Опубликовано в журнале Врач 2009; 3: 50-54

Комплексное лечение язвенной болезни с включением грандаксина

Л.И. Ефремова
Доктор медицинских наук, Ижевская государственная медицинская академия

Проблема лечения и профилактики язвенной болезни по-прежнему не утратила актуальности. Использование современных антисекреторных препаратов и эрадикационных схем не привело к снижению частоты осложнений язвенной болезни и летальности от них [6,8,11]. Увлеченность проблемой обсемененное™ слизистой оболочки Helicobacter pylori (Hp) ослабила внимание к исследованию способствующих факторов и других механизмов язвообразования [2,3]. Результаты эрадикационной терапии многие исследователи сегодня оценивают неоднозначно, указывая на формирование в ряде случаев устойчивости Hp к антибиотикотерапии, большой процент реинфицирования и рецидивов Hp, наличие побочных эффектов у больных после эрадикационной терапии [1,5,9]. Предлагаемые традиционные схемы лечения направлены в основном на восстановление равновесия местных факторов агрессии и защиты, а не адаптивных механизмов и регуляторных систем. Целью нашей работы явились изучение роли срывов регуляторных механизмов в патогенезе язвообразования и оценка эффективности Грандаксина в составе комплексной терапии при язвенной болезни.

Проведены обследование и лечение 200 пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Все обследованные были разделены на 4 возрастные [7] группы: 1 -я - 26 больных от 15 до 18 лет, 2-я - 47 больных в возрасте от 19 до 35 лет, 3-я - 83 пациента от 36 до 60 лет и 4-я - 44 больных старше 60 лет.

Помимо общеклинических методов у всех обследованных изучали кислотообразующую функцию желудка методом интрагастральной рН-метрии, слизеобразующую функцию с использованием метода одновременного определения свободных и связанных форм сиаловых кислот в желудочном содержимом. Свободные (ССК), а также олигосвязанные (ОССК) и белковосвязанные (БССК) сиаловые кислоты выделяли путем осаждения 9%-ной трихлоруксусной кислотой с последующей гельфильтрацией на сефадексе (Д-10 и Д-25) и использованием метода равновесного анализа [10]. Содержание кислот определяли по тиобарбитуровой методике, а количество рассчитывали по калибровочной кривой, построенной со стандартным раствором N-ацетилнейраминовой кислоты. Результат выражали в мг/л. Уровень инсулина, гастрина, кортизола, тироксина (Т4), трийодтиронина (ТЗ), тиреотропного гормона (ТТГ) в периферической крови определяли радиоиммунологическим методом.

Изучали также состояние вегетативной нервной системы: исходный тонус и вегетативная реактивность дают представление о гомеостатических возможностях организма, вегетативное обеспечение -о состоянии адаптационных механизмов [4]. Психоэмоциональное состояние оценивали на основании определения реактивной (РТ) и личностной (ЛТ) тревожности (Ч.Д. Спилбергер, Ю.Л. Ханин) и шкалы депрессии (ШД) (Т.И. Балашова).

Контрольную группу составили 60 практически здоровых людей разного возраста.

С целью восстановления психоэмоционального и вегетативного равновесия больным язвенной болезнью в составе комплексной терапии мы использовали препарат "Грандаксин" (тофизопам) - атипичное производное бензодиазепина. Данный препарат был выбран в качестве умеренного психостимулятора и вегетокорректора, поскольку он обладает анксиолитическим эффектом, не оказывая при этом снотворного и миорелаксирующего действия.

Результаты лечения 100 человек с применением Грандаксина (группа наблюдения) оценивали по срокам исчезновения клинических симптомов, улучшения функционального состояния гастродуоденальной зоны, а также по изменению психоэмоционального и вегетативного статуса и ряда гормонов в периферической крови по сравнению с аналогичными показателями у 100 пациентов, получавших традиционные схемы терапии (группа сравнения).

В состав традиционной терапии входили антибактериальные, кислотоснижающие препараты, антациды, спазмолитики. При этом независимо от возраста при наличии Hp была рекомендована 7-дневная схема эрадикационной терапии: амоксициллин - по 1000 мг 2 раза в сутки, кларитромицин - по 500 мг 2 раза в сутки и омез - по 20 мг 2 раза в сутки. При Hp-негативной язвенной болезни пациенты получали кислотоснижающие препараты, преимущественно ингибиторы протонной помпы. Кроме того, в обоих случаях по показаниям были использованы препараты группы холинолитиков и спазмолитиков.

Обработку полученных данных проводили с применением описательной статистики, параметрических и непараметрических методов с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel ХР, Biostatv. 4.03, 1998. Оценка достоверности различия проводилась по методу двухвыборочного t-критерия (критерия Стьюдента).

Включение Грандаксина в состав комплексной терапии способствовало более быстрому устранению клинических признаков язвенной болезни, чем при традиционном лечении. Так, сроки купирования болевого синдрома сократились на 15,7% (р<0,01), а к концу лечения боли полностью исчезли у 100% пациентов после использования Грандаксина и у 95,7% - в результате традиционного лечения. Включение в схемы лечения Грандаксина сокращало сроки исчезновения изжоги на 19,2% (р<0,01) и отрыжки - на 23,4% (р<0,01).

Положительная динамика отмечена и в функциональном состоянии гастродуоденальной зоны; по данным интрагастральной рН-метрии, базальная кислотопродукция при применении Грандаксина снизилась на 57,3 (р<0,01), а после традиционной терапии -на 25,1 (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем. Применение Грандаксина способствовало увеличению показателя внутрижелудочной рН-метрии у больных всех возрастных групп (табл.1).

Таблица 1. Динамика внутрижелудочного рН в результате лечения у обследованных (М±m)

Возрастная группа	Группа сравнения		Группа наблюдения
	А	Б	А	Б
1-я (15-18 лет)	1,6+0,3 (n =30)	2,2+0,4 (n=12)	1,4+0,3(n=30)	3,0+0,4" (n=10)
2-я (19-35 лет)	1,5+0,2 (n =39)	2,0+0,2 (n=19)	1,7+0,2(n=35)	3,5+0,3*," (n=21)
3-я (35-60 лет)	2,1 +0,3 (n=50)	4,0+0,4" (n=38)	2,2+0,2 (п=64)	4,8+0,3*,** (n=40)
4-я (старше 60 лет)	1,6+0,3 (n=52)	3,0+0,3 (n=19)	1,7+0,2(n=48)	4,0+0,4" (n=18)

* р<0,05 по отношению к группе сравнения, ** р<0,01 по отношению к исходному уровню; п - число больных; A - до лечения; Б - после него

В старших возрастных группах (3-я и 4-я) снижение базальной кислотопродукции было значительным, при этом показатель рН соответствовал гипоацидному состоянию. Возможно, это связано с синергическим влиянием кислотоснижающих препаратов, входящих в примененные схемы лечения, и высоким исходным значением рН в указанных группах.

Ранее нами было показано, что при обострении язвенной болезни снижались протективные свойства слизистого геля, что выражалось в повышении содержания ССК и ОССК в желудочной слизи. Одновременное увеличение уровня БССК рассматривалось как компенсаторноприспособительная реакция, направленная на восстановление защитных свойств желудочной слизи. Под влиянием Грандаксина качество слизи улучшалось у больных всех возрастных групп, тогда как традиционное лечение не оказывало заметного положительного влияния на состав желудочной слизи.

При лечении Грандаксином отчетливо снижались уровень РТ, ЛТ и депрессии (табл. 2), исходно превышавшие контрольные показатели, соответственно, на 25,8; 32,8 и 10,1%.

Таблица 2. Динамика показателей реактивной, личностной тревожности, шкалы депрессии в процессе лечения (М±m)

Показатель	Группа сравнения		Группа наблюдения
	А	Б	А	Б
РТ	32,5+0,2 (n=98)	30,5+0,1 *(n=98)	32,7+0,1 (п=95)	26,8+0,2* (n=95)
ЛТ	45,9+0,4 (n=98)	40,4+0,1 (n=98)	46,9+0,3 (n=95)	34,7+0,2*,** (n=95)
ЩД	41,2+0,2 (n=96)	38,0+0,2 (n=96)	42,2+0,1 (n=96)	36,6+0,1*,** (n=92)

* р<0,01 по отношению к исходному уровню, ** к группе сравнения. Остальные обозначения те же, что в табл. 1

Однако в старших возрастных группах изменение признаков психоэмоциональной дисфункции было несколько менее выраженным.

Комбинированное лечение с Грандаксином способствовало нормализации вегетативного тонуса у больных язвенной болезнью, что выражалось в увеличении числа больных с эутоническим состоянием с 41,9±3,7 до 84,0±3,7% (р<0,05) и сокращении количества пациентов с преобладанием парасимпатической регуляции с 40,1±2,7 до 12,0±3,3% (р<0,01), а также с симпатотонией - с 18,1 ±2,1 до 4,0±1,9% (р<0,01). Индекс Кердо при этом соответствовал эутоническому состоянию (1,0±0,01; р<0,01).

Вегетативная реактивность, обеспечивающая адекватный ответ организма на внешние раздражители, в группе наблюдения восстановилась у 74,0±4,9% пациентов. При этом у 14,0±3,5% больных наблюдалась нарушенная симпатическая реактивность, у 11,0±3,1% (р>0,05) была пониженная парасимпатическая реактивность и у 1,0±0,99% (р>0,05) -повышенная. В группе сравнения отмечалась тенденция к углублению нарушений вегетативной реактивности. Так, число больных с нарушенной вегетативной реактивностью увеличилось по сравнению с исходным покателем с 40 7±3 9 д0 58;0±4;9% (р<0,01), пониженная парасимпатическая вегетативная реактивность отмечена у 20,0±4,0% пациентов, повышенная - у 5,0±2,17%. Увеличение количества больных с нарушенной симпатической реактивностью в группе сравнения мы связываем с ваготропным действием холинолитиков, по-прежнему широко использующихся в практике.

В ходе лечения в группе сравнения также ухудшалось вегетативное обеспечение по сравнению с показателем до лечения: так, число больных с нормальным вегетативным обеспечением сократилось с 64,0±2,9 до 50,0±5,0% (р<0,05). При этом недостаточное вегетативное обеспечение установлено у 21,1 ±2,5%, избыточное - у 14,9±2,4% пациентов. Использование Грандаксина способствовало нормализации вегетативного обеспечения деятельности у 90,0±3,0% больных (р<0,01), избыточное вегетативное обеспечение отмечено в 2,0±1,0%, недостаточное - в 8,0±2,7% случаев.

Известно, что нейроэндокринная система осуществляет взаимодействие центральных и местных механизмов регуляции. Динамика уровня гормонов в периферической крови в процессе лечения, с одной стороны, может быть показателем эффективности лечения, а с другой - отражать дальнейшее течение заболевания после выписки из стационара. Гастрин является мощным стимулятором трофических процессов в пищеварительной системе и необходим для постоянной интеграции структуры и функции желудочно-кишечного тракта [3]. Гипергастринемия, наблюдаемая у наших больных, составила 77,3±2,4 пг/мл (р<0,01). Она могла быть обусловлена ухудшением трофики слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и сопутствовать целому ряду нарушений в системе нейрогуморальной регуляции при язвенной болезни.

Тенденция к гиперинсулинемии, выявленная у больных язвенной болезнью до лечения, углублялась после стандартного лечения (10,5±0,45 мкЕд/мл; р<0,05), в то же время, применение Грандаксина не оказывало значительного влияния на содержание инсулина (9,8±0,2 мкЕд/мл; р>0,05). Поскольку одной из причин гиперинсулинемии может быть повышение тонуса блуждающего нерва, углубление тенденции к гиперинсулинемии может объясняться увеличением числа больных с парасимпатотонией после традиционного лечения.

Гормоны коры надпочечников, влияя в целом на энергетический гомеостаз организма, участвуют в регуляции трофики слизистой оболочки желудка и обеспечении ее целостности [3]. Нами установлено, что базальный уровень кортизола в периферической крови при язвенной болезни находился в зависимости от реактивной (г=0,29; р>0,05) и личностной (г=0,22; р>0,05) тревожности, характеризующих психоэмоциональное состояние больных язвенной болезнью. Содержание кортизола при высоком уровне реактивной и личностной тревожности достоверно (р<0,05) отличалось от такового при низком уровне тревожности (см. рисунок).

Рис. 1. Содержание кортизола в зависимости от уровня реактивной и личностной тревожности

Следовательно, гиперкортизолемия является отражением дезадаптации организма в ответ на повреждение слизистой оболочки гастродуоденальной зоны и связана с психоэмоциональным состоянием организма.

Именно этим можно объяснить то, что лечение с Грандаксином эффективнее устраняло гиперкортизолемию (до лечения - 847,2±46,44, после чего - 442,05±36,34 нмоль/л), чем традиционная терапия (соответственно, 733,2±36,5 и 597,4±21,1 нмоль/л; р<0,05).

Роль тиреоидных гормонов в регуляции пищеварения общепризнана. С одной стороны, эта группа гормонов отражает нарушение гомеостаза при повреждении слизистой оболочки пищеварительного тракта; с другой - регулируя основные виды обмена, она участвует в формировании адекватного ответа при дезадаптации организма. У наблюдаемых нами больных язвенной болезнью исходное содержание тироксина в крови не отличалось значительно от показателя в контроле - (113,6±2,8) и (124,8±17,2 нмоль/л). При использовании Грандаксина не отмечено изменения уровня Т4 (116,7±5,3 нмоль/л), тогда как традиционная терапия способствовала его увеличению (с исходного с 113,6±2,8 до 143,2±3,1 нмоль/л; р<0,01) В наших исследованиях выявлены повышение содержания ТЗ в крови (2,6±0,1 нмоль/л; в контроле - 1,8±0,1 нмоль/л) и увеличение этого показателя с возрастом. Независимо от схемы лечения у больных язвенной болезнью наблюдалось снижение содержания ТЗ в периферической крови, хотя при использовании Грандаксина оно было более значительным, чем при традиционной терапии (соответственно, 1,7±0,2 и 2,5±0,1 нмоль/л; р>0,05).

Уровень ТТГ в сыворотке периферической крови у больных язвенной болезнью составил 2,3±0,02 мед/л (р>0,05), не отличаясь значительно от показателя в контроле (2,2±0,5 мед/л). На фоне лечения, включающего Грандаксин, наметилась небольшая тенденция к снижению этого показателя (2,1±0,3 мед/л), но он оставался в пределах контрольного уровня, в то время как после стандартного лечения понижался более значительно (1,8±0,2 мед/л; р<0,01). Вероятно, комплексное лечение с Грандаксином, способствуя стабилизации психоэмоционального состояния, улучшает функциональное состояние гастродуоденальной зоны и способствует нормализации выработки гастроинтестинальных гормонов, уменьшая их стимулирующее влияние на гипофиз. Традиционное лечение не устраняло эмоциональную и вегетативную дезадаптацию, тем самым поддерживая нарушения гипоталамической регуляции.

Рубцевание язв гастродуоденальной зоны наблюдалось у 98,0±1,9% больных, принимавших Грандаксин, и у 93,0±6,5% случаев - при традиционной терапии. Комбинированное лечение с Грандаксином также было эффективнее в отношении сроков рубцевания (табл. 3).

Таблица 3. Сроки рубцевания язвы в зависимости от вида терапии (%; М±m)

Сроки рубцевания, нед	Группа сравнения	Группа наблюдения
2-4	77,4±4,4	84,7+3,6*
4-6	16,1 ±3,8	12,2+3,3
8	6,5±2,6	3,1+1,7

* р<0,05 по сравнению с показателем у больных после традиционной терапии

Таким образом, применение Грандаксина в составе комплексного лечения было эффективным в устранении цинических симптомов, улучшении состава желудочной слизи, снижении внутрижелудочной рН, что мы связываем с восстановлением гормонального гомеостаза и устранением психоэмоциональной и вегетативной дисфункции.

Таким образом, при использовании Грандаксина в составе комплексной терапии помимо выраженного клинического эффекта и улучшения функционального состояния гастродуоденальной зоны наблюдается ускорение рубцевания язв вследствие восстановления психовегетативного равновесия и нейрогормональной регуляции. Больные старших возрастных групп оказались более резистентны к проводимой терапии, что требует назначения дополнительного курса лечения Грандаксином.

Литература
1. Белова О.Л., Белова И.М. Helicobacter pylori ускоряет процесс рубцевания язвы слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004;5:21.
2. Бутов М.А. Об этиологии и патогенезе язвенной болезни. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003;5:5-9.
3. ВахрушевЯ.М, Иванов Л.А. Постгастрорезекционные синдромы. - Ижевск: Экспертиза, 1998.140 с.
4. Вейн A.M., Соловьева А.Д., Колосова О.А. Вегетативная дистония. - М.: Медицина, 1981.320 с.
5. Зайцева Е.И. Критерии преодоления нерационального стереотипа лечения при желудочных язвах. Негативные эффекты лечения. Сочетанные болезни органов пищеварения и отягощение их другой патологией; различные аспекты диагностики и лечения в гастроэнтерологии. Труды 31-й конференции 22-24 мая 2003 г. Под ред. Е.И. Зайцевой. - Смоленск - М., 2003. С. 29-36.
6. Крылов Н.Н. Кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта: причины, факторы риска, диагностика, лечение. Российский журнал гастроэнтерологии, гептологии, колопроктологии 2001 ;11 (2):76-87.
7. Медицинские критерии определения возраста. Практические рекомендации: Материалы Республиканского совещания врачей по проблемам установления возраста в медицинской практике, сентябрь 1975 г. - Ижевск, 1980.-29 с.
8. Ступин В А, Бельков А.В., Богданов А.Е. и соавт. Патофизиологические особенности язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных пожилого и старческого возраста. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003;6:5-9.
9. Чернин В.В. Основа, недостатки и перспективы антихеликобактерной терапии. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002;1:181.
10. Шараев П.Н., Рябов В.И, Гумярова Г.Х. и соавт. Определение свободных и связанных форм сиаловых кислот в биологических объектах. Клиническая лабораторная диагностика. 1993;4:43-441.
11. Soil A. Peptic ulcer and its complications. Sleisenger & Fordtran, s Gastrointestinal and Liver Disease. - Philadelphia- London -Toronto- Monreal - Sydney-Tokyo. 1998; 1:620-678.