Опубликовано в журнале
»» № 1 '98

Онкология

Спорные вопросы гормонотерапии рака молочной железы

В.Ф. Семиглазов, профессор
НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Эстрогенная зависимость некоторых форм рака молочной железы (РМЖ) предопределила применение антиэстрогенов в терапии этого заболевания. Среди них препарат "Тамоксифен" занимает ведущее место в лечении как распространенных, так и ранних стадий РМЖ. Обзор 86 наиболее крупных исследований показал, что общий объективный ответ на применение тамоксифена у больных распространенным РМЖ достигает 34%. У женщин старше 70 лет этот показатель увеличивается до 43% [Cuzick J., 1996]. Наиболее высокая частота ремиссий достигнута при наличии положительных рецепторов эстрогенов и/или прогестерона (ЭР⁺, ПР⁺). Средняя длительность ответа на тамоксифен варьирует от 2 до 24 мес. При прогрессировании опухоли в режиме обычных доз (20-40 мг ежедневно) увеличение дозы до 90 мг в день вновь приводит к ремиссии, особенно у пожилых с ЭР⁺-опухолями [EBCTCG - (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group), 1988]. Адъювантное применение тамоксифена у больных ранними формами РМЖ приводит к сокращению смертности на 18-20% в первые 5 лет наблюдения среди женщин старше 50 лет [EBCTCG, 1990].

Клинически наиболее важный вопрос, касающийся тамоксифена: как долго больные РМЖ должны принимать препарат? В результате 10-летних клинических испытаний, проведенных в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова с 1985 по 1995 гг., доказано, что даже относительно непродолжительное (около 1 года) профилактическое лечение тамоксифеном почти 1000 больных (подбор осуществлялся на рандомизированной, то есть случайной основе) улучшает показатели безрецидивности выживаемости и сокращает смертность на 8-10%: 2-летнее адъювантное лечение эффективнее однолетнего (сокращение смертности на 12-15%) [1; Baum M., et al., 1996]; 5-летнее (20 мг ежедневно) представляется еще более эффективным по промежуточным расчетам (однако сроки наблюдения пока недостаточны для достижения статистически достоверных отличий).

В 1996-1997 гг. опубликованы предварительные результаты 6 исследований [2; Baum М., et аl., 1996, Delozier Т., et аl., 1997: Rutqvist L.E., et al., 1996: Stewart H., et al., 1996: Tormey D., et al., 1996), в которых рандомизированно подобранные больные РМЖ получали адъювантную терапию тамоксифеном на протяжении различных временных периодов: 2 года против 5 лет, 5 лет против 10 лет. В одном из последних сообщений проекта NSABP В-14 содержатся доказательства преимущества 5-летнего адъювантного приема тамоксифена в сравнении с группой пациентов, вообще не получавших адъювантного лечения, а также выявлено достоверное отодвигание сроков наступления рецидива заболевания как среди женщин моложе 50 лет (в основном репродуктивного возраста), так и в более старших возрастных группах [2].

Первоначальные испытания адъювантного применения тамоксифена в сравнении с контролем, начатые в 1970 г., вскоре показали, что сроки проявления как местных рецидивов, так и отдаленных метастазов могут быть существенно отодвинуты благодаря тамоксифену [4-5]. В 1985 г. метаанализ всех рандомизированных клинических испытаний, проведенных в Оксфордском университете группой EBCTCG, включая и российских исследователей, четко показал, что 5-летняя выживаемость больных РМЖ при адъювантном применении тамоксифена может быть улучшена [EBCTCG, 1988]. В 1985 г., однако, анализ коснулся лишь 28 центров с недостаточными сроками наблюдения в некоторых из них. Но ко времени второго общего обзора EBCTCG в 1990 г. с большим числом испытаний и более длительными сроками наблюдения стало очевидным, что абсолютная выживаемость оказалась более значительной через 10 лет по сравнению с первыми 5 годами приема препарата, и этот благоприятный эффект увеличивался с увеличением длительности применения тамоксифена [EBCTCG, 1990].

В пределах этого временного ранга более продолжительное лечение оказалось более эффективным в предотвращении или отсрочке рецидива заболевания и улучшении показателей 10-летней выживаемости. Поэтому при адъювантной терапии на ранних стадиях РМЖ многие доктора рекомендуют применять тамоксифен не менее 2 лет или около 5 лет [Rouesse J., et al., 1996], и существует мнение, что для некоторых пациентов лечение должно продолжаться до 10 лет или даже неопределенно долго [Baum М.., et al., 1996].

Однако применение тамоксифена сопровождается рядом побочных неблагоприятных эффектов, частота и тяжесть которых могут усилиться при более длительном приеме препарата. Пожалуй, наиболее важным из них является увеличение частоты рака эндометрия [Fisher В., et al., 1994, Fornander Т., et al., 1989; Rutqvist L.E., et al., 1995]. Известно, что при лечении тамоксифеном в течение нескольких лет (от 2 до 5) регистрируется одна дополнительная смерть от рака эндометрия на 1000 женщин, принимавших тамоксифен [4]. Вероятность таких событий по частоте в 40 раз уступает величине сокращения заболеваемости раком противоположной молочной железы.

Несмотря на то, что с точки зрения отдаленной перспективы, то есть выживаемости леченных больных, польза тамоксифена намного перевешивает опасность, продолжаются оживленные дебаты об оптимальных сроках лечения. Часть исследователей полагает, что и 2-летнего приема тамоксифена вполне достаточно [Fornander Т., et al., 1989: Rouesse J.,et al., 1996], в то время как другие доктора склоняются к тому, что 10-летний срок адъювантного лечения является предпочтительным [6].

Чрезвычайно трудно дать прямой ответ, так как наблюдается существенный благоприятный "пережитковый" ("carry over"), по R. Peto, эффект, продолжающийся и после окончания лечения тамоксифеном. Таким образом, даже несколько лет адъювантной терапии тамоксифеном сопровождаются сокращением ежегодной частоты рецидивирования и смертности не только в период лечения, но также в течение нескольких лет после окончания лечения [2, EBCTCG, 1988]. Этот устойчивый благоприятный эффект был полезен в испытаниях с 1-2 - летним приемом тамоксифена в сравнении с контролем (без тамоксифена), так как увеличивал отличия даже 10-летней выживаемости между лечебной и контрольной группами.

Однако в испытаниях, сравнивающих прекращение приема тамоксифена после нескольких лет (от 2 до 5 лет) с группой больных, продолжающих его прием еще несколько лет, этот "пережитковый" эффект может вначале оказаться помехой для правильной оценки, так как устойчивый благоприятный эффект в контроле (с более коротким периодом лечения тамоксифеном) возможно означает, что в первые несколько лет дополнительного лечения может наблюдаться лишь небольшая выгода.

Таким образом, с точки зрения биостатистики [4], клинические испытания, в которых сравниваются 2-летнийприем тамоксифена с 5-летним, должны сопровождаться не 5-, а 10-летним периодом наблюдения, а испытания, в которых сравнивается 5-летний прием тамоксифена с 10-летним, должны основываться на 15-летнем периоде наблюдения после установления первичного диагноза.

Более того, даже испытания, сравнивающие несколько лет адъювантного лечения тамоксифеном с более продолжительными сроками лечения и с последующим длительным сроком наблюдения за больными, включающие в совокупности несколько десятков тысяч пациентов, нуждаются в широком международном сотрудничестве с точной интерпретацией полученных "общих" данных. Тем не менее, ранние результаты 6 недавно опубликованных испытаний представляют существенный интерес (таблица).

Таблица.
Сводные результаты шести наиболее крупных клинических испытаний значения продолжительности лечения тамоксифеном

Количество больных	Шведское испытние		CRC, Британия		Название программы и длительность назначения тамоксифена, лет
					FNCLCC, Франция		Шотландское испытние		NSABR B-14, США		ECOG, США
	2 года	5 лет	2 года	5 лет	2 года	> 2 лет до рецидива заболевания	5 лет	10 лет	5 лет	10 лет	5 лет	10 лет
Рандомизированные больные РМЖ	1744	1801	1470	1467	1882	1911	169	173	570	583	93	100
Рецидивы и отдаленные метастазы	279 15,9%	288 12,6%	190 12,9%	145 9,8%	318 16,8%	258 13,5%	34 20%	44 25,4%	19 3,3%	34 5,8%	23 24,7%	15%
Смерть от РМЖ	162 9,2%	132 7,3%	110 7,4%	94 6,4%	130 6,9%	59 3,0%	25 14,7%	32 18,4%	9 1,5%	16 2,7%	8 8,6%	8 8%
Другие причины смерти	92 5,2%	78 4,3%	14 0,95%	18 1,2%	134 7,1%	228 11,9%	15 8,8%	16 9,2%	5 0,87%	9 1,5%	2 2,15%	6 6%
Все случаи смерти	254 14,5%	210 11,6%	124 8,4%	112 7,6%	264 14%	287 15,0%	40 23,6%	48 27,7%	14 2,45%	25 4,28%	10 10,7%	14 14%

Шведская кооперативная группа по изучению РМЖ сравнивала эффективность 2-летнего применения тамоксифена с 5-летним у больных на ранних стадиях РМЖ с ЭР⁺-опухолями. Группа пришла к заключению, что больные, которые в результате рандомизации получали препарат 5 лет, характеризовались более продолжительной общей и безрецидивной выживаемостью по сравнению с теми, кто получал тамоксифен только 2 года [Rutqvist L.E., et аl., 1996].

В другое исследование (NSABPB-14), начатое в 1982 г., спланированное на первом этапе как "адъювантный тамоксифен против плацебо", а далее - как "тамоксифен в течение 5 лет в сравнении с более продолжительным приемом", включались больные РМЖ без метастазов в регионарные лимфатические узлы, то есть на самых ранних стадиях рака [2]. Промежуточный анализ результатов этого исследования дал основание Национальному Онкологическому Институту США выступить с заявленияем о том, что применение тамоксифена свыше 5 лет не приносит существенной пользы, так как число больных с рецидивом заболевания увеличилось с 3,3% до 5,8%.

В декабре 1996 г. были опубликованы результаты исследования по программе CRC (Cancer Research Campaign) в Лондоне. В испытание включались больные в возрасте 50 лет и старше, безотносительно к содержанию рецепторов эстрогенов. Подобно Шведскому исследованию в программе CRC было обнаружено, что пациенты, получавшие тамоксифен 5 лет, характеризовались более продолжительным периодом до рецидива заболевания, то есть более высокой безрецидивной выживаемостью. Однако в отличие от Шведского испытания не было получено достоверных преимуществ общей выживаемости при большей продолжительности терапии тамоксифеном.

В исследовании, проведенном во Франции группой FNCLCC [DeloizerT., et аl., 1997], больные РМЖ были рандомизированы на получающих тамоксифен в течение 2-3 лет по сравнению с более продолжительным, до развития рецидива заболевания, приемом препарата. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости у больных с более длительным приемом тамоксифена достоверно (р = 0,0025) выше, чем в контроле (82% против 76%). Однако показатели общей выживаемости в сравниваемых группах не отличались (85 и 86%).

Шестое опубликованное исследование [Tormey D., et аl., 1996] проведено Восточной Кооперативной Онкологической Группой (ECOG). Это рандомизированное испытание для сравнения эффективности 5-летнего лечения тамоксифеном с более чем 5-летним у больных РМЖ с метастазами в регионарных лимфатических узлах. В этом исследовании не было обнаружено отличий в показателях общей выживаемости при различных лечебных стратегиях. Однако в группе больных с ЭР⁺ заметна тенденция к более высокой выживаемости при более продолжительном лечении тамоксифеном, хотя отличия при этом сроке наблюдения пока статистически недостоверны.

Как при метаанализе всех испытаний адъювантного применения тамоксифена в сравнении с контролем [EBCTCG, 1992], так и в этих шести испытаниях различной продолжительности применения тамоксифена не обнаружено убедительных доказательств того, что какие-либо другие причины смерти, кроме РМЖ и рака эндометрия, имеют связь с приемом тамоксифена. На последней встрече в 1995 г. в Оксфорде группа EBCTCG [EBCTCG, 1996] пришла к заключению, что испытания, в ходе которых сопоставляется различная продолжительность приема тамоксифена, еще не могут быть всесторонне проанализированы, и такой анализ предполагается выполнить в 2000 году. Поэтому может оказаться преждевременным заявление Национального Института Рака (США) о том, что результаты испытания NSABP В-14 и Шотландского испытания [2, Stewart Н., et аl., 1996] дают основания заключить определенно, что 5-летнее лечение тамоксифеном является достаточным.

Профессор М. Baunn из Лондона, один из авторов проекта CRC, заявил, что он не согласен с заключением NSABP о том, что 5-летний период лечения тамоксифеном оптимален. Он агитирует онкологов включать как можно больше пациентов в исследования по определению оптимальных сроков и продолжительности адъювантного применения тамоксифена. Профессор считает заключение, сделанное на основании промежуточных результатов программы NSABP, "интеллектуальным мошенничеством". Скорее всего к 2000 году, а, может быть, еще и позже, клиницисты будут располагать достаточным числом пациентов и сроками наблюдения за ними, чтобы решить, является ли 5-летнее лечение тамоксифеном достаточным. Многие полагают, что упускается 2-3% дополнительной выгоды от более длительной терапии тамоксифеном. Исследования на животных и другие экспериментальные данные свидетельствуют о том, что тамоксифен - цитостатик и своего рода супрессор опухоли, но он не убивает опухолевые клетки: когда лечение тамоксифеном прекращается, опухоль рецидивирует, поэтому более продолжительное применение тамоксифена представляется более предпочтительным и благоприятным для судьбы больных РМЖ [3; Howell A., et аl., 1996]. С целью получения надежной оценки эффективности и безопасности длительного (более 5 лет) адъювантного применения тамоксифена организована международная научная программа ATLAS (Adjuvant Tarnoxifen-Longer Against Shorter) с штаб-квартирой в Оксфордском университете.

В мире около 1 млн. женщин принимают тамоксифен в качестве профилактики рецидива заболевания после хирургического лечения РМЖ. Даже если небольшая часть их положительно реагирует на тамоксифен, большинству все же он спасает жизнь, а это тысячи спасенных.

Перспективным представляется использование для адъювантной терапии рака молочной железы антиэстрогенов II поколения, в частности торемифена ("Фарестон"), который не повышает частоту рака эндометрия. Однако этот вопрос требует дополнительного освещения.

Литература

1. Семиглазов ВФ. Проблемы рака молочной железы на пороге XXI века. Актовая речь, посвященная 70-летию НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. СПб. 1997. 17 сс.
2. Fisher В, Dignam I, Bryant J, et аl. Five versus more than five years of tarnoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and estrogen receptor-positive tumours. J Nati Cancer Inst 1996; 88 (21): 1529-42.
3. Jordan VC. Tamoxifen. A guide for clinicians and patients. Huntington, NY, USA: Oncology news Intern, 1996. 216 pp.
4. Peto R. Five years of tamoxifen - or more? (editorial). J Nati Cancer Inst 1996; 88: 1791-3.
5. Piccart MJ, DileoA, Roy J, et аl. Breast cancer: is there a new standard in adjuvant treatment? 21st ESMO Congress Educational Book. Vienna, Austria, November 1-5, 1996: 15-27.
6. Swain S. Tamoxifen: the Long and Short of it (editorial). J Nati Cancer Inst 1996; 88: 1510-3.