Опубликовано в журнале
»» № 4 '97

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Клиническая фармакология препаратов для лечения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания

* Продолжение

Е.Е. Лесиовская, профессор,
Е.Е. Мельникова,кандидат медицинских наук,
Е.Л. Тамм,
М.Е. Дьякова,
В.Ц. Болотова,
Е.В. Коноплева, кандидат медицинских наук,
Е.Р. Петренко,
Н.Ю. Фролова, кандидат медицинских наук,
Л.В. Пастушенков, профессор

Химико-фармацевтическая академия,
Санкт-Петербург, Россия

---

Пенициллины продолжают оставаться основной группой средств для лечения хронических заболеваний органов дыхания. На смену постепенно устаревающим бензилпенициллину и его кислотоустойчивым аналогам феноксиметилпенициллину и бензатин-феноксиметилпенициллину приходят более эффективные средства [2; 8]. Полусинтетические аминоциллины - ампициллин и амоксициллин, прочно вошедшие в клиническую практику, более активны благодаря комбинированию с ингибиторами бета-лактамаз [Terra Medica. 1997; (3): 30] - клавулонатом (аугментин, амоксиклав), сульбактамом (уназин, сулациллин). Эффективные комбинации получены также с пиперациллином (+ тазобактам, тазоцин) и тикарциллином (+ клавулонат, тиметин). В отличие от монопрепаратов, эти средства высокоэффективны в отношении пенициллино- и метициллиноустойчивых штаммов стафилококков и грамотрицательных возбудителей - продуцентов бета-лактамаз: Н. influenzae, М. catarrhalis, клебсиелл и др. Длительный противомикробный эффект наблюдается при применении бакампициллина (пенглоб) - проактивной формы ампициллина. Это обусловлено его липофильностью, обеспечивающей высокую скорость всасывания пролекарства и, соответственно, снижение вероятности дисбактериоза. Среди антисинегнойных пенициллинов наиболее активны уреидопенициллины- азлоциллин и пиперациллин. По данным ряда авторов, их предпочтительнее применять при внутрибольничных респираторных инфекциях [2]. Сравнение клинической эффективности препаратов при хронических неспецифических заболеваниях легких (ХНЗЛ) позволяет расположить их по убыванию активности в следующий ряд:
сультамициллин (ампициллин+сульбактам) -> аугментин -> азло- и пиперациллин -> амоксициллин -> ампициллин -> бензилпенициллин -> феноксиметилпенициллин.
В то же время у сультамициллина отмечены и разнообразные побочные эффекты, хотя частота их развития пока остается минимальной.

Наиболее широкое применение при хронических инфекциях верхних и нижних дыхательных путей имеют цефалоспорины. Это связано с высоким уровнем накопления их в легких [Terra Medica 1997; (3): 28-9] и широким спектром бактерицидного действия в отношении наиболее распространенных возбудителей ХНЗЛ [Terra Medica 1997; (3): 30]. Цефалоспорины подразделяют на три поколения, особую группу составляют препараты для перорального применения. Наиболее широкий спектр действия на возбудителей ХНЗЛ имеют цефалоспорины 3-го поколения. У назначаемых внутрь препаратов этой группы отмечена и максимальная клиническая эффективность - 93 %.

Сравнимый с ними уровень активности выявлен лишь у одного препарата 2-го поколения - цефуроксима аксетила. Более разнообразные сведения имеются о побочных эффектах препаратов 2-го поколения, однако число больных, пострадавших от осложнений, в среднем выше при лечении цефалоспоринами 1-го и 3-го поколений [Terra Medica 1997; (3): 30]. Совершенствование антибиотиков этой группы продолжается, причем особое внимание уделяют разработке пролонгированных и менее токсичных препаратов [de Almeida A., 1991], а также средств, имеющих более высокую устойчивость к бета-лактамазам. Так, у цефтриаксона (роцефин, лонгацеф) полупериод существования около 8 ч, а бактерицидная концентрация в тканях сохраняется до 24 ч. Значительно длительнее действуют пероральные цефалоспорины 3-го поколения, что позволяет принимать их 1-2 раза в сутки. Однако в отношении повышения безвредности цефалоспоринов утешительных сведений в доступных публикациях не встретилось. Напротив, вслед за первым разочарованием (приблизительно 10-летней давности) - сведениям о 5-10 % случаев перекрестной устойчивости возбудителей к цефалоспоринам и пенициллинам последовали и новые данные - о перекрестной аллергии и о повышении частоты возникновения синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла [9].

Дальнейшее совершенствование бета-лактамов привело к созданию карбацефема - лоракарбефа, монобактама - азтреонема и карбапенема - имипенема (разрешен к применению в комбинации с циластатином, ингибитором метаболизирующего имипенем фермента, под названием "Тиенам"). Лоракарбеф по активности у больных ХНЗЛ сопоставим с препаратами 2-го поколения цефалоспоринов. Известны случаи, когда он обеспечивал высокий лечебный эффект у 97 % больных. Азтреонем (азактам) наиболее эффективен при тяжелых формах хронической пневмонии, особенно вызванной "госпитальными" штаммами грамотрицательных микроорганизмов, устойчивыми к пенициллинам, цефалоспоринам 3-го поколения, аминогликозидам [Santre Ch., Leroy О.Н., 1992]. Предлагается отнести его к препаратам резерва [Thabaut А., 1992]. Тиенам имеет широкий спектр действия [Terra Medica 1997; (3): 30], дает выраженный бактерицидный эффект, его применение обеспечивает клинические улучшения в среднем у 84% больных. Однако при назначении тиенама больным реанимационного отделения, страдавшим тяжелыми формами бронхопневмонии и хронического бронхита, Н. Giamarellou и соавт. (1990) наблюдали хороший лечебный эффект лишь у 52,8% пациентов. По спектру побочных эффектов данные препараты сопоставимы с другими бета-лактамами.

Макролиды, несмотря на более чем 40-летний период использования, остаются одними из наиболее широко применяемых в пульмонологии антибиотиков. Обусловлено это, с одной стороны, хорошим поступлением их в ткани органов дыхания [Terra Medica 1997; (3): 28-9], а с другой - возобновлением чувствительности к ним у значительного числа возбудителей в связи со снижением интенсивности их использования в последние десятилетия [10]. Препараты первого поколения эритромицин и олеандомицин действуют бактериостатически, имеют короткий период полусуществования в организме [Terra Medica 1997; (3): 28-9], неблагоприятно влияют на иммунную систему и могут вызывать псевдомембранозный колит. На смену им пришли препараты нового поколения: азитромицин (сумамед), диритромицин (динабак), йозамицин (вильпрафен), кларитромицин (клацид), мидекамицин (макропен), рокситромицин (рулид), спирамицин (ровамицин). Они бактерицидны, имеют более широкий спектр действия, превосходят эритромицин по длительности эффекта, у азитромицина и диритромицина Т_1/2 превышает 20 ч, что позволяет назначать их 1 раз в сутки. Препараты создают высокие концентрации в очаге воспаления, им присущ постантибиотический эффект, благодаря чему сокращается курс лечения и снижается вероятность рецидива. У ряда препаратов азитромицина, кларитромицина, рокситромицина выявлена способность стимулировать фагоцитоз, что выгодно отличает макролиды от других антибиотиков, ингибирующих активность макрофагов. Низкая токсичность является самой привлекательной чертой макролидов. Антибиотики этой группы, в отличие от антибиотиков других групп, не вызывают смертельно опасных осложнений. Кроме того, полусинтетические макролиды высокоактивны в отношении хламидий, которых все чаще выявляют при хронических респираторных заболеваниях [11]. По-видимому, трудно не согласиться с мнением R. Wise о том, что "девяностые годы нашего столетия будут десятилетием применения макролидов" [10]. В нашей стране в 80-е гг. практически не применялись фторхинолоны, поэтому расширение их использования может внести свои корективы в этот прогноз.

Фторхинолоны "родились" как продолжение хинолиновых антимикробных препаратов. Они сравнительно быстро вышли на лидирующие позиции ввиду высокой бактерицидной мощности и широкого спектра действия. В публикациях последних лет представлены подробные обзоры клинической фармакологии этой группы препаратов [12-13]. Поэтому выделим лишь основные присущие им черты и особенности действия при заболеваниях органов дыхания. Для них характерно создание высоких противомикробных концентраций в слизистых оболочках носоглотки (105-360 % от концентрации в сыворотке крови), в тканях миндалин глоточного кольца (до 500%), ткани легких (до 1000%), несколько слабее они проникают в плевральную полость (82- 93 %) [13]. Все препараты образуют метаболиты, часть которых обладает антибактериальными свойствами, выделяются преимущественно через почки, хотя 28-30 % норфлоксацина и ципрофлоксацина выводится с желчью [Terra Medica 1997; (3):28- 9].

Клиническая эффективность препаратов при ХНЗЛ убывает в ряду:
ципрофлоксацин -> ломефлоксацин -> пефлоксацин -> офлоксацин.
Сведения об эффективности других представителей этой группы при лечении ХНЗЛ отсутствуют или недостаточны для экспертной оценки. Ципрофлоксацин не только самый эффективный, но в настоящее время и наиболее безопасный препарат данной группы, хотя частота развития осложнений меньше у ломефлоксацина [Carlier М., et аl., 1990]. Резистентность микроорганизмов к препаратам пока невысока, однако имеются данные о ее увеличении пропорционально широте использования их в клинической практике [14].

Представляется крайне важным сохранение препаратов этой группы в качестве резерва на случаи тяжелых, не поддающихся обычной терапии, инфекций. Вследствие недостаточно широкого применения сведения о побочных действиях фторхинолонов ограничены. Однако уже выявлено весьма опасное нарушение процессов роста хрящевой ткани, свидетельствующее о непригодности препаратов этой группы для детей и беременных женщин.

Хлорамфеникол (левомицетин) часто используется при ХНЗЛ, однако спектр его действия при этих заболеваниях неширок, а опасность осложнений велика, поэтому в будущем вряд ли можно ожидать увеличения частоты его назначения [Spear R.M.,WetzelR.C., 1987].

Тетрациклины характеризуются высокой клинической и бактериологической эффективностью при респираторных инфекциях [Terra Medica 1997; (3): 30], однако ввиду высокой токсичности их применение повсеместно сокращается. Назначают их на основании антибиотикограммы, так как резистентность некоторых грамположительных кокков к этим препаратам достигает 50-70 %, особенно при госпитальных инфекциях [15]. Препараты вызывают целый ряд тяжелых осложнений: аллергические реакции, трудно излечимые формы дисбактериоза, поражения почек и печени вплоть до развития некротического процесса. Применение этих препаратов при беременности сопровождается в 17 % случаев гибелью матери и в 58 % гибелью плода. У детей препараты нарушают формирование зубов и костной ткани, вызывают синдром псевдоопухоли головного мозга, проявляющийся выраженным повышением внутричерепного давления, а в сочетании с диуретиками и ототоксичными препаратами вызывают нейросенсорную тугоухость [Дюкс М., 1983].

Аминогликозиды в последние десятилетия применяют все реже: их активность при хронических инфекциях органов дыхания сравнительно невысока, резистентные штаммы весьма распространены, а по токсичности они лишь незначительно "уступают" тетрациклинам. Частота побочных эффектов достигает 40 %, особенно часто встречаются поражения кишечника, почек (по 17 %) и тугоухость (8% у взрослых пациентов). До 80% глухонемых в раннем детстве лечили аминогликозидами или же они их получали на этапе внутриутробного развития. Вероятность развития глухоты на фоне ХНЗЛ существенно возрастает, так как доказано неблагоприятное действие гипоксии на слуховой нерв [Линьков В.И., 1991].

В последнее время существенно сокращается применение сульфаниламидов. Практическую значимость пока сохраняют комбинированные с триметопримом (ТМП) препараты: ко-тримоксазол (бисептол, сульфаметоксазол + ТМП), лидаприм (сульфаметрол + ТМП), сульфатон (сульфамонометоксин + ТМП). По активности при ХНЗЛ их можно выстроить в следующий убывающий ряд:
ко-тримоксазол -> лидаприм -> сульфатон -> пролонгированные сульфаниламиды [Terra Medica 1997; (3): 30].
Ко-тримоксазол обладает наиболее широким спектром действия, а лидаприм оказывает наиболее сильное бактерицидное действие. Полупериод существования сульфаметрола (12-14 ч) в среднем на 4 ч больше, чем у сульфаметоксазола (8,3-8,9). Поэтому лидаприм создает более постоянную противомикробную концентрацию и резистентность к нему развивается медленнее. Однако частота побочных эффектов у ко-тримоксазола также максимальна. Появляются все новые данные о развитии в ответ на его прием синдрома Лайелла, который еще недавно отмечался только при инъекционном введении сульфаниламидов. Лидаприм в 1,5 реже вызывает побочные эффекты [Terra Medica 1997; (3): 30].

В табл. 1 суммированы основные, наиболее характерные черты антибактериальных препаратов, применяемых для лечения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания.

Таблица 1.
Сравнительная характеристика противомикробных препаратов для лечения хронических неспецифических заболеваний легких

Группа	Достоинства	Недостатки	Ситуации, требующие осторожности
Пенициллины	Выраженное бактерицидное действие в отношении большинства возбудителей ХНЗЛ; низкая токсичность	Высокая аллергенность; вторичная резистентность стафилококков; дисбактериоз	Сенсибилизация к бета-лактамам
Аминопенициллины	Более широкий спектр действия, чем у пенициллинов	То же	Сенсибилизация к бета-лактамам; детям - снижение доз по возрасту
Комбинации пенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз	Действие на штаммы, устойчивые к другим пенициллинам	То же
Антисинегнойные пенициллины	Высокая активность против Pseudomonos aeruginosa	То же; неактивны в отношении пенициллинорезистентных штаммов; местнораздражающее действие	То же
Цефалоспорины	Мощное бактерицидное действие; широкий терапевтический диапазон; низкая токсичность; возможно назначение при беременности	Перекрестная аллергенность с пенициллинами	Почечная недостаточность (снижение доз и (или) частоты назначения)
Имипенем-циластатин (примаксин)	Антибиотик резерва при тяжелых множественно резистентных инфекциях	Быстрое развитие устойчивости пенициллинорезистентных штаммов	Детям - снижение доз по возрасту
Монобактамы	Эффективны в отношении госпитальных инфекций, в том числе пенициллино- и циластатинорезистентных	Местнораздражающее действие; диспепсия; желтуха, гепатит	Тяжелые поражения печени - снижение доз
Аминогликозиды	Широкий спектр действия в отношении возбудителей ХНЗЛ	Ототоксичность; нефро- и гепатотоксичность; дисбактериоз; нервно-мышечная блокада	Опасны в детском и пожилом возрасте; снижение доз при поражениях печени и почек; опасны при гипокалиемии и дегидратации
Тетрациклины	То же	Бактериостатический эффект; аллергические реакции; дисбактериоз; нарушение образования костной ткани; нефро- и гепатотоксичность; повышение внутричерепного давления	Противопоказаны детям и беременным женщинам; поражение почек и печени требует снижения доз
Фторхинолоны	Наиболее широкий спектр действия в отношении возбудителей ХНЗЛ; низкая токсичность; медленное развитие резистентности микрофлоры; выраженный постантибиотический эффект	Низкая чувствительность стрептококков	Противопоказаны детям, беременным женщинам, кормящим матерям
Макролиды II поколения	Создают высокую противомикробную концентрацию в органах дыхания; активны в отношении небактериальных возбудителей; пролонгированный эффект; очень низкая токсичность; отсутствие перекрестной аллергенности с бета-лактамами; стимуляция фагоцитоза; постантибиотический эффект	Существует опасность возникновения псевдомембранозного колита	Колиты, энтероколиты, заболевания печени у детей

Противовирусные средства используют у больных ХНЗЛ для профилактики осложнений [Кокосов А.Н., 1993]. Однако эти препараты характеризуются недостаточной антивирусной активностью (ремантадин, оксолиновая мазь, адапромин, дейтифорин) при сравнительно высокой токсичности (амантадин, рибавирин, цитарабин). Более высокие лечебные эффекты дают интерфероны и ряд иммунотропных препаратов. При сопутствующей герпетической инфекции рекомендуется применение противогерпетических средств, среди которых наиболее эффективны и безопасны растительные препараты: алпизарин, флакозид, хелепин [Исаков В.А. и соавт., 1993]. Кроме того, противовирусное действие широкого спектра выявлено у различных извлечений из ряда официнальных лекарственных растений: лапчатки прямостоячей, пижмы обыкновенной, разных видов полыни, ландыша майского, наперстянки, эвкалипта шарикового [16-18]. Однако сравнительной оценке клинической эффективности противовирусных препаратов посвящены единичные работы, в связи с чем экспертный анализ данной информации затруднителен.

Сравнительный анализ спектра бактерицидного действия и других характеристик свидетельствует, что антибактериальная терапия ХНЗЛ может быть эффективна только при комплексном применении антибиотиков и средств, восстанавливающих мукоцилиарный транспорт и дренажную функцию бронхов. Недопустима монотерапия хронических инфекций противомикробными препаратами. Такой подход не дает надежных клинических результатов, не обеспечивает выздоровления пациентов и способствует развитию резистентных штаммов возбудителей [Baquero F., Loza Е., 1994].

Клиническая фармакология лекарственных препаратов, используемых для восстановления мукоцилиарного транспорта и дренажной функции бронхов

Хроническое воспаление слизистой оболочки дыхательных путей провоцируют воздействия, снижающие местный иммунитет [19]. Наряду с экологическими факторами значительное место занимает повреждение эпителия вследствие неадекватной фармакотерапии острых респираторных заболеваний с применением адреносимпатомиметических средств и препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс. Накоплен определенный клинический материал, подтверждающий повышение риска развития обструкции бронхов при сочетании инфекционного поражения бронхов с лечением бронходилататорами, обладающими адреномиметической активностью [Emmerich В., et аl., 1990]. В то же время арсенал лекарственных средств довольно скуден.

Муколитические препараты подразделяются:
1) на синтетические (бромгексин - сольвин, муковин; амброксол - амбробене, амбросан, мукосольвон, лазолван и др.; ацетилцистеин и карбоцистеин - бронхикод, мукопронт, мукодин);
2) природного происхождения:

• ферменты (трипсин, химотрипсин, панкипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, эластолин, карипазин [Белоусов Ю.Б. и соавт., 1993]);
• растительные средства, которые наряду с муколитическим оказывают и отхаркивающее действие [16; Reuter H.D., 1990].

В нашей стране совершенствование этого направления идет, в основном, по пути разработки моно- и комбинированных препаратов растительного происхождения, содержащих эфирные масла и экстракты из различных видов лекарственного сырья. За рубежом отдают предпочтение комбинациям растительных экстрактов с солями и синтетическими соединениями, оказывающими, наряду с муколитическим и отхаркивающим, бронхолитическое и противокашлевое действие. Однако изучение их сравнительной эффективности до настоящего времени не проводится, и среди доступных публикаций удалось обнаружить лишь единичные работы, посвященные этому весьма важному аспекту лечения хронических заболеваний дыхательной системы [19-20]. В табл. 2: представлена краткая характеристика основных муколитических и отхаркивающих препаратов. Наиболее высокий лечебный эффект выявлен при комбинированном применении фитопрепаратов сложного состава и антибиотиков [Riise G.C., 1994]. Средства растительного происхождения: имеют меньше недостатков. Обращает на себя внимание тот факт, что побочные эффекты дают наиболее сложные препараты, в состав которых входят, наряду с пятью и более растительными экстрактами, соли и ферменты. Некоторые авторы подчеркивают недопустимость бесконтрольного применения муколитиков, поскольку при их использовании не происходит плотного сцепления лаважной жидкости с реснитчатым аппаратом эпителия бронхов [Дидковский Н.А., Дворецкий Л.И., 1990]. Перспективны сравнительные исследования, которые позволят получить более полные сведения о клинической фармакологии муколитических и отхаркивающих средств. Таким образом, лечение больных ХНЗЛ должно быть комплексным и успех его зависит от выбора оптимальных препаратов на основании их фармакокинетических и фармакодинамических характеристик с учетом индивидуальных особенностей организма пациента.

Таблица 2.
Сравнительная характеристика муколитических и отхаркивающих средств

Группа, препараты	Достоинства	Недостатки	Клиническая эффективность
Муколитики синтетического происхождения Бромгексин Амброксол	Быстрое развитие эффекта; возможность перорального, ингаляционного, инъекционного применения; сочетание муколитического и отхаркивающего эффектов (у бромгексина - бронхолитический)	Аллергенность; отсутствие противомикробных свойств и стимулирующего влияния на реснитчатый эпителий; частое (до 35%) возникновение диспепсии; снижение эффекта в сочетании с растительными муколитиками; противопоказаны при беременности	В комбинации с ферментами - 78-80 %; монотерапия - 56-60 %
Муколитические ферменты и аминокислоты Ацетилцистеин Карбоцистеин Трипсин Химотрипсин Панкипсин Рибонуклеаза Дезоксирибонуклеаза	Выраженное снижение вязкости мокроты; противовоспалительное действие; активация местного иммунитета; противовирусные свойства (ацетилцистеин)	Бронхоспазм; диспепсия; аллергенность; неблагоприятное действие на почки и селезенку	В комбинации с отхаркивающими средствами - 81,5 %; монотерапия - 79-84 %
Комбинированные отхаркивающие фитопрепараты Элекасол Бронхо-Пам Бронхифлукс Эвкабал Туссамаг Бронхикум ингалят Гексализ	Сочетание отхаркивающих, муколитических, противовоспалительных, противомикробных, противовирусных свойств	Раздражение слизистых оболочек при длительном применении (бронхикум ингалят, гексализ); редкие аллергические реакции (элекасол)	Совместно с антибиотиками - 86-91 %; монотерапия - неизвестна

Литература

1-7. См. Terra Medicа 1997; (3): 31.
8. Meyer Ph. Dictionnaire pratique des medicaments. Paris: Larousse, 1989. 416 pp.
9. Шифрина PC. Острые лекарственные дерматозы (синдром Лайелла, Стивенса-Джонсона). Побочное действие лекарственных веществ. Экспресс-информ 1990; (6): 1-8.
10. Шабалов НП, Маркова ИВ. Антибиотики и витамины в лечении новорожденных. Санкт-Петербург: АО "Сотис"; ТОО "Технобалт", 1993. 255 cc.
11. Neu НС. The development of macrolides: clarithromycin in perspective. J Antimicrob Chemother 1991;27 (Suppl A): 1-9.
12. Neu НС. Quinolones in perspective. J Antimicrob Chemother 1990; 26 (Suppl B): 1-6.
13. Яковлев ВП, Яковлев СВ. Клиническая фармакология фторхинолонов. Клин фармакол и тер 1994; 3 (2): 53-8.
14. Acar JF, Francoual S. The clinical problems of bacterial resistance to the new quinolones. J Antimicrob Chemother 1990; 26 (Suppl В); 207-13.
15. Williams ON. Tetracyclines. Antimicrob Agents Annu (Amsterdam) 1988:3:218-28.
16. Георгиевский ВП, Комиссаренко НФ, Дмитрук СЕ. Биологически активные вещества лекарственных растений. Новосибирск: Наука, 1990:101-20.
17. Ершов ФИ, Чижов НП, Тазулахова ЭБ. Противовирусные средства. Санкт-Петербург, 1993.104 cc.
18. ПастушенковЛВ, Лесиовская ЕЕ. Растения - антигипоксанты (Фитотерапия). Санкт-Петербург, 1991. 95 cc.
19. Вотяков ВИ, Коломиец АГ. Патогенез и терапия персистентных инфекций, протекающих с синдромами иммунодефицитов. Клин мед 1991; 69 (5): 29-37.
20. Еремина СС. Цыганкова ОМ, Шуляпина ЕЕ, Алферова НВ. Клиническая эффективность нового муколитического препарата мукопронт. В: Сторожаков ГИ, ред. Методы диагностики и лечения заболеваний внутренних органов: Сб науч тр. Москва, 1989: 26-7.