Опубликовано в журнале, Лечение нервных болезней 2005; 2(16):25-29

Грандаксин в клинической практике

Г.М. Дюкова
ММА им. И.М. Сеченова, кафкдра нервных болезней, факультет усовершенствования врачей

Грандаксин (тофизопам) является представителем группы препаратов, относящихся к классу бензодиазепиновых транквилизаторов. Термин "транквилизатор" ведет свое происхождение от латинского слова "tranquillo", что означает "успокаивать". Транквилизаторы определяют как "лекарственные средства, подавляющие или способные уменьшить выраженность беспокойства, тревоги, страха и эмоциональной напряженности" [6]. Однако спектр их действия значительно шире, поэтому транквилизаторы применяются практически во всех областях медицины: при лечении психовегетативных и соматических расстройств, в хирургической практике для премедикации и наркоза, в гинекологии для лечения климакса и предменструального синдрома, при нарушениях адаптации в случае стресса и т.д. Транквилизаторами пользуются здоровые люди в стрессовых ситуациях, больные с разнообразными эмоциональными расстройствами, больные с хроническими соматическими заболеваниями для купирования тревоги и улучшения качества жизни. В настоящее время более 50 препаратов - производных бензодиазепинов - активно применяются в медицинской практике.

Многочисленными экспериментальными исследованиями доказано, что фармакологическое действие бензодиазепинов осуществляется через бензодиазепиновые рецепторы (БДР) [4,5]. Бензодиазепиновые рецепторы вместе с ГАМКергическими рецепторами и хлоридными каналами образуют рецепторный комплекс. ГАМК является распространенным тормозным нейротрансмиттером. Бензодиазепин связывается с бензодиазепиновым рецептором, увеличивается сродство ГАМК к рецептору, выделяется ГАМК, что приводит к увеличению частоты открытия хлорных каналов и, соответственно, увеличению тока хлора внутрь нейрона, в результате чего происходит гиперполяризация пресинаптического и постсинаптического нейронов и развивается процесс торможения, т.е. подавление нейрональной активности.

Поскольку все транквилизаторы на конечном этапе используют в качестве основного действующего вещества неспецифический тормозной медиатор - ГАМК, это обусловливает широкий спектр тормозящих влияний - как на эмоциональную сферу (уменьшение тревоги, страха, напряжения), так и на другие двигательные, чувствительные и вегетативные системы организма (миорелаксация, купирование судорог и спазмов, противоболевой и вегетостабилизирующий эффекты).

Препарат Грандаксин (тофизопам) также относится к группе бензодиазепиновых транквилизаторов. Он впервые появился в середине семидесятых годов в качестве нового оригинального препарата венгерской фирмы "ЭГИС" [10,24], в последующем были синтезированы еще 2 препарата этой же группы - girisopam, nerisopam, однако они не нашли применения в клинической практике [14].

Основной особенностью этой группы препаратов является место расположения нитрогенной группы. Если у традиционных бензодиазепинов нитрогенная группа находится в положении 1-4, то у вышеописанных препаратов она расположена в положении 2-3, в связи с чем их обычно обозначают как 2-3-бензодиазепины.

Эти препараты обладают уникальными и специфическими особенностями. В экспериментах на животных установлено, что тофизопам не связывается в ЦНС ни с 1-4-бензодиазепиновыми, ни с ГАМК рецепторами, но потенцирует связывание других бензодиазепинов с БДР [19,20].

Показано, что места связывания тофизопама локализованы исключительно на базальных ганглиях.

Предполагается, что 2-3-бензодиазепины в основном связываются с проекциями нейронов стриатума [14]. Tofisopam также обладает смешанными особенностями как агонистов, так и антагонистов допамина [12,18].

В настоящее время выделяют следующие клинические эффекты бензодиазепинов:

1. противотревожный или анксиолитический;
2. седативный (успокаивающий);
3. гипнотический (снотворный);
4. антифобический (противостраховый);
5. миорелаксирующий;
6. вегетостабилизирующий;
7. антиконвульсивный (противосудорожный);
8. антипароксизмальный.

Среди транквилизаторов удается выделить группы препаратов с менее специфическими эффектами и с более целенаправленным (селективным) действием.

Нередко, особенно в амбулаторной практике, необходимо снять тревогу и беспокойство, не вызвав при этом значительной седации. В этих случаях используют дневные транквилизаторы - препараты, не вызывающие дневной сонливости. Грандаксин (тофизопам) является анксиолитиком без седативно гипнотического действия, не нарушает выполнения психомоторной и интеллектуальной деятельности, но при этом обладает легким стимулирующим эффектом [11].

Миорелаксирующий эффект большинства транквилизаторов неразрывно связан с их противотревожным действием, однако нередко он вызывает нежелательное ощущение расслабленности, вялости, что может вызывать значительные трудности при амбулаторном лечении работающего пациента. В этих случаях актуальным является препарат с анксиолитический действием, но без миорелаксирующего эффекта. Грандаксин (тофизопам) не вызывает миорелаксирующего эффекта и поэтому вполне может применяться у пациентов, продолжающих выполнять свои профессиональные обязанности.

Вегетативностабилизирующим эффектом также обладают все транквилизаторы. Считают, что у Грандаксина (тофизопама) он выражен в наибольшей степени. Показано, что тофизопам особенно эффективен в отношении вегетативных расстройств, сопровождающих тревогу.

В отличие от обычных бензодиазепинов (1,4-бензодиазепины) тофизопам не обладает противосудорожным и противотреморным эффектами.

Применяя транквилизаторы, особенно бензодиазепинового ряда, врачи нередко сталкиваются с негативными реакциями, характерными для этой группы препаратов. К ним относятся:

1. гиперседация, или "поведенческая токсичность";
2. привыкание и зависимость;
3. феномены отмены и отдачи.

Гиперседация, или "поведенческая токсичность", - характерные побочные действия транквилизаторов. Они проявляются дневной сонливостью, миорелаксацией, вялостью, несистемным головокружением, психомоторной заторможенностью, снижением скорости реакции и концентрации внимания. Все вышеуказанное приводит к снижению активности, трудности в управлении транспортом и затруднениям в выполнении своих профессиональных обязанностей. У людей пожилого возраста (особенно при цереброваскулярной недостаточности) это может проявляться нарушением координации движений, атаксией, дезориентацией и даже спутанностью.

Привыкание и зависимость. Одной из наиболее трудных проблем при употреблении транквилизаторов являются физическая и психологическая зависимость, вплоть до формирования токсикомании. Однако эти побочные эффекты существенным образом зависят от дозы, длительности приема, стратегии отмены препарата. Риск появления зависимости возрастает у лиц, склонных к злоупотреблению алкоголем, самопроизвольному повышению доз препарата, при длительном и непрерывном приеме [6].

Феномены отмены и отдачи возникают при резком снижении концентрации препарата в крови в результате снижения дозы или его резкой отмене. Клинически синдром отмены проявляется нарастанием тревоги, раздражительности, инсомнией, слабостью, головными болями, мышечными подергиваниями и болями, тремором, потливостью, головокружением, тошнотой, утратой аппетита, гиперчувствительностью к сенсорным стимулам, нарушением восприятия, деперсонализацией, дереализацией, а иногда и спутанностью сознания [4,8]. Наиболее адекватным способом предупредить подобные явления считается постепенное снижение доз препарата при завершении лечения.

Грандаксин (тофизопам) выгодно отличается от большинства бензодиазепиновых препаратов в отношении этих негативных свойств: не вызывает седативного эффекта в обычных дозах и не индуцирует сон даже в субтоксических дозах [15,17]. В терапевтических дозах не потенцирует действие барбитуратов и этанола [18,23]. Тофизопам обладает очень низкой токсичностью, незначительными побочными эффектами. Его назначение не приводит ни к физической, ни к психической зависимости [24]. После повторных назначений препарата не наблюдается развитие толерантности к нему. При использовании тофизопама не отмечено синдрома отмены.

Клиническое применение транквилизаторов
Широкий спектр фармакологического воздействия транквилизаторов обусловил их применение в клинической практике.

1. Тревожные расстройства
Транквилизирующие или анксиолитические свойства препаратов этой группы, прежде всего, нашли свое применение в лечении тревожных расстройств как перманентного, так и пароксизмального характера. Перманентные тревожные расстройства в общесоматической практике обычно протекают как психовегетативные синдромы. В этом контексте быстрое купирование тревоги и ее вегетативного сопровождения позволяет улучшить качество жизни и вернуть больному оптимизм в отношении прогноза болезни.

Следует отметить широкое применение транквилизаторов при пароксизмальной тревоге ("панических атаках") (ПА), т.е. "вегетативных кризах" или панических расстройствах (ПР) [2,13,22]. Использование транквилизаторов при панических расстройствах целесообразно в качестве: а) вспомогательного средства для ускорения клинического эффекта, поскольку собственный антипанический эффект антидепрессантов носит отсроченный характер; б) для коррекции тревоги и панических расстройств, усиление которых спровоцировано началом приема АД; в) в тех случаях, когда доза антидепрессанта недостаточна, а ее повышение лимитировано побочными эффектами.

Применение Грандаксина (тофизопама) в этих ситуациях оправданно с точки зрения его как анксиолитического, так и вегетостабилизирующего эффектов. Отсутствие седативного, миорелаксирующего эффектов позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях, не нарушая привычного для пациента распорядка жизни (не прекращая профессиональной деятельности, вождения машины и т.д.). Нельзя исключать, что некоторый допаминергический эффект Грандаксина (тофизопама) обусловливает его активирующее действие и способствует определенной поведенческой коррекции. Неслучайно препараты 2-3-бензодиазепинов иногда обозначают как атипичные нейролептики [14]. В случае панических расстройств эти свойства Грандаксина (тофизопама) могут быть полезны для купирования вторичных расстройств, в частности агорафобического, истерического и ипохондрического синдромов.

2. Предменструальный синдром
Ухудшение психического и физического состояния женщины перед месячными описано еще во времена Гиппократа. Это состояние во врачебной практике обозначают как предменструальный синдром (ПМС), "синдром предменструального напряжения" или "предменструальное дисфорическое расстройство". В выраженной форме этот синдром встречается у 8 - 25% женщин репродуктивного возраста.

Согласно DSM IV, для выделения ПМС используют следующие клинические критерии:

I. Как минимум 5 симптомов из предложенного ниже списка (один симптом должен быть из первых 4):

подавленное настроение, безнадежность, самообвинение;

напряжение, тревога;

выраженная лабильность настроения с приступами слезливости;

раздражительность, гневливость, конфликтность;

снижение интереса к жизни;

трудности концентрации внимания;

усталость, недостаток энергии, дневная сонливость;

изменения аппетита с перееданием;

гиперсомния или инсомния;

неконтролируемая переполненность эмоциями;

соматические симптомы (напряженность и боль в молочных железах, чувство разбухания и увеличение массы тела, головные, суставные и мышечные боли).

II. Симптомы появляются в лютеальной фазе, отсутствуют в течение недели после месячных, ремиттируют во время фолликулярной фазы.

III. Симптомы затрудняют обучение, профессиональную деятельность, нарушают социальную активность и межличностные отношения.

IV. Симптомы не являются экзацербацией другого психического расстройства (большой депрессии, панического расстройства, дистимии или личностного расстройства).

V. Симптоматика появляется как минимум в течение последовательных менструальных циклов.

Патогенез ПМС до сих пор окончательно неясен. Отмечается генетическая предрасположенность, которая усиливается под влиянием различных факторов. Важное значение при ПМС играют нейротрансмиттерные факторы, а также изменения других модуляторов поведения и настроения: простагландинов, энкефалинов и др. Ведущую роль отводят гормональным колебаниям менструального цикла. Сегодня уже доказана тесная связь между половыми гормонами и деятельностью мозга. Известно, что половые гормоны могут оказывать влияние на нейроны ЦНС, воздействуя на возбудимость нейронов и синаптические характеристики; благодаря этим эффектам они влияют на возбудимость, настроение и сон. Показано, что активность таких нейротрансмиттерных систем, как адренергическая, дофаминергическая, ГАМКергическая,холинергическая и серотониновая, регулируются половыми гормонами.

Установлено, что активирующая роль эстрогенов связана с повышением чувствительности рецепторов к нейротрансмиттерам в эстроген-чувствительных нейронах, что приводит к антидепрессивному эффекту. В предменструальном периоде, т.е. периоде сниженных уровней эстрогенов, наиболее часто отмечаются эмоционально аффективные расстройства. Для лечения ПМС используют несколько терапевтических тактик:

I. При легких вариантах синдрома используют психотерапию (аутотренинг, медитация, релаксация), физиогенные методы лечения (фототерапия, депривация сна, массаж, бальнеотерапия), симптоматическую терапию (аналгетики, диуретики, транквилизаторы).

II. При тяжелых вариантах течения:
а) гормональные препараты, подавляющие овуляцию: агонисты гонадотропин релизинг фактора (ГРФ) или даназол, высокие дозы эстрогенов;
б) антидепрессанты (АД), воздействующие на метаболизм серотонина в мозге: селективные блокаторы и стимуляторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и (ССОЗС).

Эффективность терапии гормональными препаратами, в частности агонистами ГРФ, достаточно высока, однако продуцируемое при этом снижение гонадных функций само по себе может приводить к соматическим осложнениям - остеопорозу и нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Кроме того, гормональная терапия нередко вызывает психологическое сопротивление женщин и они предпочитают страдать от периодически повторяющихся симптомов ПМС, чем принимать гормоны.

Учитывая все это, в последнее время при лечении ПМС используют препараты, уменьшающие эмоционально аффективные и мотивационные нарушения и вторично влияющие на возникновение вегетативных и обменных эндокринно-метаболических расстройств.

Соловьева А.Д. с соавт. в 2001 году [9] исследовали эффективность Грандаксина (тофизопама) у 18 женщин с ПМС, применяя его в течение 8 недель в дозе 100 мг (50 мг утром и 50 мг днем). Все 18 больных отметили положительный эффект от лечения Грандаксином (тофизопамом), из них 12 - хороший эффект, 6 - удовлетворительный.

После лечения у женщин достоверно улучшился сон, уменьшились личностная тревога и депрессия, улучшилось качество жизни. Следует также отметить, что Грандаксин (тофизопам) оказался эффективным и в отношении специфических гормонально обусловленных симптомов ПМС, таких как отечность, нагрубание и болезненность молочных желез и боли внизу живота, что еще раз подтверждает тесную связь между мозговыми структурами и половыми гормонами.

3. Психовегетативные расстройства
Артеменко А.Р. с соавт. [1] изучали эффективность применения Грандаксина (тофизопама) у 30 больных с психовегетативными расстройствами, контролем служила группа из 20 здоровых испытуемых. Наиболее частыми клиническими симптомами у изученных больных были астенические проявления (100%), эмоциональные нарушения (98%), нарушения сна (93%), головные боли (93%), лабильность артериального давления (90%), гипергидроз (86%), акроцианоз (83%), миофасциальные синдромы на разных уровнях (80%), кардиалгии (73%), гипервентиляционные расстройства (62%). Исследование было проведено с применением современных клинических, психологических и электрофизиологических методов. В результате 4 недельного приема Грандаксина (тофизопама) в дозе 100 мг (50 мг утром и 50 мг днем) у больных выявлены отчетливые положительные изменения состояния. Так, у 50% отмечен очень хороший эффект, у 43-хороший, у 7% лечение оказалось неэффективным.

После 4 недельного лечения у больных достоверно уменьшилась утомляемость; снизилась выраженность эмоциональных расстройств, нарушений сна и аппетита; умень шились проявления феномена Рейно и потливости; полностью регрессировал неинфекционный субфебрилитет; уменьшились головные боли, гипервентиляционные проявления, колебания артериального давления, кардиалгии и нарушения функции ЖКТ. На фоне лечения Грандаксином (тофизопамом) суммарный балл по вегетативной анкете достоверно снизился с 64,7 баллов до 39,5 баллов.

В результате лечения существенно снизились показатели эмоциональной напряженности, улучшилось качество жизни и уменьшился показатель субъективной оценки нарушения здоровья (по ВАШ).

Проведенные физиологические исследования (вариативность ритма сердца и кардиотесты) показали, что после лечения повысилась активность парасимпатического звена регуляции в состоянии покоя и увеличилась симпатическая реактивность. Таким образом, наряду с клиническим улучшением эффект Грандаксина включал психо-физиологические изменения, приближая показатели больных к паттерну здоровых испытуемых. Обнаружен достаточно стойкий эффект применения препарата: катамнестическое исследование показало стабильность положительных сдвигов в течение 2-х месяцев.

Таким образом, авторами было показано, что Грандаксин (тофизопам) может применяться в качестве монотерапии при легких и умеренных проявлениях ПВС. Терапевтические дозы Грандаксина (тофизопама) хорошо переносятся пациентами, практически не приводят к побочным эффектам. Грандаксин (тофизопам) заслуживает более широкого применения в клинической практике не только как известный дневной транквилизатор, но и как высокоэффективный вегетокорректор.

4. Головные боли напряжения
Среди многообразия различных типов головной боли ведущее место принадлежит головным болям напряжения - ГБН (80%), которые обнаруживаются у 32,64% популяции. Соответственно Международной классификации головной боли, ГБН характеризуются длительностью эпизодов не менее 30 минут; давящим, стягивающим, сжимающим и монотонным характером ГБ; двусторонней локализацией; слабой или умеренной интенсивностью ГБ, не усиливающейся от повседневной физической деятельности; наличием свето-, звуконепереносимости, тошноты и отсутствием аппетита на высоте ГБ. В этой форме выделяют эпизодические ГБН (ЭГБН) - менее 15 дней в месяц и хронические ГБН (ХГБН) - более 15 дней в месяц. Показано, что при эпизодических ГБН чаще наблюдаются тревожные расстройства, а при хронических - депрессивные, нередко сопровождающиеся абузусным фактором. Известно, что в большинстве случаев эпизодические ГБ со временем трансформируются в хронические ГБН, поэтому актуальными являются вопросы терапии ЭГБН. В 2000 году A.M. Вейном и М.В. Рябус было проведено сравнительное исследование эффективности Грандаксина (тофизопама) при лечении эпизодических ГБН [3]. Изучены 15 больных ЭГБ и 15 больных ХГБ. В течение 4 недель больные обеих групп получали по 100 мг Грандаксина (тофизопама) в сутки (50 мг утром и 50 мг днем). До и после лечения больным проводились психологическое и электрофизиологическое (электромиограмма мышц орального полюса и трапециевидных мышц) исследования. Пациенты продемонстрировали высокую эффективность терапии Грандаксином (тофизопамом) - у 80% больных головные боли прекратились. В этой группе больные полностью отказались от приема аналгетических препаратов. Существенно и достоверно снизились показатели выраженности вегетативных расстройств, астении и диссомнии. Снизились показатели реактивной и личностной тревоги, улучшились показатели качества жизни, значительно уменьшилось влияние боли на жизнь пациентов (по данным комплексного болевого опросника). Амплитуда активности мышц орального полюса также достоверно снизилась.

Исходя из проведенного исследования, авторы считают, что эпизодические головные боли напряжения целесообразно лечить Грандаксином (тофизопамом), особенно в тех случаях, когда они сопровождаются тревожными, вегетативными и астеническими расстройствами и при этом отсутствует абузусный фактор.

5. Соматические расстройства функционального характера
Отдельные исследования были проведены по изучению эффективности Грандаксина (тофизопама) при соматических расстройствах. Так, Kato R. et al. [16] показали, что у больного пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией Грандаксин (тофизопам) уменьшил частоту приступов и элиминировал субъективные симптомы аритмии. Обнаружилось, что препарат влияет на вариабельность ритма сердца, увеличивая её вместе с увеличением вклада высокочастотных составляющих и снижением индекса LRNF, т.е. восстанавливает вегетативный баланс. В литературе приводятся данные о благоприятном влиянии Грандаксина (тофизопама) на коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде [10].

Осипенко М.Ф. с соавт. [7] применили Грандаксин (тофизопам) у 43 больных с функциональными расстройствами гастроинтестинального тракта и обнаружили, что препарат улучшает не только психоэмоциональные и вегетативные нарушения у больных, но и коррегирует функцию кишечника, в частности улучшает кишечный пассаж у больных с синдромом раздраженного кишечника.

Таким образом, Грандаксин (тофизопам), являясь производным бензодиазепина, обладает как типичными для этой группы препаратов анксиолитическими эффектами, так и рядом уникальных свойств: не оказывает седативного, миорелаксирующего и противосудорожного эффектов, не потенцирует действие алкоголя, не нарушает внимания, не вызывает привыкания и зависимости. Грандаксин (тофизопам) оказывает несомненное вегетостабилизирующее действие. Подобные качества предопределили широкое использование Грандаксина в амбулаторной практике: при лечении психовегетативных расстройств, в том числе и в случае стрессовых реакций; при функциональных расстройствах различных соматических систем; при необходимости проведения лечения без отрыва от профессиональной деятельности, у пожилых пациентов с соматическими и когнитивными расстройствами.

Литература
1. Артеменко А.Р., Окнин В. Ю. Грандаксин в лечении психовегетативных расстройств. Лечение нервных болезней. 2001. Том 2. №1 стр. 24-27.
2. Вейн A.M., Дкжова Г.М, Воробьева О.В, Данилов А. Б. Панические атаки (неврологические и психофизиологические аспекты). 1997 Санкт-Петербург. С.304.
3. Вейн A.M., Рябус М.В. Грандаксин в лечении эпизодической головной боли напряжения. Лечение нервных болезней. 2000. Том 1. №1. С. 14-16.
4. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология. М. Медицина. 1991. Т.2.700 с.
5. Мержеевски, Домбровски Р. Анксиолитики (производные бензодиазепинов). Новости фармации и медицины. 1994.№4, стр.71 -76.
6. Мосолов С.Н. Основы психофармакологии. М. Восток. 1996.288 с.
7. Осипенко М.Ф., Храмов Ю.А, Макарова ТА, Вдовенко Е. Г. Роль Грандаксина в лечении функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Терапевтический архив. 2000.72(10). С. 23-27.
8. Смулевич А.Б., Дробижев М. Ю. Иванов С. В. Транквилизаторы - производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине. М. Издание ф-иы Рош, 1999. 63 с.
9. Соловьева А. Д, Буячинская А.И. Грандаксин в лечении предменструального синдрома. Лечение нервных болезней. 2001. Том 2. №3 (5). с. 29-31.
10. Ронаи Ш, Орос Ф., Болла К. Применение Грандаксина в амбулаторной практике/Журн. Венгерская фармакотерапия. 1975. №23. С. 4-10.
11. Bond A, Lader М. A comparison of the psychotropic profiles of tofi-sopam and diazepam/Eur. J. Clin. Pharmacol., 1982.22(2). P.137-42.
12. Chopin P., Stenger A., Couzinier J.P., Briley M. Indirect dopaminergic effects of tofisopam, a 2,3 benzodiazepine, and their inhibition by lithium/J. Pharm. Pharmacol. 1985.37(12). P. 917-9.
13. Djukova G.M., Shepeleva J.P., Vorob'eva O.B. Treatment of vegetative crises (panic attaks). Neurosceince and Behavioral Physiology. 1992. V.22. №4. P.343-345.
14. Horvth E.J, Horvth K, Hmori T, Fekete M.I, Silyom S, Palkovits M. Anxiolytic 2,3 benzodiazepines, their specific binding to the basal ganglia. Prog Neurobiol. 2000.60(4). P. 309-42.
15. Kanto J, Kangas L, Leppnen T, Mansikka M, Sibakov Mi. Tofizopam: a benzodiazepine derivative without sedative effect. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1982.20(7). P. 309-12.
16. Kato R, Ooi K, Ueno K. A case in which tofisopam was effective for treatment of paroxysmal supraventricular tachycardia. Yakugaku Zasshi. 2003.123(5). P.365 8.
17. Pakkanen A, Kanto J, Kangas L, Mansikka M. Comparative study of the clinical effects of tofizopam, nitrazepam and placebo as oral premedication. Br J Anaesth. 1980.52(10). P.1009-12.
18. Peteicz L. Pharmacologic effects of tofizopam (Grandaxin) Acta Pharm Hung. 1993.63(2). P.79 82.
19. Saano V, Tacke U, Sopanen L, Airaksinen M.M. Tofizopam enhances the action of diazepam against tremor and convulsions. 1983. Med Biol. 61(1). P.49 53.
20. Saano V. Tofizopam selectively increases the action of anticonvulsants. Med Biol. 1986.64(4). P.201-6.
21. Sasagawa I. Clinical studies on tofisopam in patients with lower urinary tract symptoms Hinyokika Kiyo. 1989. 35(9). 1643-4.
22. Sheehan D.V. Raj A: Benzodiazepine treatment of panic disorder. In: Handbook of anxiety. Elsevier. Amsterdam. 1990. P.169-206.
23. Sepp Т., Palva Е, Mattila M.J., Korttila К, Shrotriya R.C. Tofisopam, a novel 3,4 benzodiazepine: multiple dose effects on psychomotor skills and memory. Comparison with diazepam and interactions with ethanol. Psychopharmacology (Berl). 1980.69(2). P.209-18.
24. Szegi J., Somogyi M, Papp E. Excerpts from the clinical pharmacologic and clinical studies of Grandaxin. Acta Pharm. Hung. 1993. 63(2). P.91-8.