ЛИВ.52^®В КУРСЕ КОМПЛЕКСНОЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ТЕРАПИИ

---

| |

Опубликовано в журнале, Fitoterapia (1998): (LXIX), 6, 520.

Исследование гепатопротективного эффекта ЛИВ.52 при применении гепатотоксичных противотуберкулезных препаратов у крыс.

Vijava Padma, V., Suja,V. and Shyavala Devi,C.S.

Лив.52, комбинированный растительный препарат, созданный на основе аюрведических прописей, обладает гепатопротективным действием, что было показано на модели длительного приема гепатотоксичных противотуберкулезных препаратов у крыс. При введении противотуберкулезных препаратов животным в печени имеет место супрессия активности GSH (Глютатиона) и антиоксидантного энзима (супероксид дисмутазы), каталазы, GPX ( глютатион пероксидазы) и GST (глютатион-s-трансферазы) в сочетании с повышением выработки свободных липидных радикалов. Гепатопротективный эффект Лив.52 реализуется за счет ингибирования выработки пероксидных радикалов и, как результат, у животных отмечается улучшение их анти-оксидантного статуса.

Ключевые слова: Лив.52, гепатопротективное действие, анти-оксидант.

Токсическое поражение печени часто является серьезным осложненим при применении препаратов, широко применяемых в курсе химиотерапии туберкулеза, в состав которой входят изониазид, рифампицин и пиразинамид (1-3). Побочные эффекты противотуберкулезной терапии порой вызваны сочетанным применением препаратов в курсе терапии. Известно, что изониазид, рифампицин и пиразинамид, являются гепатотоксичными препаратами, при их комбинированном применении токсический эффект усиливается. Превращение продукта метаболизма изониазида, моноацетил гидрозина в токсический метаболит с помощью цитохрома Р450 ведет к гепатотоксичности. Среди пациентов, получающих рифампицин, повышен процент случаев гепатита. Это связано с вызванной цитохромом Р450 ферментативной реакцией, запускающей повышенную выработку токсического метаболита из ацетил гидрозина (AcHz (4)). Другие исследователи показывают, что рифампицин ускоряет процесс метаболизма изониазида (5) до изоникотиновой кислоты и гидразина, оба из которых обладают гепатотоксичностью. Время пребывания в плазме AcHz (метаболита изониазида) в присутствии рифампицина сокращается и он быстро превращается в активный метаболит вследствие ускорения процесса окисления АсHz, что и обуславливает высокую частоту некротических изменений в печени при сочетанном применении рифампицина и изониазида (6). Ускорение рифампицином процесса гидролиза изониазида и его превращения в гепатотоксичный метаболит гидрозин было описано Аskgaard et al(7). Фармакокинетическое взаимодействие имеет место и при совместном применении рифампицина и пиразинамида у больных туберкулезом. Пиразинамид снижает уровень рифампицина крови.(8) Пиразинамид в комбинации изониазидом и рифампицином повышает вероятность развития гепатотоксических эффектов.(9)

Целью данной работы было изучение действия комплексного растительного препарата Лив.52(10, 11) на проявление гепатотоксичности трех противотуберкулезных препаратов : Изониазида, Рифампицина, Пиразинамида.

Лив.52 является комплексным растительно-минеральным препаратом, разработанным на основе Аюрведических концепций, направленных на защиту печени от повреждающих агентов. Состав препарата Лив.52 представлен в таблице 1.

Таблица 1. Состав препарата Лив.52.

Лекарственное растение	Применяемая часть	Мг/ таб.
Каперсы колючие	Кора	65
Цикорий обыкновенный	Семена	65
Паслен черный	Все растение	32
Кассия западная	Семена	16
Терминалия арджуна	Кора	32
Тысячелистник обыкновенный	Семена	16
Тамарикс гальский	Все растение	16
В состав препарата также входит "Мандур бхасма" (33 мг/ таб.) приготовляемый на основе оксида железа, все ингредиенты обработаны в отваре и соках гепатостимулирующих и холагонных растений.

Материалы и методы.
Лекарственные препараты: Изониазид, рифампицин и пиразинамид, бычий альбумин плазмы, глютатион (Sigma , USA), Лив.52 (Гималайя Драг Компани, Индия).
Лабораторные животные: Мужские особи крыс линии Wistar, весом 150+-10г, содержались в стандартных условиях. Животные получали сухой стандартизованный корм (Hindustan Lever LTD) и воду без ограничения. Животные содержались при температуре окружающей среды +27+-2С с постоянной влажностью воздуха 55%, при 12 часовом световом дне.
Антигепатотоксическое действие: Лив.52 был растворен до консистенции суспензии в воде и вводился животным per os. Изониазид и пиразинамид растворяли в стерильной дистиллированной воде, тогда как рифампицин был растворен в 0.5 мл 0.1 нормального HCL и затем доведен до необходимого объема стерильной дистиллированной водой. Данные лекарственные препараты вводились животным через зонд.
Животные были поделены на 4 группы (n=6):
Группа 1 - контрольная группа, не получала какой-либо терапии;
Группа 2 - животные, получавшие Лив.52 (500 мг/кг веса) в течение 2 недель;
Группа 3 - Животные, получавшие в течении 2 недель противотуберкулезную терапию ( Изониазид 7.5 мг/кг веса, Рифампицин 10 мг/кг веса, Пиразинамид 35 мг/кг веса);
Группа 4 - Животные, получавшие одновременно противотуберкулезную терапию и Лив.52

По окончании курса терапии, животные после 24 часового голодания были усыплены. Печень извлечена, промыта в физиологическом растворе, взвешена, гомогенизирована в 0.1 молярном Трис HCL буфере(pH 7.4) при температуре +4С (гомогенизатор Elvejem) и затем материал анализировался. Анализировали уровень Липид пероксида (LPO) (12), глютатиона (GSH) (13), активность супероксид дисмутазы (SOD) (13), каталазы (CAT) (14), глютатион пероксидазы (GPX) (15), глютатион S-трансферазы (GST).(16)

Статистический анализ: для подтверждения статистической достоверности использовался критерий Стьдента.

Результаты и обсуждения.
У животных, получавших курс противотуберкулезной терапии, включавший Изониазид, Рифампицин и Пиразинамид, отмечалось значительное повышение уровня пероксида в печени и значительное снижение активности SOD, CAT, GPT и GST. Отмечалось значительное снижение уровня глютатиона. Введение в курс противотуберкулезной терапии препарата Лив.52 ( 500 мг\кг веса) значительно снижало гепатотоксическое действие противотуберкулезных препаратов. Как следует из таблицы 2, Лив.52 снижает уровень перекисного окисления липидов, воздействуя на уровень липид пероксида, тем самым защищая печень, кроме того способствует нормализации других биохимических параметров.

Таблица 2 Действие препарата Лив.52 (500 мг/кг веса) на проявление гепатотоксичности антитуберкулезных препаратов у крыс ( Изониазид 7.5 мг/кг веса, Рифампицин 10 мг/кг веса, Пиразинамид 35 мг/кг веса)

Группа №	Терапия	LPO	SOD	CAT	GSH	GST	GPX
1	Норма	0.63+-0.08	8.77+-0.73	130,72+-12.80	8.887+-0.780	0.350+-0.029	7.225+-0.710
2	Лив.52 (А)	0.64+-0.06	8.53+-0.84	128+-12.30	8.270+-0.810	0.348+-0.0032	7.320+-0.690
3	Противотуберкулезные препараты (В)	1.28+-0.12*	5.47+-0.56*	88.73+-8.70*	4.795+-0.500*	0.250+-0.028*	4.848+-0.500*
4	В + А	0.82+-0.09*	7.17+-0.74*	116.10+-10.90*	6.025+-0.540*	0.320+-0.029#	6.240+-0.610#

LPO - Содержание Липид пероксида в тканях;
GSH - активность глютатиона;
SOD - активность супероксид дисмутазы;
CAT - активность каталазы;
GPX - активность глютатион пероксидазы;
GST - активност глютатион S-трансферазы.

*p<0.01, #p<0.001, группы 3 и 1, группы 4 и 3, Критерий Стьюдента.

Лив.52 оказывает защитное действие против перекисного окисления липидов, благодаря повышению уровня токоферолов (17, 18). Было выявлено, что экстракты Цикория обыкновенного и Паслена черного, входящие в состав препарата Лив.52, содержат большое количество полифенольных соединений, в частности флавоноидов. Антиоксидантная активность препарата может быть обеспечена присутствием полифенольных соединений.(19)

| |