительностью от 25 до 35 дней;
3) отсутствие беременности на время исследования;
4) отсутствие применения гормональных контрацептивов на момент обследования;
5) отсутствие в анамнезе или на момент обследования психопатологических расстройств, не связанных с менструальным циклом;
6) отсутствие медикаментозных назначений для лечения соматических, гинекологических или психопатологических расстройств за исключением эпизодического приема болеутоляющих средств.

Группу сравнения представляли женщины репродуктивного возраста без симптомов ПМС (n=12; средний возраст 28±1,3 года).

Были использованы следующие методы исследования: клинический, клинико-психопатологический, экспериментально-психологический (шкала "Определения степени выраженности депрессивной симптоматики" (HDRS-21; 1960), шкала Цунгадля самооценки депрессии (1965); шкала "Определения тяжести тревожного расстройства" Гамильтона (1959), шкала Цунгадля самооценки тревоги (1971), биохимический (определение серотонина в экстракте тромбоцитарного сгустка методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией) [9,10].

Исследование проводилось дважды в течение одного менструального цикла (в фолликулярную и лютеиновую фазы) у всех женщин, а также после лечения дневным транквилизатором - Грандаксином у пациенток основной группы. Определение уровня серотонина выполняли в лютеиновую фазу менструального цикла до и через 1 мес после лечения в основной группе и однократно в группе сравнения.

Грандаксин назначался с 14-го по 1-й день менструального цикла по 150 мг в первую половину дня в течение трех менструальных циклов пациенткам с НПФПМС.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью теста Уилкоксона. Определение различий между несвязанными показателями (в разных группах) определяли с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни. Значимость влияния группы на категориальные признаки определялась по критерию χ² Пирсона.

Результаты
По результатам клинико-психопатологического обследования в основной группе были выделены две подгруппы: 1-ю составили 14 женщин с НПФПМС с тревожно-депрессивными расстройствами в фолликулярную фазу менструального цикла и нарастающими в лютеиновую фазу; 2-ю-12 женщин с тревожно-депрессивными расстройствами в лютеиновой фазе менструального цикла. Длительность НПФПМС в 1-й подгруппе составила от 1,5 до 8 лет (в среднем 5,1 ±0,7 года), во 2-й - от 1,5 до 6,5 года (в среднем 3,2±0,4 года; р<0,05). Симптомы НПФПМС начинали беспокоить женщин 1-й подгруппы за 10,7±0,9 дня до начала менструации, во 2-й - за 7,5±0,9 дня (р<0,05).

В сопутствующей гинекологической патологии статистических различий между группами выявлено не было. С одинаковой частотой наблюдались эктопия шейки матки, кольпит, миома матки, функциональные кисты яичников, аномалия развития матки (двурогая, седловидная) и хронические воспалительные заболевания придатков матки.

Полученные данные о факторах, предшествовавших возникновению ПМС, позволили выявить преобладание органических (черепно-мозговая травма) и физиологических (начало менструаций) факторов в анамнезе пациенток 1-й подгруппы и нарушение адаптации к стрессовым ситуациям (поступление в вуз, трудоустройство, начало половой жизни) - у женщин 2-й подгруппы (табл. 1).

Таблица 1. Факторы, предшествующие появлению предменструального синдрома

Факторы, предшествующие появлению НПФПМС	1-я подгруппа (n=14)		2-я подгруппа (n=12)
	абс.	%	абс.	%
1. Патологические роды	3	21,4	5	41,7
2. Начало менструаций	4	28,6	0	0
3. Черепно-мозговая травма	3	21,4	0	0
4. Стрессовые ситуации	1	7,2	4	33,3
5. Начало половой жизни	1	7,2	2	16,7
6. Связи не выявлено	2	14,3	1	8,3
Итого	14	100	12	100

При анализе предъявляемых жалоб было выявлено достоверное различие частоты симптомов у пациенток двух подгрупп (рис. 1).

Рис. 1. Удельный вес различных симптомов предменструального синдрома у пациенток двух подгрупп до лечения

* статистическая значимость различий принята на уровне тенденции (р<0,1)

В 1-й подгруппе преобладали тревога-у 6 (42,9%), нарушения сна - у 7 (50%). Напротив, во 2-й значительно чаще встречались напряженность - у 7 (58,3%) женщин, забывчивость - у 5 (41,7%). Такие симптомы, как раздражительность, обидчивость, беспокойство, утомляемость, подавленное настроение, плаксивость, колебания настроения в течение суток, агрессивность, встречались в обеих подгруппах с одинаковой частотой.

В обеих подгруппах психоэмоциональные нарушения сопровождались соматическими расстройствами (мастодиния, головная боль, боли внизу живота, прибавка массы тела). Различий между группами по этим показателям выявлено не было.

В основной группе наличие вышеуказанных жалоб приводило к снижению качества жизни у 25 (96,2%) женщин. У 6 (23,1%) наблюдалось снижение трудоспособности во вторую фазу менструального цикла. У17 (65,4%) были выявлены повышение конфликтности в семье и нарушение производственной деятельности. Необходимо отметить, что 2 (7,7%) пациентки из 1-й подгруппы накануне менструации становились "абсолютно нетрудоспособными" и планировали все необходимые производственные дела, придерживаясь своего менструального цикла. Только у одной пациентки (3,8%) симптомы ПМС не приводили к нарушениям в семейных отношениях и не отражались на трудоспособности.

Клиническое наблюдение и экспериментально-психологическое исследование позволили проследить динамику тревожных и депрессивных расстройств в течение менструального цикла (табл. 2, 3).

Таблица 2. Данные экспериментально-психологического исследования у женщин с предменструальным синдромом по шкалам Цунга до и после лечения Грандаксином

Группа	Самооценка депрессии по шкале Цунга, баллы (М±m)		Самооценка тревоги по шкале Цунга, баллы (М±m)
	5-7-й день	21-23-й день	5-7-й день	21-23-й день
1-я подгруппа (n=14): до лечения после лечения	38,2+1,9 27,1+0,6#	47,3+1,9 30,9+1,1#	35,9+1,6 27,4+0,6*	41,7+1,9 30+1,0#
2-я подгруппа (n=12): до лечения после лечения	29,7+1,5"* 26,4+1,0	40,3+2,5* 28,2+1,4*	31+1,5* 25,2+0,9*#	40,4+2,3 26,7+1,1*#

Примечание: * - статистическая значимость различий показателей между1-й и 2-й подгруппами принята при р<0,05 (критерий Манна-Уитни), ** - при р<0,01 (критерий Манна-Уитни), #- при р<0,01 (критерий Уилкоксона) до и после лечения

Таблица 3. Данные экспериментально-психологического исследования у женщин с предменструальным синдромом по шкалам Гамильтона до и после лечения Грандаксином

Группа	Уровень депрессии по шкале Гамильтона, баллы (М±m)		Уровень тревоги по шкале Гамильтона, баллы (М+m)
	5-7-й день	21-23-й день	5-7-й день	21-23-й день
1-я подгруппа (n=14): до лечения после лечения	6,6+0,6 2,8+0,4#	11+0,6 4,9+0,6#	7,9+1,0 3,7+0,3#	14+1,0 5,4+0,3#
2-я подгруппа (n=12): до лечения после лечения	4,8+0,9 2,3+0,5	8,8+0,9* 4+0,5#	4,4+1,0* 2,8+0,4	8,1+1,5** 4,3+0,8**

Примечание: *- статистическая значимость различий показателей между 1-й и 2-й подгруппами принята при р<0,05 (критерий Манна-Уитни), ** - при р<0,01 (критерий Манна-Уитни), #- при р<0,01 (критерий Уилкоксона) до и после лечения

По результатам экспериментально-психологического исследования было выявлено нарастание тревожных и депрессивных расстройств в 1-й и 2-й подгруппах в лютеиновую фазу менструального цикла (p<0,05), причем более высокий уровень тревоги (в 1,8 раза) и депрессии (в 2,1 раза) был у пациенток 1-й подгруппы. В группе сравнения достоверных различий между значениями по фазам менструального цикла не было. Во вторую фазу менструального цикла в 1-й подгруппе до терапии Грандаксином были выявлены "малый депрессивный эпизод" у 5 (45,5%) женщин, в сочетании с тревогой - у 6 (54,5%), а изолированная тревога не была диагностирована ни у одной пациентки. Во 2-й подгруппе тревожно-депрессивные симптомы встретились у 10 (71,4%) женщин: "малый депрессивный эпизод" был выявлен у 1 (7,2%), в сочетании с тревогой - у 5 (35,7%), только тревога - у 4 (28,6%). При анализе психических и соматических проявлений тревоги до лечения было выявлено преобладание аффективных расстройств по шкале Гамильтона и самоопроснику Цунга в обеих подгруппах (табл. 4,5).

Таблица 4. Данные по шкале тревоги Гамильтона до и после лечения Грандаксином

Группа	5-7-й день		21-23-й день
	оценка в баллах (М+m)
	психическая	соматическая	психическая	соматическая
До лечения
1-я подгруппа(n=14)	5,2+0,4	2,6+0,4	9,3+0,7	4,6+0,7
2-я подгруппа(n=12)	2,5+0,6**	1,9+0,6	4,8+1,0**	3,3+0,8
После лечения
1-я подгруппа(n=14)	2,6+0,4##	1,7+0,3##	3,8+0,3##	2,5+0,5*##
2-я подгруппа(n=12)	1,2+0,2	1,2+0,4	1,6+0,3#	1,8+0,6#

Примечание: *-статистическая значимость различий показателей между1-й и 2-й подгруппами принята при р<0,05 (критерий Манна-Уитни), **- при р<0,01 (критерий Манна-Уитни), # - при р<0,05 (критерий Уилкоксона) до и после лечения, ## - при р<0,01 (критерий Уилкоксона) до и после лечения

Таблица 5. Данные по шкале самооценки тревоги по шкале Цунга до и после лечения Грандаксином

Группа	5-7-й день		21-23-й день
	оценка в баллах (М+m)
	психическая	соматическая	психическая	соматическая
До лечения
1-я подгруппа (n=14)	10,1+0,8	25,7+1,1	13,5+0,9	28,5+2,0
2-я подгруппа (n=12)	8+0,7	23+1,1	11+1,1	29+1,8
После лечения
1-я подгруппа (n=14)	7,3+0,2*	20,1+0,5#	8,2+0,5#	22,4+1,1**
2-я подгруппа (n=12)	7,4+0,5	17,9+0,9#	8+0,7#	18,7+0,9**

Примечание: * - статистическая значимость различий показателей между 1-й и 2-й подгруппами принята при р<0,05 (критерий Манна-Уитни), # - при р<0,01 (критерий Уилкоксона) до и после лечения

По шкале Гамильтона психическая и соматическая тревога ко второй фазе менструального цикла увеличивались в 1,8 раза в 1-й подгруппе, а во 2-й - в 1,9 и 1,7 раза, соответственно.

Рис. 2. Самооценка депрессии по шкале Цунга (М±m) (в баллах)

Рис. 3. Самооценка тревоги по шкале Цунга (М±m) (в баллах)

Рис. 4. Уровень депрессии по шкале Гамильтона (М±m) (в баллах)

Рис. 5. Уровень тревоги по шкале Гамильтона (М±m) (в баллах)

После лечения Грандаксином у женщин обеих групп не было выявлено различий уровня тревоги между первой и второй фазами менструального цикла, и эти показатели были достоверно ниже, чем до лечения (см. табл. 4,5).

При сопоставлении шкал врачебного наблюдения (шкалы Гамильтона) и шкал самооценки Цунга было отмечено, что 5 (41,7%) пациенток 2-й подгруппы при заполнении шкал самооценки демонстрировали превышение уровня имеющихся у них тревожных расстройств. У этих пациенток ведущей личностной чертой было наличие чрезвычайно высокого уровня тревожности и мнительности. Степень депрессивных расстройств достоверно не различалась по данным самооценки и врачебного наблюдения.

Концентрацию серотонина определяли до и после применения Грандаксина во вторую фазу менструального цикла в основной группе и однократно в группе сравнения (рис. 6).

Рис. 6. Концентрация серотонина до и после лечения Грандаксином

До лечения более высокий уровень серотонина отмечен у женщин с НПФПМС с тревожно-депрессивными расстройствами в лютеиновой фазе менструального цикла в сравнении с пациентками с тревожно-депрессивными расстройствами в фолликулярную фазу цикла и нарастающими в лютеиновую фазу. Так, у женщин 1-й подгруппы серотонин составлял 385,4±63, во 2-й -593±10 ng/10⁹. В группе сравнения у женщин без симптомов ПМС - 484,6±11 ng/10⁹.

После применения Грандаксина было отмечено снижение уровней тревоги и депрессии во второй фазе менструального цикла в основной группе. При повторном исследовании в следующем цикле после лечения тревога не фиксировалась и в 1-й и во 2-й подгруппах, а "малый депрессивный эпизод" сохранился у 2(14,3%) женщин 1-й подгруппы и у 1(8,4%)-2-й. Содержание серотонина в крови у женщин 1-й подгруппы повысилось и составило 473,9±67 ng/10⁹Тр., во 2-й, наоборот, произошло снижение до 535,8±101 ng/10⁹Тр. Следовательно, после лечения Грандаксином у женщин с НПФПМС уровень серотонина достиг значений группы сравнения.

Выводы
Таким образом, в ходе проведенного исследования выявлено, что для пациенток 1-й подгруппы, имеющих тревожно-депрессивные симптомы в фолликулярной фазе менструального цикла и нарастающие в лютеиновой фазе, было характерно появление симптомов заболевания на 3-4 дня раньше и длительность ПМС в среднем на 1,9 года больше по сравнению с женщинами 2-й подгруппы, у которых тревожно-депрессивные расстройства появлялись только в лютеиновой фазе. Качество жизни до лечения больше страдало у женщин 1-й подгруппы.

Необходимо также отметить, что у пациенток 1-й подгруппы преобладали симпТ0МЬ| депрессии, а пациентки 2-й были более склонны к развитию тревожных со стояний с преобладанием их в структуре нервно-психической формы предменструального синдрома. В то же время, у пациенток с тревожно-депрессивными расстройствами, имеющимися в первой и второй фазах менструального цикла, наблюдался более высокий уровень сочетанных тревожно-депрессивных расстройств (в 1,4 раза), чем у пациенток 2-й подгруппы.

Исследование показало, что до лечения уровень серотонина был ниже у женщин 1-й подгруппы по сравнению со 2-й и группой сравнения. После лечения Грандаксином у пациенток с НПФПМС были отмечены нормализация уровня серотонина и редукция тревожных расстройств в обеих подгруппах, а "малый депрессивный эпизод" сохранился только у 3 (21,4%) женщин 1-й подгруппы.

После лечения женщин с НПФПМС Грандаксином при комплексной оценке был выявлен положительный эффект, который достигался у 88,5% пациенток. Однако были получены различные данные об эффективности препарата у пациенток двух подгрупп. Грандаксин у женщин с НПФПМС с тревожно-депрессивными расстройствами в фолликулярную фазу и нарастающими в лютеиновую фазу цикла был эффективен у 85,7%, а у пациенток с НПФПМС с тревожно-депрессивными расстройствами в лютеиновой фазе менструального цикла - у 91,7%. Грандаксин хорошо переносится и не вызывает побочных эффектов.

Таким образом, применение Грандаксина в дозе 150 мг/сут у женщин с нервно-психической формой предменструального синдрома достоверно снижает уровень тревожных и депрессивных расстройств, повышает качество жизни, улучшает трудоспособность, нормализует семейные отношения.

Литература
1. Кулаков В.И, Сметник В.П., Краснов В.Н. и др.Журн акуш и жен болезней 1999; XLVIII: 4:26-30.
2. Менделевич В.Д. Клиническая и медицинская психология: Практическое руководство. М: МедПресс 2001;592.
3. Поморцев А.В., Гудков Г.В., Ханкоева А.И., Поморцева И.В. РМЖ (гинекология) 2000; 8:11:9-10.
4. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. РМЖ (гинекология) 2001 ;3:6:215-218.
5. Серов В.Н, Прилепская В.Н, Пшеничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. М: Русфармамед 1995; 430.
6. Сметник В.П., Комарова Ю.А. Акуш и гин 1986; 5:3-7.
7. Connolly М. Adv Psychiat Treat 2001; 7:469-477.
8. Freeman E.W. Psychol Med 1995; 25:309-315.
9. Rao Mi, Hawellek B, Papassotiropoulos A. etal. Neuropsychobiology 1998; 38:84-89.
10. Sneddon J.M. Prog Neurobiol 1972; 1:153-198.
11. Steiner M, Wilkins A. Psychiat Ann 1996; 26:571-575.