Опубликовано в журнале:
»» N 1 2001 Обзор

УДК: 616.72-002.77-092

ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Е.В. Корякина, С.В. Белова
Саратовский НИИ травматологии и ортопедии

Резюме

Приведен литературный обзор патогенетических механизмов синдрома эндогенной интоксикации (ЭИ) и его особенностей при ревматоидном артрите (РА). Выраженная местная гипоксия и ацидоз, способствующий сохранению и хронизации воспалительного процесса в синовиальной среде пораженных суставов при РА, накопление недоокисленных продуктов обмена могут способствовать усугублению синдрома ЭИ.

Ключевые слова: синдром эндогенной интоксикации, ревматоидный артрит, система компонентов комплемента, циркулирующие иммунные комплексы.

Синдром эндогенной интоксикации (ЭИ) относится к числу наиболее распространенных в клинической практике и наблюдается при самых различных, этиологически и патогенетически нетождественных состояниях [15, 41, 56, 66].

ЭИ является непременным и определяющим звеном шока любой этиологии [55, 66], септического процесса [65], ожоговой [33] и травматической болезни [7, 29, 64], в том числе закрытой черепно-мозговой [15] и операционной [11] травмы; уремии [16, 35, 50, 58]; онкологических процессов [34]. Описан ряд хирургических заболеваний, сопровождающихся развитием ЭИ: панкреонекроз и острый панкреатит [42, 43], перитонит [27] и др.

Клинике, патогенезу и лечению ЭИ посвящено в последние годы большое количество публикаций, в том числе обзорного характера [21, 27, 41, 48]. Согласно сложившемуся представлению, под ЭИ понимают отравление организма промежуточными и конечными продуктами обмена веществ, вследствие накопления их выше физиологической нормы в связи с активацией катаболических процессов при снижении эндогенной детоксикации. Несмотря на многообразие веществ эндогенной природы, обладающих токсическими свойствами, и точек приложения их повреждающего действия, клинические проявления симптомокомплекса ЭИ малоспецифичны и характеризуются общей слабостью, чувством разбитости, нарушениями сна и аппетита, мышечными и головными болями и т.д. [18, 27, 54]. Клиническими проявлениями синдрома являются также температурные реакции (может быть как гипер- так и гипотермия), гипервентиляция легких, тахикардия, энцефалопатия, лейкоцитоз или лейкопения, коагулопатии (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания).

В последние годы в иностранной литературе достаточно широкое распространение получила оригинальная концепция сущности синдрома ЭИ: возникновение системного (генерализованного) воспаления (systemic inflammatory response syndrome - SIRS) [48, 49], к которому могут привести такие различные патологические процессы, как тканевая деструкция и выраженная гипоксия тканей, хроническое отравление; в частности, приводятся сведения о развитии синдрома при отравлении салицилатами и т.д.

Первоначально синдром ЭИ был описан при критических состояниях (шок, сепсис, панкреонекроз, ожоговая болезнь, уремия и т.д.), при которых значительные метаболические нарушения, приводя к почечной или легочной недостаточности, желудочно-кишечным кровотечениям и т.д., являлись причиной гибели пациентов. В последние годы имеется тенденция к универсализации синдрома ЭИ [21]. Детальное изучение клинических и лабораторных изменений позволило выявить наличие синдрома и при значительно более благоприятно протекающих заболеваниях [59], при которых ЭИ не представляет угрозы, но значительно ухудшает качество жизни больных: при неосложненном инфаркте миокарда и ишемической болезни сердца [17, 24], в педиатрической практике [13], деформирующем остеоартрозе [47] и т.д. У больных деформирующим остеоартрозом [47] обнаружено мембранодеструктивное действие синдрома, требующее соответствующей детоксикационной терапии. В кратком сообщении Т.С. Солиева с соавт. (1997) приводятся сведения по изучению качественных особенностей среднемолекулярных пептидов (одного из субстратов ЭИ) у больных ревматодным артритом (РА), свидетельствующие о наличии эндотоксикоза.

Механизмы возникновения ЭИ различного генеза однотипны: среди источников интоксикации основное внимание уделяется очагам воспалительной деструкции, ишемизированным тканям, зонам естественной вегетации микрофлоры в организме. Приводим стадии развития синдрома ЭИ по В.В. Чаленко, Ф.Х. Кутушеву (1990). В начале процесса токсины и метаболиты поступают в кровь, лимфу, интерстициальную жидкость и распространяются из патологического очага (воспаление, травмированные ткани, опухоли и т.д.). Если защитные системы организма в состоянии обезвредить эти вещества, клинической симптоматики может и не возникнуть, xoтя при любом патологическом состоянии, возможно, существует скрытый или транзиторный эндотоксикоз - так называемая нулевая стадия (I). При декомпенсации защитных и регуляторных систем - выделительной, детоксикационной (микросомального окисления, конъюгации), моно-нуклеарно-макрофагальной, начинается накопление эндогенных токсинов в opганизме - стадия накопления продуктов первичного аффекта (II).

Включение, напряжение и последующая декомпенсация регуляторных и защитных систем (регуляции агрегатного состояния крови, калликреин-кининовой, иммунокомпетентной, перекисного окисления) ведут к накоплению этих продуктов в токсически высоких концентрациях и появлению продуктов их извращенного функционирования (аутоантител, комплексов фибриногена и гепарина с тромбогенными белками, свободных радикалов, нестабильных гидроперекисей). Развивается стадия декомпенсации регуляторных систем и ауто-агрессии (III). Одновременно токсические продукты I-III стадий проникают в неизмененные клетки, вызывая нарушения внутриклеточного обмена, повреждение биологических мембран и цитолиз, что ведет к появлению аутоантигенов, нарушению распределения и диссеминации цитолокализованных веществ и появлению патологических метаболитов - стадия нарушенного метаболизма (IV). Затем грубые нарушения регуляции и обменных процессов ведут к нарушению внутренней среды организма, ломке барьеров, всасыванию неизмененных или малоизмененных продуктов кишечника, что приводит к финальной стадии дезинтеграции организма как биологического целого (V).

Как следует из перечисленных механизмов развития ЭИ, они основаны на многочисленных "порочных кругах", являются аутокаталитическими и обусловливают развитие клинических проявлений эндотоксикоза у больных. Схема компонентов синдрома ЭИ (эндотоксинов), составленная в соответствии с описанием В.В. Чаленко, Ф.Х. Кутушева (1990), приведена на рис.

К о м п о н e н т ы ЭИ	Продукты нормального обмена в аномально высоких концентрациях	Лактат, пируват, креатинин
	Продукты нарушенного обмена	Альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты
	Иммунологически чужеродные продукты расщепления пластического материала	Продукты неограниченною протеолиза глико- и липопротеидов, фосфолипидов
	Накопление в патологических концентрациях компонентов эффекторов регуляторных систем организма	Ферменты свертывающей, фибринолитической, калликреиновой систем, антитела, ЦИК, медиаторы воспаления, биогенные амины, продукты перекисного окисления липидов
	Нарушение распределения и диссеминация органо- и цитолокализованных веществ	Трипсин, амилаза, трансаминазы, миоглобин, лизосомальные белки и ферменты

Рис. Схема компонентов эндогенной интоксикации.

Ряд авторов [8, 21] выделяют три компонента ЭИ: микробиологический, биохимический и иммунологический. Среди патологических биохимических процессов большое внимание уделяется активации протеолиза с нарушением общего ферментативного гомеостаза организма, причем отмечается прямая корреляция уровня протеолитической активности крови с такими интегральными маркерами синдрома ЭИ как лейкоцитарный индекс интоксикации, циркулирующие иммунные комплексы, молекулы средней массы, большинство авторов считает универсальным маркером ЭИ именно молекулы средней массы. Важным патофизиологическим механизмом развития эндотоксикоза является и активация процессов перекисного окисления липидов, инициируемых свободными кислородными радикалами.

При ЭИ наблюдаются выраженные изменения иммунного статуса, проявляющиеся, как правило, иммунодепрессией [10, 32].

Ключевую роль в развитии синдрома играют активированные нейтрофилы [53, 63] и медиаторы различных типов. Прежде всего это дериваты активированных полиморфноядерных лейкоцитов, цитокины [51], обладающие повреждающим действием на ткани; затем компоненты комплемента. В последние годы большое значение придается молекулам адгезии, в частности, селектинам [62], играющим важную роль в развитии воспалительных реакций. Молекулы адгезии, такие как CD11b на полиморфноядерных лейкоцитах, под влиянием фактоpa некроза опухоли-а, интерлейкина и других медиаторов подвергаются разрегулированию [60], способствуя "прилипанию" циркулирующих полиморфноядерных лейкоцитов и моноцитов к эндотелию сосудов.

Стимуляция цитокиновой системы является общим путем развития многих патологических состояний: сепсиса, геморрагий, ишемии-реперфузии, травмы мягких тканей и т.д., приводящих к активации макрофагов и гиперпродукции провоспалительных цитокинов. Вторичные компоненты и эффекторные молекулы могут вызывать клиническое проявление синдрома ЭИ [56].

Определяющим патогенетическим механизмом ЭИ различного генеза (Fry, цит. по Н.П. Макаровой, И.Н. Коничевой, 1995) является генерализованное нарушение микроциркуляции, провоцируемое каскадным высвобождением биологически активных продуктов из активированных клеточных элементов, в частности, макрофагов; преобладание вследствие различных причин катаболических процессов; нарушение транспорта и утилизации кислорода тканями, приводящее к накоплению недоокисленных продуктов обмена, в том числе маркера анаэробного метаболизма - лактата.

Bone R.S. (1995; 1996) на первое место ставит генерализованное поражение эндотелия и нарушение регуляции системы гемостаза с преимущественной активацией коагуляционных механизмов и специфическим и неспецифическим угнетением системы естественных антикоагулянтов и системы фибринолиза.

Для объективной оценки наличия ЭИ существуют различные неспецифические лабораторные методы, позволяющие с той или иной степенью точности и достоверности судить о выраженности синдрома.

В хирургической практике (травматическая болезнь, перитонит, панкреонекроз и т.д.) при изучении степени ЭИ использовали определение количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, а также функциональной активности с помощью НСТ-теста [3]; цитоморфологический метод, позволяющий оценить уровень деструктивных изменений лейкоцитов [11]; из иммунологических методов - определение иммуноглобулинов, циркулирующих иммуннокомплексов [3, 15, 21]. Из биохимических методов широко используется определение продуктов перекисного окисления липидов, в основном, малонового диальдегида [4, 6, 22]; в том числе у больных онкологического профиля [18, 25], а также у больных деформирующим остеоартрозом [47]. Повсеместно распространено определение уровня молекул средней массы, являющихся общепризнанным биохимическим маркером ЭИ при различных патологических состояниях [28, 38, 39].

Учитывая вышесказанное, следует подчеркнуть неспецифичность синдрома ЭИ, возникающего при столь различных по этиологии, патогенезу, клиническим проявлениям и тяжести заболеваниях. Сложность заключается в том, что хорошо известная классическая триада клинических симптомов выраженной ЭИ (тахикардия, тахипное и гипертермия) не всегда встречается при легких и среднетяжелых состояниях, в частности, при заболеваниях суставов.

Согласно современным представлениям, "ревматоидный артрит - хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим поражением преимущественно периферических (синовиальных) суставов по типу симметричного прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита" [26]. Принимая во внимание хорошо известные патогенетические особенности ревматоидного воспалительно-деструктивного процесса, приводимые в ряде руководств [26, 37] (нарушение микроциркуляции, тканевая гипоксия с накоплением недоокисленных продуктов обмена, а также токсинов, исходящих из ишемизированных тканей пораженных суставов; неконтролируемая активация протеолиза с угнетением его естественных ингибиторов; высвобождение биологически активных веществ из активированных клеточных элементов; поражение эндотелия, явные и скрытые коагулопатии; выраженные иммунные нарушения; глубокие метаболические сдвиги, в частности, активация свободнорадикальных реакций и процессов липопероксидацин с последующими необратимыми повреждениями клеточных и митохондриальных мембран и т.д.), можно предположить накопление эндогенных токсинов в биологических средах организма с развитием синдрома ЭИ и у больных ревматоидным артритом.

Понятие ЭИ практически не применяется в ревматологии, хотя хорошо известен комплекс неспецифических, так называемых, "общих" во многом субъективных симптомов, а именно: слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности, головная боль, нарушение сна, плохой аппетит, похудание, потливость, эмоциональная лабильность, как проявление нейротоксикоза, общая температурная реакция и т.д. [26, 37], являющихся клиническими проявлениями ЭИ. Важную роль в патогенезе РА играет циркуляторная гипоксия; характерно увеличение частоты пульса, а также изменение ряда параметров, характеризующих механическую работу сердца. С другой стороны, тахикардия, как известно, является одним из классических симптомов ЭИ.

Кроме того, в лечении больных РА в последние годы достаточно широко и успешно используются различные методы детоксикации, в том числе гемосорбция и плазмаферез, что само по себе подразумевает наличие интоксикации у данного контингента больных.

Наиболее близкими к механизмам развития ЭИ при РА являются, очевидно, процессы, обусловленные наличием опухолевого роста [18, 23, 52, 61]. Учитывая сведения об однотипности нарушений метаболизма клеток в далеко зашедшей стадии РА и при опухолевых процессах [52], принимая во внимание мнение о нарушении процессов перекисного окисления липидов как важного механизма ЭИ при новообразованиях [18, 25], а также признавая значимость свободнорадикальных процессов в развитии РА с накоплением токсичных интер-медиатов, в частности малонового диальдегида [12, 61], можно предположить, что именно активация процессов перекисного окисления липидов, наряду с другими механизмами, играет существенную роль в развитии эндотоксикоза при РА.

Одним из основных эндогенных медиаторов воспаления и, вероятно, одним из наиболее универсальных агентов, участвующих в реализации синдрома ЭИ, является фактор некроза опухоли, продуцируемый макрофагами и эндотелиальными клетками [55, 60]. Из известных биологических эффектов фактора некроза опухоли в развитии ЭИ при РА вероятнее всего действуют следующие: пирогенный, активации гуморальных систем организма (кининовой, комплемента, гемостаза), активации фагоцитоза, агрегации тромбоцитов, непосредственное воздействие на печень, скелетные мышцы и нарушение метаболизма клеток на уровне митохондрий [21]. Фактор некроза опухоли оказывает непосредственное и опосредованное (через активированные гуморальные системы) воздействие на микроциркуляторное русло, участвует в дезинтеграции системы гемостаза и нарушении сосудистого тонуса, повреждает миофибриллы кардиомиоцитов, вызывая первичную миокардиальную депрессию (Bone R.S., 1991, цит. по Н.П. Макаровой, И.Н. Коничевой, 1995).

Одно из первых мест в перечне эндогенных медиаторов синдрома ЭИ занимают также интерлейкины: интерлейкин-1, -6, -8 - продукты активированных мононуклеарных фагоцитов и эндотелиальных клеток и интерлейкин-2,-4 - из активированных Т-лимфоцитов. Биологические эффекты интерлейкинов: пирогенный, воздействие на полиморфноядерные лейкоциты, мобилизация маргинального пула нейтрофилов, стимуляция продукции нейтрофилов костным мозгом, участие в активации системы гемостаза, непосредственное повреждающее действие на эндотелий, дезинтеграция миофибрилл кардиомиоцитов, стимуляция синтеза белков острой фазы (CRP, гаптоглобина, церулоплазмина), угнетение синтеза альбуминов, трансферрина, иммунологические эффекты (стимуляция синтеза иммуноглобулинов, модуляция активности Т-хелперов и Т-супрессоров) обусловливают развитие и клинические проявления синдрома.

Одним из наиболее активных компонентов, участвующих в реализации воспалительного ответа, является система комплемента. Имеются данные о возможности ее непосредственной активации эндотоксинами, причем С3а и С5а включаются в перечень медиаторов ЭИ [49]. Описывается способность компонентов комплемента стимулировать дегрануляцию тучных клеток с высвобождением гистамина и повышением сосудистой проницаемости. Возможно и прямое повреждающее действие активированных компонентов комплемента на эндотелий и опосредованное, в качестве хемоаттрактантов полиморфноядерных лейкоцитов. Последние через свободные кислородные радикалы и протеолитические энзимы разрушают эндотелий сосудов микроциркуляторного русла с последующим осаждением фибрина и агрегатов форменных элементов. К повреждению эндотелия, нарушению проницаемости, отеку, нарушению транспорта и утилизации кислорода в тканях приводит и выделение клеточных протеаз и цитотоксинов, высвобождающихся в процессе неконтролируемого системного иммунного ответа.

У больных PA, очевидно, "работают" следующие патогенетические механизмы развития синдрома эндогенной интоксикации (по классификации В.В. Чаленко, Ф.Х. Кутушева, 1990): накопление иммунологически чужеродных продуктов деградации соединительнотканных компонентов суставов (продукты неограниченного протеолиза и гидролиза гликопротеинов); накопление в патологических концентрациях ферментов свертывающей, фибринолитической, калликреиновой систем, антител, циркулирующих иммунных комплексов, медиаторов воспаления, биогенных аминов, продуктов перекисного окисления липидов); нарушение распределения и диссеминации органо- и цитолокализованных веществ (в том числе лизосомальных ферментов).

Из трех общеизвестных компонентов ЭИ [8, 21] у больных РА имеются два - биохимический и иммунологический (неконтролируемая активация протеолиза с нарушением общего ферментативного гомеостаза организма, грубые иммунологические нарушения с накоплением продуктов расщепления пластического материала).

При РА вовлечение в патологический процесс микроциркуляторного русла приводит к возникновению гипоксии [37], что вызывает деполимеризацию основного вещества соединительной ткани, усугубляя тем самым тяжесть патологического процесса. Системные расстройства микроциркуляции и тканевая гипоксия, взаимно усиливая друг друга, создают порочный круг, поддерживающий течение воспалительного процесса. Гипоксия, преобладание гликолиза, накопление недоокисленных продуктов обмена, лактата, снижение рН [2] в очаге поражения, с одной стороны, стимулируют биосинтетическую активность фибробластов [57], а с другой стороны - способствуют увеличению проницаемости лизосомальных мембран и выходу из клеток лизосомальных энзимов, участвующих в деградации основного вещества и других соединительнотканных структур [45].

Выраженная местная гипоксия и ацидоз, способствующий сохранению и хронизации воспалительного процесса в синовиальной среде пораженных суставов при РА [2], накопление недоокисленных продуктов обмена могут способствовать усугублению синдрома ЭИ.

Из многочисленных определений синдрома ЭИ наиболее общим и достаточно удачно отражающим его сущность при патологии суставов, является, по нашему мнению, следующее: ЭИ - это состояние, обусловленное деструктивными процессами, в результате которых в жидкостях и тканях организма накапливаются в нефизиологических концентрациях промежуточные и конечные продукты нормального обмена веществ, а также продукты нарушенного метаболизма соединительной ткани и компоненты деградации ее нормальных структур, оказывающие токсическое влияние и вызывающие дисфункцию различных органов и систем [19, 20, 31].

Нами при сравнительном клинико-лабораторном анализе обнаружено наличие выраженной ЭИ у больных РА с помощью объективных биохимических (молекулы средней массы, малоновый диальдегид) и иммунологических (циркулирующие иммунные комплексы, иммуноглобулины) тестов; степень эндотоксикоза зависела от общей активности и распространенности воспалительного процесса [1, 14].

Таким образом, характерные особенности развития воспалительно-деструктивного процесса у больных РА, как и у больных с другими тканевыми деструкциями, создают патогенетические предпосылки для возникновения синдрома ЭИ, что подтверждает хорошо известная клиническая симптоматика и полученные в последние годы лабораторные данные.

ЛИТЕРАТУРА.

1. Белова С.В. Перекисно-антиоксидантный дисбаланс в условиях ревматоидного воспаления и возможность его медикаментозной коррекции. Дис. канд. биол. наук. Саратов, 1999, 156.
2. Бобков В.А., Брыленкова Т.Н. Изменение рН синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом. II Всерос. съезд ревматологов. Тез. докл., Тула, 1997, 22.
3. Ваневский В.Л., Борисов Е.А., Жидков К.П. и др. Экстракорпоральная перфузия срезов ксеногенной селезенки в лечении гнойно-септических осложнений травматической болезни. В кн. Детоксикационная терапия при травматической болезни и острых хирургических заболеваниях. Л., 1989, 39-44.
4. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М., Медицина, 1972, 217.
5. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах. Итоги науки и техники. Биофизика, 1991, 29, 1-250.
6. Галактионов С.Г., Михеева Л.М., Юрин В.М. Бластолизин как протектор клеточных мембран от модификации, вызываемых пептидами группы средних молекул. Бюлл. эксп. биол. мед, 1986, 3, 381.
7. Герасимов А.М., Фурцева Л.Н. Биохимическая диагностика в травматологии и ортопедии. М., Медицина, 1986, 236.
8. Гостищев В.К., Сажим В.П., Авдовенко А.Л. Перитонит. М., 1992, 292.
9. Гусак В.К., Фисталь Э.Ц., Сперанский И.И. и др. Оценка тяжести эндогенной интоксикации и выбор метода детоксикационной терапии у обожженных по данным лейкоцитограммы и биохимического мониторинга. Клин. лаб. диагностика. 2000, 10, 36.
10. Долгушин И.И., Эберт Л. Я, Лифшиц Р.И. Иммунология травмы. Свердловск, 1989, 269.
11. Ерюхин И.А., Шашков Б.В., Лебедев В.Ф. и др. Эндотоксикоз при тяжелой механической травме. Детоксикационная терапия при травматической болезни и острых хирургических заболеваниях. Л., 1989, 9-16.
12. Зборовская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты. Вестник РАМН, 1995, 6, 53-60.
13. Иванова И.Л., Лучанинова В.Н., Гнеденкова Л.Г. Исследования биологических жидкостей у детей с заболеваниями респираторной системы. Клин. лаб. диагностика, 1992, 7-8, 45-47.
14. Карякина Е.В. Эндогенная интоксикация и нарушение метаболизма соединительной ткани у больных ревматоидным артритом (патогенетические механизмы, диагностика, лечение). Дис. д-ра мед. наук. Саратов, 1998, 346.
15. Ковалев Г.И., Томников А.М., Музлаев Г.Г. Взаимосвязь эндогенной интоксикации и иммунодепрессии в патогенезе черепно-мозговой травмы. Журн. неврол. психиатр. им. С.С. Корсакова, 1995, 95, 6, 4-5.
16. Ковалишин Я.Ф., Николаев В.Г., Баран Е.Я и др. Использование средних молекул плазмы крови больных с уремией с помощью жидкостной хроматографией высокого давления и тонкослойной хроматографии. Вопр. мед. химии, 1988, 34, вып. 6, 23-26.
17. Копытова Т.В., Добротина Н.А., Боровков Н.Н. и др. Значение среднемолекулярных пептидов сыворотки крови при острых формах ишемической болезни сердца. Лаб. дело. 1991, 10, 18-21.
18. Ларионова В.Б. Использование антиоксидантов в комплексной интенсивной терапии у больных раком легких: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1990, 36.
19. Лифшиц P.M., Вальдман Б.М,, Волчегорский И.А. Роль среднемолекулярных пептидов крови в развитии кардиодепрессии при термических ожогах. Бюл. эксп. биол. мед., 1986, 2, 280.
20. Лифшиц Р.И., Сашенков С.Я Среднемолекулярные пептиды крови как факторы модификации мембран эритроцитов при ожоговой болезни. Бюл. эксп. биол. мед., 1988, 106, 12, 666-668.
21. Макарова Н.П., Коничева И.Н. Синдром эндогенной интоксикации при сепсисе. Анестезиол. и реаниматол., 1995, 6, 4-6.
22. Малахов А.А., Шах Б.Н., Ханевич М.Д. Оценка тяжести эндогенной интоксикации и принципы лечения больных разлитым перитонитом в послеоперационном периоде. Детоксикационная терапия при травматической болезни и острых хирургических заболеваниях. Л., 1989, 161-164.
23. Мелконян Г.А. Клиническая оценка содержания молекул средней массы при хирургическом лечении больных раком желудка. Дис. канд. мед. наук. М., 1988, 124.
24. Микунис Р.И., Векслер М.И. Содержание в крови среднемолекулярных пептидов при сердечно-сосудистых заболеваниях. Клин. медицина. 1990, 68, 5, 124-126.
25. Михаевич О.Д. Некоторые особенности процессов перекисного окисления липидов у онкологических больных и возможности их коррекции. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1992, 29.
26. Насонова В.А., Сигидин Я.А. Базисная терапия ревматоидного артрита в ранней стадии. Тер. архив, 1996, 68, 5, 5-8.
27. Николайчик В.В., Моин В.М., Кирковский В.В. и др. Способ определения "средних молекул". Лаб. дело, 1991, 10, 13-18.
28. Пестряева Л.А., Юрченко Л.Н., Шипицына Е.А. и др. Лабораторная оценка тяжести аутоиммунного эндотоксикоза при беременности, осложненной гестозом. Клин. лаб. диагностика, 2000, 10, 7.
29. Прасмицкий О.Т., Абашева Г.К., Будько Д.А. Состояние осмолярности плазмы крови у больных с политравмой при внутрисосудистом облучении лазером. Тез. докл. VI съезда травматологов-ортопедов СНГ. Ярославль, 1993.
30. Рейс Б.А., Машков О.А., Карманов П.А. и др. Исследование токсина при перитоните. Хирургия, 1983, 6, 77-79.
31. Рейс Б.А., Полуэктов Л.В. Выделение токсичного полипептида средней молекулярной массы при экспериментальном разлитом перитоните. Бюл. эксп. биол. мед., 1983, 7, 128-130.
32. Ромоданов А.Л., Лисяный Н.И. Черепно-мозговая травма и иммунореактивность организма. Киев, 1991.
33. Рябинин В.Е., Палимов А.Г., Лифшиц Р.И. Влияние термической травмы и средне-молекулярных пептидов на хемолюминисценцию плазмы крови. Вопр. мед. химии. 1988, 43, вып. 6, 60-64.
34. Саакян М.А. Биохимическая оценка опухолевых заболеваний толстой кишки, осложненной перитонитом. Клин. лаб. диагностика. 1992, 7-8, 43-45.
35. Салихова Н.Н., Ахмеджанов Р.И., Мухамадиева Ш.Г. Количественный метод определения среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови больных с хронической почечной недостаточностью. Лаб. дело, 1989, 3, 48-52.
36. Солиев Т.С., Ризамухамедова М.З., Солиев Дж.Т. и др. О патологическом значении среднемолекулярных пептидов в крови и синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом. Труды II Всероссийского съезда ревматологов. Тула, 1997, 171.
37. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани: Руководство для врачей. М., Медицина, 1994, 544.
38. Сыромятникова Е.Д. Лабораторная оценка уровня эндогенной интоксикации при остром панкреатите. Клин. лаб. диагностика, 2000, 10, 15-16.
39. Сыромятникова Е.Д., Федорова Н.В., Иляшенко К.К. и др. Изменение уровня нейромедиаторов и среднемолекулярных пептидов у больных с острыми отравлениями опийными наркотиками. Клин. лаб. диагностика. 2000, 10, 16-17.
40. Федулов А.С., Олишкевич Ф.В., Николайчик В.В. и др. Содержание среднемолекулярных олигопептидов в крови и спинномозговой у больных с черепно-мозговой травмой. Здравоохр. Белоруссии, 1983, 4, 40-45.
41. Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х. Эндогенная интоксикация в хирургии. Вестн. хир. им. И.И. Грекова, 1990, 4, 3-8.
42. Шепилова Ж.И., Балякин С.О. Диагностическое значение определения средних молекул при некоторых деструктивных патологических процессах. Лаб. дело, 1984, 9, 546.
43. Шугаев А.И., Зиневич В.П. Эндогенная интоксикация при остром панкреатите. Вестн. хир. им. И.И. Грекова, 1989, 3, 126-130.
44. Шутов А.М., Прокаева П.А, Железнякова С.В. Оценка детоксикационной функции почек по клиренсу средних молекул. Клин. лаб. диагностика, 1996, 6, 28-30.
45. Юсипова Н.А. Гликозаминогликаны и ферменты их обмена при экспериментальном ревматондном артрите. Дис. д-ра биол. наук. Минск, 1983, 393.
46. Bergstrom J., Furst P. Hemafiltration as a treatment. Replacement of Renal Function by Dialysis. Boston. Martinus Nijhoff, 1983, 354-390.
47. Бiлозецька-Смiян C.I. Синдром ендогенноi iнтоксикацii як маркер мембранодеструктивних зiмн при первинному остеоартрозi i його корекцiя за допомочею ентеросорбентiв. Украiнський кардiлологiчний журнал, 1995, Додаток, 94.
48. Bone R.S. Sepsis, sepsis syndiome and the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). JAMA, 1995, 273, 2, 155-156.
49. Bone R.S. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and not know about cytokine regulation. Crit. Care. Med., 1996, 24, 1, 163-72.
50. Crevat A., Hassid М., Fournier N. et al. Uremic middle molecules glucose metabolism. Kidney Jntern., 1982, 21, 1, 122.
51. Dinarello С.A., Gelfand J.A, Wolf S.M. Anticytokine strategies in the treatment of the systemic inflammatory response syndrome. JAMA, 1993, 269, 14, 1829-1835.
52. Fassbender H.G. Rheumatoid arthritis- an oncological process. Reumatizam, 1994, 41, 1.
53. Fujishima S., Aikava N. Neutrophil-mediated tissue injury and its modulation. Intens. Care Med., 1995, 21, 3, 277-85.
54. Gallice P., Lai E., Brunet P. et al. In vivo accumulation of sodium pump inhibitor by normal and uremic erythrocytes. Int. J. Artif. Organs, 1993, 16, 3, 120-122.
55. Gando S., Kameue Т., Nanzaki S. et al. Cytokines, soluble thrombomodulin and disseminated intravascular coagulation in patients with systemic inflammatory response syndrome. Thromb. Res, 1995, 80, 6, 519-526.
55. Haglung U. Toxic factors in shock. Z. med. laborator. Diag., 1985, 26, 4, 183-187.
56. Harris B.H., Gelfand J.A. The immune response to trauma. Semin. Pediatr. Surg., 1995, 4, 2, 77-82.
57. Kittlick P.O., Newport G. The glycosa-minoglycans in trypsin-damaged fibroblast cultures. Exp. Pathol., 1982, 21, 2, 138-140.
58. Mabuchi H., Nakahashi H. Medium-sized peptides in the blood of patients with uremia. Nephrol., 1983, 33 4, 232-237.
59. Nathens А.В., Marshall J.C. Sepsis, SIRS, and MODS: what's in a name? World J. Surg., 1996, 20, 4, 386-391.
60. Rosenbloom A.J., Pinsky M.R., Bryant J.L. et al. Leukocyte activation in the peripheral blood of patients with cirrhosis of the liver and SIRS. Correlation with serum interleukin-6 levels and organ dysfunction. JAMA, 1995, 274, 1, 58-653
61. Salvo I., de Cian W., Musicco M. et al. The Italian SEPSIS study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intens. Care. Med., 1995, 21, suppl. 2, 244-249.
62. Schmid E., Figala V., Roth D. Antioxidant and neutrohil-inhibiting properties of new 2-O methil-6-(alkylthio) ascorbic acid derivatives. J. Med. Chem., 1993, 36, 4021-4029.
63. Schlag G., Redl H. Mediators of injury and inflammation. World J. Surg., 1996, 20, 4, 406-410.
64. Simms H.H., D'Amico R. Polymorphonuclear leukocyte dysregulation during the systemic inflammatory response syndrome. Blood, 1994, 83, 5, 1398-1407.
65. Small N., Messiah A., Edouard A. et al. Role of systemic inflammatory response syndrome and infection in the occurrence of early multiple organ dysfunction syndrome following severe trauma. Intens. Care. Med., 1995, 21, 10, 813- 816.
66. Werdan К, Pilz G. Supplemental immune globulins in sepsis: a critical appraisal. Clin. Exp. Immunol., 1996, 104, suppl. 1, 83-90.
67. Yu M., Burchell S., Takiguchi S.A. et al. The relationship of oxygen consumption measured by indirect calorimetry to oxygen delivery in critically ill patients. J. Trauma, 1996, 41, 1, 41-48.

Summary

Review of literature on the pathogenic mechanisms of endogenous intoxication (EI) syndrome and its peculiaritces in rheumatoid arthritis (RA) was done. Severe local hypoxia and acidosis, promoting chronicity of inflammatory process in synovial medium of the affected joints in RA, accumulating of underoxidized metabolic products could aggravate EI syndrome.

Key words: syndrome of endogenous intoxication, rheumatoid arthritis, system of compliment components, circulatins immunic complexes.

Поступила 23.10.2000 г.