Опубликовано в журнале:
»» №6 1999 Вниманию специалистов

Лечение туберкулеза

Хуан Альбина, Ли Райхман

ЭМБ в целом не рекомендуется использовать у детей, когда еще нет возможности измерить остроту зрения (менее 6 лет). В то же время ЭМБ должен приниматься во внимание у всех детей с микроорганизмами, резистентными к другим препаратам, когда вероятность хорошей чувствительности к ЭМБ высока. Клиническими испытаниями строго доказано, что наибольшая эффективность достигается при назначении всех четырех препаратов в течение 6 месяцев. Менее строго доказано, что можно сократить длительность применения СМ до 4 месяцев, если культура чувствительна ко всем препаратам. Неясно, правомерно ли прекращение ПЗА в случае режима 3 раза в неделю до окончания 6 месяцев, и нет доказательств эффективности этого режима, если ЭМБ дается в течение менее 6 месяцев.

А. Все режимы требуют прямого наблюдения.

Б. Для детей с милиарным ТБ, костным и суставным или ТБ-менингитом лечение должно продолжаться по меньшей мере 12 месяцев. У взрослых с теми же формами ТВ-результат должен тщательно мониторироваться. Если эффект наступает медленно или слабее ожидаемого, лечение должно быть продолжено индивидуально.

В. Есть некоторые доказательства, что СМ можно прекратить после 4 месяцев лечения, если культура сохраняет чувствительность ко всем препаратам.

Г. Не следует лечить беременных с помощью СМ из-за ототоксического эффекта на плод.

Примечание: Для всех категорий больных, если исследование на чувствительность показывает резистентность хотя бы к одному из препаратов первого ряда, или если сохраняются симптомы, или положительный мазок или культура после 3 месяцев лечения, необходима консультация медицинского ТВ-эксперта.

ДОЗИРОВАНИЕ И МОНИТОРИНГ

Дозирование противотуберкулезных медикаментов основано на весе больного и должно корректироваться с изменением веса, обычно возрастающего с улучшением ТВ-процесса, но иногда и снижающимся, если лежащее в основе ТВ-заболевание, такое как СПИД, неуклонно прогрессирует. Практикуется разделение взрослых людей по весу на три весовые категории (менее 50, 50-60 и более 60 кг), в соответствии с ними имеют в виду три различные дозы ЭМБ (800, 1000 и 1200 мг), ПЗА (1, 1,5 и 2 г) и по две для ИНД (200, 300 и 300 мг) и РИФ (450, 600 и 600 мг).

Реально применяемые дозы ТВ-препаратов, соответствующие вышеприведенным весовым группам, оптимизирующие терапептический эффект и минимизирующие токсичность, были тщательно разработаны с помощью множества клинических испытаний. Если дается слишком мало лекарства, эффект может оказаться ниже оптимального или даже может развиться резистентность, что было четко показано в отношении ИНД, РИФ и ЭМБ. С другой стороны, можно получить ненужную степень токсичности без какого-либо возрастания эффективности, если применяются дозы выше рекомендованных.

Методические рекомендации по надлежащей коррекции доз в противоТВ химиотерапии пожилых, детей, при почечной и печеночной недостаточности были опубликованы (24), и мы ограничимся здесь лишь коротким комментарием. При почечной недостаточности нет необходимости изменять дозы ИНД и РИФ, так как они в основном метаболизируются печенью. Что касается ПЗА, то при болезни почек незначительной и умеренной степени тяжести (креатинин 2-3 мг/дл) специального изменения доз не требуется, но следует использовать нижние границы стандартных дозировок. При тяжелом же заболевании (креатинин более 3 мг/дл) дозу следует подобрать.

Таблица 1. Рекомендованные дозы для начала лечения ТБ у детей и взрослых (адаптировано из ист. 15)

Препараты	Дозировка
	в день		2 раза в неделю		3 раза в неделю
	дети	взрослые	дети	взрослые	дети	взрослые
ИНД	10-20 мг/кг mах 300 мг	5 мг/кг mах 300 мг	20-40 мг/кг max 900 мг	15 мг/кг max 900 мг	20-40 мг/кг max 900 мг	15 мг/кг max 900 мг
РИФ	10-20 мг/кг mах 600 мг	10 мг/кг mах 600 мг	10-20 мг/кг max 600 мг	10 мг/кг max 600 мг	10-20 мг/кг max 600 мг	10 мг/кг max 600 мг
ПЗА	15-30 мг/кг mах 2 г	15-30 мг/кг mах 2 г	50-70 мг/кг max 4 г	50-70 мг/кг max 4 г	50-70 мг/кг max 3 г	50-70 мг/кг max 3 г
ЭМБ	15-25 мг/кг mах 2,5 г	15-25 мг/кг mах 2,5 г	50 мг/кг mах 2,5 г	50 мг/кг mах 2,5 г	25-30 мг/кг mах 2,5 г	25-30 мг/кг mах 2,5 г
СМ	20-40 мг/кг mах 1 г	15 мг/кг mах 1 г	20-40 мг/кг mах 1,5 г	20-40 мг/кг mах 1,5 г	20-40 мг/кг mах 1,5 г	20-40 мг/кг mах 1,5 г

В то время как метод сохранения временных интервалов состоял в том, чтобы уменьшить суточную дозу (обычно дают половину дозы или рассчитывают ее на основании клиренса креатинина) (25), представляется фармакологически более целесообразным увеличить интервал приема препаратов (26), чтобы достичь высокого значения отношения пика концентрации препарата к минимальной концентрации, угнетающей рост бактерий, что, в свою очередь, коррелирует со степенью биологической эффективности препарата. Это легко можно осуществлять у больных, которым применяется диализ, при этом дозу необходимо давать за 8-24 часа до диализа.

Как для ЭМБ, так и для СМ требуется специальное изменение доз в связи с почечной недостаточностью, хотя уровни концентрации ЭМБ более непредсказуемы. Из-за того, что уровни концентрации СМ легче мониторировать и его побочные эффекты не столь тяжелы, как у ЭМБ (головокружение и потеря слуха у первого и потеря зрения у второго), многие предпочитают использовать СМ, а не ЭМБ у больных, находящихся на диализе. В то же время противоположный аргумент состоит в том, что при почечной недостаточности СМ токсичен для почек, а ЭМБ - нет (хотя за остротой зрения и цветным зрением необходимо тщательно следить).

Во время беременности в США безопасными в применении считаются ИНД, РИФ, ЭМБ и ПАС, в то же время сведения об остальных недостаточны (ПЗА) или имеется четко установленное токсическое действие на плод (например, аминогликозиды, хинолоны) (13). И, конечно же, необходимо взвесить риск и пользу, но только в крайней ситуации развития у беременной женщины ТБМЛУ может быть предложено консультирование по искусственному прерыванию беременности.

При первичном обследовании все женщины должны быть проверены на беременность, и если есть сомнения (половое сношение без контрацептивов, нерегулярные менструации, отсутствие последней ожидаемой менструации), необходимо назначить тест на беременность. Для практических целей необходимо помнить, что рифампин при одновременном приеме со стероидными контрацептивами делает их неэффективными, и женщине требуется консультация об использовании другого метода контрацепции.

Еще одна проблема, с которой можно столкнуться, это печеночные аномалии (29, 30), и подход к лечению каждого больного должен быть индивидуальным. Во-первых, любому пациенту старше 35 лет с болезнью печени или со злоупотреблением алкоголем в анамнезе необходимо проводить изначальную лабораторную оценку функции печени. Чрезвычайно полезно различить старые аномалии, несвязанные с ТБ-препаратами, и которые могут усугубиться от них, а могут и нет, от новых, которые, по-видимому, но необязательно, связаны с ТБ-препаратами. Также очень полезно иметь предыдущие лабораторные тесты, чтобы оценить тенденцию их изменения или стабильность, а также любые исследования с получением изображения желчных протоков. Одно только повышение печеночных лабораторных показателей не является противопоказанием к противоТБ-терапии, если только они не нарастают и нет острого заболевания печени.

Таблица 2. Варианты режима лечения ТБ у взрослых и детей (адаптировано из ист. 50)

Вариант	Показания	Общая длительность приема препарата, мес.	Начальная фаза		Фаза продолжения		Комментарии
			Лек. препарат	Интервал приема, длительность	Лек. препарат	Интервал приема, длительность
1	Легочный и нелегочный ТБ у взрослых и детей	6	ИНД, РИФ, ПЗА, ЭМБ, или СМ	ежедневно 8 недель	ИНД, РИФ	ежедневно или 2 или 3 раза в неделю, 16 недель	Если чувствительность к ИНД и РИФ не доказана, назначаются ЭМБ и СМ. В районах с риском резистентности менее 4% ЭМБ и СМ могут не потребоваться для больных без индивидуальных факторов риска резистентности.
2	Легочный и нелегочный ТБ у взрослых и детей	6	ИНД, РИФ, ПЗА, ЭМБ, или СМ	ежедневно 2 недели, затем - 2 раза в нед., 6 недель	ИНД, РИФ	2 раза в неделю, 16 недель	Необходимо прямое наблюдение. После начальной фазы назначается СМ, если нет доказательств чувствительности к ИНД и РИФ.
3	Легочный и нелегочный ТБ у взрослых и детей	6	ИНД, РИФ, ПЗА, ЭМБ, или СМ	3 раза в неделю, 6 месяцев			Необходимое прямое наблюдение. Все 4 препарата продолжают давать 6 месяцев. Этот режим оказался эффективным в отношении ТБ, резистентного к ИНД.
4	ТБ у взрослых с негативным мазком и культурой	4	ИНД, РИФ, ПЗА, ЭМБ, или СМ	так же, как режимы 1, 2, 3, 8 недель	ИНД, РИФ, ПЗА, ЭМБ, или СМ	ежедневно 3 раза в неделю, 8 недель	Все 4 препарата продолжают 4 мес. Если резистентность маловероятна (первичная резистентность к ИНД менее 4%, нет индивидуальных факторов риска резистентности), ЭМБ или СМ не требуются, а ПЗА можно прекратить через 2 мес.
5	Легочный и нелегочный ТБ у взрослых и детей, когда ПЗА противопоказан	9	ИНД, РИФ, ЭМБ, или СМ	ежедневно 8 недель	ИНД, РИФ	ежедневно или 2 раза в неделю, 24 недели	Нужно продолжать ЭМБ и СМ, пока не установлена чувствительность к ИНД и РИФ. В районах, где первично-резистентный к ИНД ТБ составляет менее 4%, ЭМБ или СМ могут не понадобиться у больных без индивидуальных факторов риска резистентности.

Так как ТБ может поражать печень, на фоне терапии часто наблюдается улучшение и в плане печеночных аномалий. При хронической болезни печени, особенно алкогольного происхождения, нужен осторожный, но достаточно твердый подход (29): проводится изначальная лабораторная оценка, и если болезнь не очень тяжелая (протромбиновое время, тромбоциты и альбумин в пределах нормы; нет энцефалопатии, и асцит удается контролировать), начинают давать медикаменты с еженедельным контролем клинических и лабораторных показателей. Если они существенно ухудшаются, необходимо ставить вопрос о прекращении приема всех гепатотоксичных медикаментов (ИНД, РИФ, ПЗА) и продолжении приема менее токсичных (СМ, ЭМБ, хинолоны), но с увеличением длительности всего периода лечения до 18 месяцев.

Согласно нашему опыту, если в такой ситуации удается наладить хорошее взаимопонимание с пациентами, они часто прекращают прием алкоголя или резко сокращают его, а функциональные печеночные пробы показывают улучшение или хотя бы отсутствие ухудшения. Более того, часто последующее возрастание значений печеночных функциональных проб и желудочно-кишечной симптоматики в большей степени связано с возвратом к неумеренному употреблению алкоголя, чем с токсическим действием препаратов.

Если после начала лечения у больного имеется симптомное повышение значений функциональных проб печени или значительное асимптомное их повышение - в 5 раз по сравнению с изначальными значениями для трансаминаз, в 2 раза - для билирубина и щелочной фосфатазы, важно распознать тип нарушений: для всех трех, ИНД, РИФ и ПЗА, более характерен гепатотоксический вариант (в большей степени повышаются трансаминазы), а холестатический вариант (в большей степени повышаются билирубин и щелочная фосфатаза) более типичен для РИФ.

Всегда нужно надежно исключать другие причины нарушений: сопутствующие другие медикаменты, вирусный гепатит, болезнь желчного пузыря или пьянство. При наличии значительной, но не угрожающей жизни реакции на медикаменты с общими и местными симптомами обычный прием - это отменить все ТБ-препараты и дать возможность больному вернуться к изначальному уровню функции печени. Затем больного вновь нагружают по меньшей мере тремя препаратами из четырех, по одному в каждый момент времени, каждый - на период в несколько дней при тщательном наблюдении за симптоматикой и лабораторными показателями.

Если состояние еще хуже, могут быть применены инъекционные препараты и ЭМБ (возможно, также хинолоны) на некоторый период времени, пока не будет возможно перевести больного на РИФ, ИНД или ПЗА. Если тип нарушений не холестатический, тогда первым вновь назначаемым препаратом можно избрать РИФ, а последующим - ИНД. Если при этом не наблюдается неблагоприятной реакции, то ПЗА можно признать причиной нарушений и больше не возобновлять прием. В то же время без ПЗА не может быть режима, рассчитанного на 6 месяцев, следовательно, длительность лечения увеличивают до 9 месяцев.

Эффект от лечения мониторируется прежде всего и в основном бактериологически: с помощью мазка мокроты и культуры, которые повторяются раз в неделю у стационарного больного, раз в две недели у амбулаторного больного во время начальной фазы лечения и раз в месяц - во время фазы стерилизации. Важен также клинический эффект, определяемый по симптомам (анорексия, слабость, кашель, наличие мокроты, динамика веса, наличие лихорадки) и, реже, по лабораторным тестам. Наименее важен рентгенологический эффект, который может быть очень медленным. Обычно более чем достаточно первичных рентгенограмм, по которым ставится диагноз: повторных через 3-4 месяца, чтобы документировать эффект и "подбодрить"пациента, и окончательных по завершении лечения. Однако если диагноз не был подтвержден культурой или подозревается другое легочное заболевание, рентгенограммы производятся чаще, по мере необходимости.

Через 2-3 месяца адекватной терапии у больного должна произойти конверсия пробы мокроты из положительной в отрицательную: как мазка, так и культуры, хотя иногда у некоторых больных это происходит позже. Если через 4-5 месяцев мокрота все еще позитивна, можно считать, что лечение потерпело неудачу, и нужно оценить наличие фактора невыполнения режима приема препаратов, резистентности к препаратам, реинфекции и низких уровнев медикаментов в крови. В этот момент необходимо обратиться к мнению эксперта.

Конечно же, при очень тяжелом туберкулезе, особенно с формированием распада или сопутствующими заболеваниями, такими как СПИД, рак или выраженное истощение от недостаточного питания, можно ожидать замедленного эффекта, несмотря на адекватную терапию. Даже у больных, находящихся в специальных учреждениях, нужно тщательно следить за строгим соблюдением режима приема препаратов. У нас было множество консультаций, когда единственной проблемой больных ТБ было просто отсутствие приема препаратов, и медсестра на практике не следила за конкретным приемом препаратов внутрь. Мы рекомендовали, чтобы медсестра всегда наблюдала зa тем, чтобы больной принял все ТВ-медикаменты.

Так как даже при терапии прямого наблюдения известны случаи симуляции приема препаратов внутрь, необходимо искать объективные показатели наличия лекарственного препарата в организме: оранжевое окрашивание мочи от РИФ (по грубой оценке, через 8-12 часов после приема) и увеличение содержания мочевой кислоты в моче от ПЗА (через 2-3 недели терапии). Измерение уровней лекарственных веществ в сыворотке крови было бы оптимальным, но обычно недоступно в местных условиях, и большинство учреждений с неохотой прибегают к этому дорогому исследованию, делая исключение для циклосерина, применение которого в обязательном порядке требует мониторинга его уровня в сыворотке крови. И в то же время у больного, не отвечающего на лечение, несмотря на адекватный его режим, известную чувствительность к препаратам и использование ТПН с четко ведущейся документацией, измерение уровней лекарственных веществ в крови обязательно (31).

В заключение, клиницист должен дозировать ТБ-препараты очень тщательно, с учетом официальных рекомендаций, особенностей пациента и клинического эффекта. Клиницист также должен иметь высокую степень настороженности в отношении малабсорбции, особенно в случае болезни, вызванной HIV и споровождающейся диареей.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ МЕДИКАМЕНТОВ

Побочные эффекты противотуберкулезных препаратов могут быть незначительными (ведущими к некоторому ощущению дискомфорта) или очень серьезными, что в редких случаях приводит к тяжелым необратимым нарушениям функции слуха, зрения, мозга, почек или печени. Надлежащий мониторинг токсического действия лекарственных препаратов по симптомам, объективным признакам, лабораторным тестам и специальным тестам на состояние слуха (для инъекционных препаратов) и зрения (ЭМБ) совершенно обязателен как в исходной точке, так и для прослеживания динамики.

Клиницист должен решить, когда нужно продолжать препарат, несмотря на некоторые симптомы, в той или иной степени беспокоящие больного, давая ему соответствующие инструкции и симптоматически облегчая его состояние (например, противорвотные или противозудные средства); когда необходимо модифицировать дозировку (например, нарушение функции почек); когда прекратить препарат временно (и заново начать, как при нарушении функции печени), а когда окончательно (как при тяжелой реакции гиперчувствительности); когда, наконец, регистрировать потенциально катастрофические взаимодействия лекарственных веществ, особенно при назначении или прекращении приема РИФ (32) (например, с сердечными, противосудорожными препаратами, оральными контрацептивами или варфарином). Препараты второго ряда, такие как этионамид, ПАС (недавно стал доступен в менее токсичной гранулированной форме) и циклосерин, особенно токсичны.

К сожалению, также частота побочных явлений оказывается выше у пациентов, инфицированных HIV, особенно получающих РИФ. Недавнее появление ингибиторов протеазы произвело революцию в лечении болезни, индуцированной HIV, снизив на 60% частоту госпитализаций и резко увеличив выживаемость. Но при этом возникают очень существенное лекарственное взаимодействие с рифамицинами, в результате которого уровень концентрации ингибиторов протеаз может упасть более, чем на 80%, оказавшись неэффективным, а уровень рифамицинов может возрасти в 4 раза, что ведет к токсическому действию препаратов.

ЦПКБ (CDC) рекомендовало несколько альтернативных подходов к этой проблеме (33). Наименее удовлетворительный из них - избегать приема рифамицина, что в результате ведет к длительности лечения более 18 месяцев и может также привести к высокой смертности от ТБ при наличии тяжелой формы заболевания изначально. В то же время неразумно отказываться от ингибиторов протеаз, так как это может привести к быстрому росту вирусного пула, резкому падению количества CD4 и развитию лекартственной устойчивости. Часто можно подождать с добавлением ингибиторов протеаз к режиму антиретровирусного лечения, особенно если речь идет только о 6 месяцах ТПН (DOT) и в остальном состояние пациента стабильно.

Возможно, наилучший компромисс - это выбрать такие препараты из рифамицинов и из ингибиторов протеаз, когда лекарственное взаимодействие минимально: рифабутин и индинавир (цриксиван). Рифабутин дается в половинной по сравнению с обычной дозе, или 150 мг в день, а индинавир дается в дозе 800 мг дважды в день. Нелфинавир, фармакологически близкий к индинавиру, тоже можно использовать, но с ним меньше накоплено опыта. То же относится к рифапентину. Если все же применяется рифабутин, а ожидаемого эффекта у больного нет, тогда необходимо проверить уровень препарата в сыворотке крови и модифицировать дозу, если он окажется низким. Нужно ли в рутинном порядке проверять уровни препарата, пока неясно, так как соотношение стоимости и эффективности при этом неизвестно.

Необходимо отметить, что терапевтический мониторинг действия противотуберкулезных препаратов, руководство по забору и обработке материала у больного и, особенно, их планирование по времени должны быть очень строгими, чтобы результаты оказались годными к интерпретации (31). Таким образом, клиницист должен четко координировать усилия штата медсестер, местной и экспертной лабораторий, где материал, полученный от больного, в конце концов анализируют.

Наш опыт показал, что клиницисты часто отменяют противотуберкулезные препараты без достаточных на то причин, в том числе даже рифампина, чрезвычайно важного препарата, который делает возможным сокращение длительности всего курса, ускоряет наступление абациллирования, а может быть, и снижает смертность. Например, в широко распространенных материалах недавней клинико-патологической конференции (34) рифампин был отменен из-за подозрения, что он вызывал повышение температуры, при этом не было никаких других признаков реакции гиперчувствительности (ни множественного вовлечения органов и систем, таких как сыпь, артралгии, увеличение значений функциональных проб печени и почек, эозинофилия или уменьшение количеств кровяных клеток - представителей других гематологических клеточных линий, особенно тромбоцитов).

Хотя основанием для прекращения приема рифампина послужила лихорадка, любой из применявшихся противоТБ-препаратов мог ее вызвать (при условии, что ее не вызвало само заболевание), а ее ослабление после отмены рифампина не доказывает еще, что это были связано с препаратом. Лихорадка, связанная с приемом рифампина, описана как гриппоподобное заболевание, но возникает она только при высокой дозировке в прерывистом режиме или, иногда, при возобновлении приема препарата после прекращения терапии (35).

При наличии реакции гиперчувствительности с системными и местными симптомами, но без угрозы жизни, обычный подход - это отменить все ТБ-прспараты и дать возможность всем тестам больного вернуться к изначальному уровню. Затем больному снова назначают по меньшей мере три из четырех препарата, по одному в каждый момент времени, каждый на период в несколько дней, параллельно мониторируя симптомы, объективные признаки и лабораторные тесты.

Даже если гиперчувствительность к рифампину подтверждается, применение препарата признается крайне существенным, и поэтому альтернативный подход - это быстрая десенсибилизация (36). Было показано, что десенсибилизация эффективна и безопасна в случаях четко документированной (но не угрожающей жизни) реакции гиперчувствительности на РИФ. В руках опытного персонала очень редко требуется прекращение приема РИФ.

Требуется четкое разграничение между локализованной кожной реакцией и системной реакцией гиперчувствительности. В последнем случае необходимо прекратить прием всех препаратов, так как существует опасность и любой может оказаться ответственным за развитие аллергической реакции в сторону синдрома Стивенса-Джонсона или угрожающего жизни эксфолиативного дерматита.

И в то же время при местных кожных реакциях, среди которых одна из самых частых - угревидная сыпь у пациентов африканского происхождения, не следует автоматически останавливать терапию. Скорее, следует успокоить больного и применить симптоматическое лечение, одновременно продолжая противотуберкулезное лечение. Обычно местная сыпь со временем редуцируется.

Возможно наиболее частые реакции на противотуберкулезное лечение - желудочно-кишечные. Обычно это легкий гастрит (тошнота, отсутствие аппетита, дискомфорт в эпигастрии после приема медикаментов при нормальных результатах проб на функцию печени), с которым удается справляться убеждением, временем, назначением препаратов после еды или с антацидами, разделением приема разных препаратов по времени или приемом определенного препарата дважды вместо одного раза в день. Чаще всего убеждение и время являются достаточными, если нет, то препараты отменяют и постепенно начинают вновь, особенно это касается препаратов второго ряда.

Во всех этих вариантах подхода имеются свои недостатки: пищевой комок и антациды задерживают всасывание ИНД и, в еще большей степени, хинолонов, дозирование в разное время дня делает ТПН (DOT) более затруднительной, а если какой-либо лекарственный препарат дозируется два или три раза в день, отношение пика концентрации препарата в сыворотке крови к минимальной угнетающей рост бактерий концентрации уменьшается, и теоретически эффективность его может уменьшиться. И все же некоторые из этих подходов используются без заметного значительного снижения клинического эффекта.

Последний возможный вариант, если рвота рецидивирует, а пациент не может переносить возникающие симптомы, можно прекратить прием всех препаратов и назначить их заново в разное время суток, тогда можно выявить вызывающий симптомы препарат (часто это ПЗА) и заменить его на другой, но только с учетом того, чтобы режим лечения оказался эффективным, т.е. один препарат не добавляют к режиму, который уже показал себя неудачным.

Конечно же, нужно искать и другие причины симптомов, помимо ТВ-медикаментов, в частности, действие алкоголя, беременность, повышенное внутричерепное давление, болезни желчного пузыря и поджелудочной железы, побочные эффекты какой-либо пищи или других медикаментов. У HIV-позитивных пациентов, у пожилых и у детей отсутствие аппетита и тошнота могут быть симптомами серьезного заболевания, такого как сепсис.

К сожалению, прерывистые высокие дозы медикаментов ведут к выраженным желудочно-кишечным побочным реакциям, и часто хорошо помогает изменение режима на меньшие, но ежедневные дозы.

Диарея не является очень частым побочным эффектом противотуберкулезной терапии, хотя у больных СПИД это гораздо более частый симптом из-за различных оппортунистических инфекций, при этом возможна малабсорбция (нарушение всасывания) противотуберкулезных препаратов. В этом случае полезными могут инъекционные препараты, и терапевтический лекарственный мониторинг может быть показан, если больной не отвечает на лечение ожидаемым образом.

Другие побочные реакции - это артралгии и костно-мышечные боли, связанные с ИНД, ПЗА и хинолонами. ПЗА обычно поднимает уровень мочевой кислоты и может вести к артралгиям, с которыми можно справиться, используя минимальную возможную дозировку, убеждением, добавляя ацетоминофен и, в конечном итоге, отменяя ПЗА через 2 месяца после начала терапии в случае успешного завершения бактерицидной фазы лечения.

Следует избегать аспирина, который еще больше повышает уровень мочевой кислоты и провоцирует развитие подагры, и нестероидных противовоспалительных препаратов, которые могут усугубить желудочно-кишечные, печеночные и почечные побочные эффекты. Кроме того, аллопуринол обычно бесполезен, так как его эффект подавляется ПЗА. Обычно лечение ПЗА может быть успешно завершено несмотря на достаточно значительное повышение уровня мочевой кислоты, если только в процесс не вмешивается подагра или почечная недостаточность.

Алкоголики и пожилые пациенты особенно склонны к побочным (ото- и нефротоксическим) реакциям на капреомицин, СМ и другие аминогликозиды. У алкоголиков могут возникать гематомы в месте инъекции, если имеется коагулопатия и/или тромбоцитопения. Могут также быть значительные потери калия и магния через почки. Таким образом, не только функцию почек, но и электролитный баланс необходимо проверять ежемесячно.

Что касается потери слуха, вначале теряется восприятие высоких частот, и поэтому больной не беспокоится об этом, пока средние частоты (частоты речи) не затронуты. Следовательно, для наблюдения за слухом показаны аудиограммы, и если наблюдается значительное повышение (15 dB) слухового порога, то дозы инъекционных препаратов должны быть модифицированы или применение их прекращено, если это возможно.

Головокружение (особенно истинное) может вызываться СМ, но может также быть токсическим эффектом рифампина и ИНД. Для практических целей доза капреомицина обычно содержится в нескольких миллилитрах и может применяться внутримышечно инъекцией в дельтовидную мышцу. Объем жидкости для СМ обычно больше, инъекция обычно производится в ягодицу и может быть болезненной. Добавление ксилокаина (местного анестстика), льда или массажа может уменьшить дискомфорт. ИНД может вызывать неврологические симптомы периферические (чаще у взрослых, всегда обратимые) и центральные (чаще у детей, сопровождающиеся головокружением, нарушением поведенческих реакций, судорогами, всегда обратимые).

Эти реакции развиваются как результат антагонизма ИНД с витамином В6, или пиридоксином. Следовательно, назначение пациенту В6 может быть одновременно профилактическим и лечебным. У больных с передозировкой ИНД очень большие дозы В6 действуют как антидот. И наконец, у молодых женщин с весом 45 кг и меньше ИНД следует дозировать по весу, так как побочные реакции, особенно невозможность сконцентрироваться и головокружение, могут возникать очень часто.

ЛЕЧЕНИЕ МУЛЬТИРЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА

В начале 90-х годов несколько внутрибольничных вспышек ТБМЛУ-MDR (определяемого как резистентного, по крайней мере, к ИНД и РИФ) у HIV-инфицированных пациентов с 80% уровнем смертности в течение нескольких недель привлекли внимание желтой прессы и сотрясли весь медицинский мир (15). Еще более впечатляющим был факт, что работники сферы здравоохранения и охранных служб были вовлечены в этот процесс, во многом увеличивая тем самым спектр распространения болезни среди населения.

Основной фактор риска развития ТБМЛУ хорошо известен: предыдущее лечение ТБ, особенно незаконченное, неполное или плохо документированное (37). В дополнение к этому иммиграция из развивающихся стран с высоким уровнем болезненности ТБ с лекарственной устойчивостью (например, Россия, Мексика, Филиппины, Китай, Корея, Юго-Восточная Азия, Индия, Пакистан и Доминиканская Республика) является другим фактором риска.

К сожалению, ИНД является препаратом, наиболее часто вовлекаемым в процесс развития лекарственной устойчивости. Если 4% или более изолятов мокроты в сообществе, где живет больной, показывают резистентность к ИНД, то это считается еще одним фактором риска. Документированный и значительный контакт со случаем ТБМЛУ тоже, безусловно, должен вызывает беспокойство.

В зависимости от местных условий болезнь HIV, употребление инъекционных наркотиков и "бездомность" могут увеличивать риск развития приобретенного ТБМЛУ. Как ранее упоминалось, наиболее частый вариант резистентности - это просто к ИНД, так как это один из старейших препаратов, недорогой, эффективный и широкодоступный. Другой частый вариант - это резистентность только к СМ в сущности по тем же причинам, третий же - резистентность к обоим упомянутым препаратам. И все же эти ситуации - не основная проблема, пока все еще можно использовать РИФ, наиболее сильный и многосторонний по действию препарат, и процент излечиваемости не уменьшается. К сожалению, что представляет собой основную проблему, это развитие резистентности к обоим - ИНД и РИФ, что и называется ТБМЛУ (MDRTB).

Эпидемиология MDRTB рассмотрена в других работах (38, 39). У конкретного больного с ТБ в анамнезе, с подозрением на активный резистентный процесс и не находящегося на каком-либо лечении, огромные усилия должны быть потрачены на то, чтобы получить следующую информацию: даты и результаты предыдущих мазков, культур, данные чувствительности, рентгенограмм, использованные лекарственные препараты и способы их применения (например, принимал ли их пациент самостоятельно), их дозировки, клинический эффект и наличие побочных явлений.

Сбор такой информации в виде листа регистрации событий, связанных с медикаментами (антибиотикограммы), может быть очень полезным. Звонки в микобактериологические лаборатории, в том числе в официальные региональные лаборатории, которые тоже можно использовать, иногда бывают очень информативными. И помимо всего этого собственные лаборатории также следует проверять в рутинном порядке при подозрении на ТБ, так как по ряду причин эти пациенты часто плохие и ненадежные рассказчики в отношении своего заболевания, больные же MDRTB обычно имеют в анамнезе множество госпитализаций с частыми уходами до результатов культуры и чувствительности и дальнейшим исчезновением из поля зрения в смысле динамического наблюдения. С этой точки зрения вселабораторная или всесудебная база данных в огромной степени может помочь.

В редких, но удачных обстоятельствах, когда надежная информация оказывается доступной, включая медикаменты, использованные в прошлом, и недавние результаты исследования на чувствительность, подходящий режим лечения может быть подобран. Неотъемлемый принцип при этом - выбрать 2, а возможно, 3 новых препарата, которые больной ранее не принимал и по отношению к которым недавние исследования изолятов показали чувствительность in vitro. Один препарат никогда не добавляют к неэффективному режиму из-за опасности монотерапии и нарастания резистентности! Также очень важно уточнить причины развития MDRTB, которые обычно включают в себя плохое выполнение режима больным, обычно еще усугубляемое нс-оптимальным характером предписаний врача.

Другая ситуация, когда следует подозревать резистентный ТБ, следующая: у больного, у которого начальные культуры были пансенситивными, лечение становится неэффективным, т.е. культура не становится отрицательной через 4-5 месяцев лечения или вновь становится положительной после 3 последовательных отрицательных результатов. Если пациент самостоятельно принимал лекарства и не находится на фиксированной комбинации препаратов, то почти всегда причина неэффективного лечения - невыполнение режима приема медикаментов.

Если первичные результаты исследования на чувствительность неизвестны, а больной получал ТПУ, то вероятная причина неэффективности лечения - изначальная лекарственная резистентность. Если у больного со СПИД, изначально пансенситивного, несмотря на ТПУ, лечение было неэффективным, то имеется явная возможность того, что это экзогенная реинфекция MDRTB. Редко бывает, что у больного, сильно истощенного ТБ как таковым или его осложнением, таким как бронхоплевральная фистула или чаще другим заболеванием, таким как СПИД или распространенная злокачественная опухоль, может потребоваться более 4 месяцев, чтобы "очистилась" мокрота. Конечно ошибка лаборатории всегда вероятна, как в отношении первичной культуры, так и в отношении последующих, в ходе наблюдения.

В отношении ведения больного в тех случаях, когда нет надежных и недавних данных культуры и результатов исследования на чувствительность, а режим предположительно неэффективен, возможны следующие тактические шаги (42):

1. Во всех случаях следует посылать большее количество образцов для исследования мазков культур и чувствительности в надежную лабораторию. Можно также попросить лабораторию исследовать чувствительность по последней культуре.

2. Необходимо оценить клиническое состояние больного: стабильное, с положительной динамикой, с отрицательной динамикой, состояние иммуносупрессии. Если состояние больного ухудшается и/или он болен СПИД, нельзя ждать больше нескольких дней с эмпирическим лечением, так как смертность от неадекватно леченного MDRTB очень велика в течение первых нескольких недель. Другие сценарии, требующие безотлагательного эмпирического лечения - это ТБ с вовлечением ЦНС (менингит, туберкулемы, болезнь Потта со сдавлением спинного мозга или нервов), диссеминированное заболевание, особенно в крайних возрастах, перикардит или дыхательная недостаточность. Если специфические данные по чувствительности неизвестны, то разумно было бы продолжить терапию по старому режиму, и частности ИНД и РИФ.

3. Если состояние пациента не ухудшается, а ситуация не соответствует вышеописанным сценариям, то у клинициста есть вариант продолжить терапию по текущему режиму в ожидании новых данных по чувствительности или какой-либо другой информации.

4. Еще одно важное обстоятельство - это риск инфицирования окружающих возможным MDRTB. Поэтому лечение и/или изоляция могут быть вынужденными для больного в стабильном состоянии, с положительным мазком мокроты при подозреваемом резистентном ТБ, если есть опасность значительных контактов с уязвимыми субъектами (дети, больные в состоянии иммуносупрессии), хотя и есть значительная вероятность, что такие контакты уже состоялись, пока ставился диагноз.

Продолжение статьи читайте в следующем номере журнала