Опубликовано в журнале
»» № 3 '97

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Клиническая фармакология препаратов для лечения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания

Е.Е. Лесиовская, профессор,
Е.Е. Мельникова,кандидат медицинских наук,
Е.Л. Тамм,
М.Е. Дьякова,
В.Ц. Болотова,
Е.В. Коноплева, кандидат медицинских наук,
Е.Р. Петренко,
Н.Ю. Фролова, кандидат медицинских наук,
Л.В. Пастушенков, профессор

Химико-фармацевтическая академия,
Санкт-Петербург, Россия

В последние десятилетия неуклонно растет частота встречаемости хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ) [1; Путов Н.В. и соавт., 1991; Katsung E.G., 1992; Кокосов А.Н., 1993;]. Хронические поражения органов дыхания развиваются, в основном, в результате недолеченных острых процессов [Путов Н.В. и соавт., 1991; Murphy T.F., Sethi S., 1992], длительного воздействия бытовых и производственных неблагоприятных факторов [Thys J.P., et аl., 1989]. Основой для хронизации процесса являются нарушения мукоцилиарного транспорта, дренажной функции бронхов в сочетании с несостоятельностью иммунной системы [Солопов В.Н., Луничкина И.В., 1992]. Эти факторы учитываются при этиологической и патогенетической терапии ХНЗЛ.

В данном обзоре обсуждаются вопросы лечения необструктивных заболеваний органов дыхания.

Основные направления терапии ХНЗЛ

Борьба с инфекцией

Успех в борьбе с инфекцией во многом зависит от правильного выбора противомикробной терапии. Наиболее распространенными возбудителями ХНЗЛ являются пневмококки, палочка инфлюэнцы, респираторные вирусы, однако часто встречаются и микстинфекции, при которых трактовать результаты бактериологического исследования весьма сложно [Scully В.Е., 1989; De Almeida А., 1992]. Поэтому приоритетными являются препараты широкого спектра действия: пенициллины, цефалоспорины, макролиды, фторхинолоны, сульфаниламиды (в комбинации с триметопримом) [2-3; Бережинская В.В., Долгова Г.В., 1989; Neu Н.С., 1990]. Неуклонно сокращается применение тетрациклинов и аминогликозидов, что связано с их крайне высокой токсичностью [2-3; Хоигни P. и соавт., 1983; Meyer Ph., 1989]. Все более четко выявляются тенденции к использованию противомикробных средств растительного происхождения, содержащих эфирные масла [Макарчук М.Н. и соавт., 1990; Животникова Н.В. и соавт., 1992], фенольные соединения, растительные антибиотики, иманин, усниновую кислоту, гордецин и др. [Neacsu P., 1989; Георгиевский В.П. и соавт., 1990; Ody P., 1993]. Среди противовирусных средств наибольшее внимание уделяется интерферонам [4]. Следует отметить, что ряд авторов считают дискутабельным вопрос о роли инфекции в развитии ХНЗЛ и ставят под сомнение целесообразность применения при лечении этих заболеваний антибиотиков и других противомикробных препаратов [Murphy T.F., Sethi S., 1992; Пилипчук В.Н. и соавт., 1992].

Восстановление мукоцилиарного транспорта и дренажной функции бронхов

Обеспечивается применением муколитических и отхаркивающих средств [Солопов В.Н., Луничкина И.В., 1992; Wonne R., 1992; Кокосов А.Н., 1993; Tornkiewicz R.R. и соавт., 1994].

Вязкость мокроты эффективно снижают ацетилцистеин и карбоцистеин [Еремина С.С. и соавт., 1989; Wonne R., 1992; Tornkiewicz R.R., et al., 1994], при этом отмечено уменьшение микробной обсемененности бронхов у больных хроническим бронхитом [Riise G.C., et al., 1994]. Менее выраженный эффект выявлен у амброксола гидрохлорида и бромгексина хлорида [5]. В группе отхаркивающих препаратов преобладают растительные средства чаще в виде сложных композиций на основе экстрактов, эфирных масел и солей [Reuter H.D., 1990; Ody P., 1993]. Определенное место занимает также ферментотерапия трипсином, химотрипсином, террилитином, рибонуклеазой, дезоксирибонуклеазой и др. [Reuter H.D., 1990; Katzung B.C., 1992; Кокосов А.Н., 1993; Блинов Н.П., 1997].

Иммунокоррекция

У больных ХНЗЛ иммунокоррекция должна проводиться под строгим иммунологическим контролем [4]. Выбор иммуномодулятора зависит от показателей иммунограммы, отражающих характер и степень нарушений иммунитета. Наряду с препаратами вилочковой железы, синтетическими и растительными иммуномодуляторами [4; Макаревич А.Э. и соавт., 1992] в последние годы все шире проводят "иммунопотенцирование" [Orcel B., 1994] экстрактами возбудителей, вызывающих заболевания органов дыхания: рибомунилом, бронхомуналом [Lusuardi М., et аl., 1993; Борисова А.М. и соавт., 1994].

Устранение гипоксии

Достигается назначением антигипоксантов, антиоксидантов, кардиотонических средств [6], которые значительно повышают эффективность и безопасность противомикробной терапии, ускоряют процесс выздоровления [Сальцева Т.М. и соавт., 1991].

Наряду с вышеуказанными направлениями терапии в комплекс лечебных мероприятий обычно включают противовоспалительную, дезинтоксикационную, общеукрепляющую терапию, а также немедикаментозные методы лечения (физиотерапия, баротерапия и др.), рассмотрение которых не входит в задачи данного обзора.

Клиническая фармакология противоинфекционных препаратов, применяемых для лечения ХНЗЛ

При сравнительной оценке клинической фармакокинетики противомикробных средств мы выделили показатели, характеризующие уровень накопления препаратов в легких, связывания их с белками плазмы крови, полупериод существования (Т 1/2) и степень выделения препаратов почками и печенью (табл. 1). Значения других показателей фармакокинетики в большей степени зависят от дозы и существенны для решения тактических вопросов применения препарата у конкретного больного, а не для стратегии выбора средства терапии респираторного заболевания.

Лучше всего достигают легких макролиды (йозамицин), фторхинолоны (ципрофлоксацин), цефалоспорины, ванкомицин и триметоприм. Среди пенициллинов наивысший показатель накопления в легких у ампициллина, за ним следуют карбенициллин и азлоциллин. В группе цефалоспоринов по этому показателю лидируют цефалотин, цефрадин и цефазолин.

Уровень связывания с белками плазмы крови максимален у оксациллина, клиндамицина, флуклоксациллина, цефтриаксона, цефоперазона, рокситромицина, минимален у амоксициллина, пиперациллина, клавулановой кислоты, цефалоридина, цефалексина, цефрадина, цефадроксила, цефтазидима. При назначении данных препаратов больным ХНЗЛ необходим контроль за содержанием сывороточных белков в крови, которое у таких пациентов часто низкое [Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985].

Наиболее продолжительный период полусуществования характерен для цефтриаксона, пефлоксацина, рокситромицина и сульфаниламидов. Вследствие длительно существующей высокой противомикробной концентрации в крови эти препараты обеспечивают быстрый и надежный эффект при коротких курсах лечения [Meyer Ph., 1989].

Основным путем выведения пенициллинов и цефалоспоринов из организма является экскреция с мочой, причем при использовании большинства препаратов наряду с клубочковой фильтрацией имеет место и канальцевая секреция [7]. Поэтому поражение почек может приводить к увеличению Т 1/2 и кумуляции [Higaschi А., et аl., 1989]. В значительной степени с мочой выводятся ванкомицин, имипенем, ломефлоксацин, офлоксацин, триметоприм и большинство цефалоспоринов. В доступных публикациях имеются ограниченные сведения об уровне выведения препаратов с желчью (табл. 1).

Таблица 1.
Фармакокинетические параметры основных антибиотиков, применяемых для лечения ХНЗЛ
Patel J.H., Kaplan S.A., 1984;
Thys J.P., et al., 1989;
Lode H., et al., 1990;
de Almedia A., 1991;
Сальцева E.M. и соавт., 1991;
Katzung B.G., 1992;
Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1994;
Riise G.G., еt al., 1994;
Яковлев В.П., Яковлев С.В., 1994.

Антибиотик	Содержание*	Связь с  белком,%	Т 1/2,ч	Выведение  почками,%	Выведение  печенью***,%
Пеницилины
Амоксициллин	6-17	17-20	0,7-1,5	47-79	-(10)
Ампициллин	10-160	10-28	0,7-1,2	20-90	0,1 (10)
Бензилпенициллин	29-40	17-67	0,5-0,7	58-89	0,12 (10)
Феноксиметилпенициллин	-	55-83	0,4-0,6	20-40	-(20)
Мезлоциллин	-	50	1	23-70	1,3-7,5 (20-30)
Метициллин	-	53	0,5-1	52-80	-(10)
Оксациллин	10	69-96	0,3-0,4	48-60	-(45)
Флуклоксациллин	-	95	0,9-1,3	37-77	-(10)
Карбенициллин	90	26-47	1	62-100	0,2 (0-2)
Тикарциллин	-	45-60	1,2	26-42	3,5 (15)
Пиперациллин	-	16-30	0,5-1,2	60-80	1,3-7,5(20-30)
Амоксициллин +  клавулановая кислота	6-17 +  20**	17-20 +  22-30**	0,7-1,5  + 1,0**	47-78 +  25-40**	-(10) +  < 1(50)
Ампициллин +  сульбактам	10-160 +  49-101**	10-28 +  38**	0,7-1,2  +1	20-90 +  75-80	0,1(10) +  -(<25)
Пиперациллин +  тазобактам	-	16-30 +  30	0,5-l,2 +  0,7-1,2	60-80 +  80	20-30 +  < 2(10)
Тикарциллин +  клавулановая кислота	-  +20**	45-60 +  22-30	1,2+1,0	26-42 +  35-45	3,5(15) +  < l(<50)
Цефалоспорины  1-е поколение
Цефалотин	10-200	65-80	0,5-0,7	60-100	0,025
Цефалоридин	20-40	20	1,4	56-94	0,12
Цефазолий	11-150	80	1,8	43-98	0,12
Цефалексин	2	10	0,8-1,6	64-95	0,29
Цефрадин	10-160	15	0,8	70-100	-
Цефадроксил	10	15-20	1,5	93	-
2-е поколение
Цефуроксим натрий	18	50	1,2-1,5	95	0,5
Цефамандол	-	70	0,8-1,2	79-99	0,08-0,4
Цефоранид	-	85	3	85	1
Цефаклор	7	25	0,5-0,7	50-60	0,5
Цефуроксим аксетил	33	35	1,3	70-100	0,13
Цефокситин	-	70-80	0,7-0,1	85	-(0,2-5)
3-е поколение
Цефотаксим натрий	24-35	35	1,2	70	1(30-50)
Цефсулодин натрий	4	30	1,3	70	2
Цефоперазон натрий	27	90	2	20-30	75
Цефтазидим	б	17	1,8	80-90	3
Цефтриаксон натрий	67	83-96	8,5	65	30-40
Цефтизоксим натрий	5	30	1,6-2,6	80	0,1
Цвфдинир	2-5	-	1,7	97	-
Цефподоксим проксетил	50	40	0,7	29-33	-
Фторхинлоны
Ципрофлоксацин	106-186	20-40	3-6	30-50	17-30 (20)
Норфлоксацин	30-50	10-15	2-4,5	25-40	28-30(20)
Офлоксацин	73-158	20-25	4,7-7	70-90	4-8 (3)
Пефлоксацин	35-88	20-30	6-14	31-59	40(45)
Ломвфлоксацин	57-89	10	6,5-7,8	60-80	9-10 (5)
Макролиды
Эритромицин	63,4	15-50	1,1-3,5	0,3-15	4-30
Эритромицина ацетат	85	86	-	-	-
Рокситромицин	205	90-95	14,6+/-4,8	3,8-12,6	-
Йозамицин	600	-	1,5-5,8	-	-
Олеандомицин	30	50-60	2-3	12-20	-
Азитромицин	79	23	14,0	-	-
Кларитромицин	480-880	-	4,9	-	-
Спирамицин	30-250	10	8	-	-
Линкозамиды
Линкомицин	0-25	28-86	4-7	13-47	-(43-60)
Клиндамицин	80-90	92-94	2-4	9-16	3,6 (73-76)
Гликопептидные антибиотики
Ванкомицин	75-100	2-55	6-8	75	-
Карбапенемы
Имипенем	25	1-20	1,2-1,3	5-40	1-2
Сульфаниламиды
Сульфаметоксазол	18	50-70	8,б+/-0,3	20-60	-
Триметоприм	140	70+/-5	11+/-1,4	25-80	-
Сульфамонометоксин	86	86	30	50	-
Сульфадиметоксин	80-90	90-98	25-67	50	-
Сульфапиридазин	90	73-90	19-55	43-50	-
Сульфаметрол + Триметоприм = Лидаприм	80				-

* Отношение концентрации в бронхиальном секрете к уровню препарата в сыворотке крови в %.
** Данные по ингибиторам бета-лактамаз.
*** В скобках приведены данные о биотрансформации препаратов в печени.

Клиническая фармакодинамика противоинфекционных препаратов, применяемых для лечения ХНЗЛ

Сравнительный анализ клинической фармакодинамики антимикробных средств осуществлен с позиций эффективности и безопасности их применения у больных ХНЗЛ. Лечебные свойства препаратов оценивались по следующим показателям:
1) клиническая эффективность, определяемая количеством больных, у которых наблюдается стойкое улучшение состояния здоровья или выздоровление;
2) степень выраженности антимикробного эффекта в виде среднего балла по отношению к каждому из 10 наиболее распространенных возбудителей ХНЗЛ.
Токсическое действие препаратов оценивалось по частоте возникновения побочных эффектов. Для определения каждого показателя использовано не менее трех независимых источников информации. Результаты анализа разрешенных к применению в России зарубежных и отечественных средств представлены в табл. 2.

Таблица 2.
Клиническая эффективность противомикробных препаратов

Название препарата	Клинический эффект,%	Грамположительные кокки				Грамотрица- тельные кокки	Грамотрицательные палочки (аэробы)		Грамотрицательные факультативные анаэробы	Прочие		Число осложнений при антибиотикотерапии, %
		Staphylococcus saprophyticus	Staphylococcus aureus	Streptococcus pyogenes	Streptococcus pneumonial	Moraxella catarrhalis	Pseudomonas aeruginosa	Haemophilhus influenzal	Klebsiella pneumoniae	Mycoplasma pneumoniae	Chlamidia pneumoniae
Бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин	69,8	1	-	3	3	-	-	-	-	-	-	15
Ампициллин	86,6	1	ПРСу	2	2	-	-	2	0	-	-	7,5
Ампициллин + Сульбактам (сулациллин, уназин)	95,8	1	2ПРСу	3	3	3	2	3	2	-	-	1,0
Амоксициллин	96,1	1	2	2	2	2	2		0	-	-	5,0
Амоксициллин + Клавулонат (аугментин, амоксиклав)	88,2	1	2	3	3	3	1	3	2	-	-	1,5
Азло- и пиперациллины, уреидопенициллин	92,0	1	2	2	3	2	3	2	2/3	-	-	10,0
Цефалоспорины 1-го поколения	84,7	3	2ПРС	2	2	-	-	1ПРС	1	-	-	5,0
Цефалоспорины 2-го поколения	88,4	3	1	2	2	2	-	2	3	-	-	3,5
Цефалоспорины 3-го поколения	89,6	2	1	2/3	2/3	2	3	3	3	-	-	10,5
Имипенем-циластатин	84,0	2	3	2	3	2	1	-	2	-	3	8,1
Азтреонем (монобакталон, азактам)		0	0	-	-	-	3	3	3	-	-	7,0
Эритромицин	67,7	2	1/2ПРС	2	2	2	-	2	-	3	2	13,3
Азитромицин	95,2	2	1	2	2	3	-	3	-	2	3	2,1
Ванкомицин	-	2ПМРС	1	1	1	-	-	-	-	-	-	6,0
Ципрофлоксацин	92,3	2	2ПМРС	2ПМРС	3	3	3	3	3	2	3	5,5
Офлоксацин	85,6	2	2	2	3	2	2	2	2	2	2	5,2
Пефлоксацин	85,9	1	2	1	2	2	1	2	2	2	2	5,2
Лонефлоксацин	87,5	1	2	1	3	2	1	3	3	-	2	0,6
Сульфаниламиды	78,0	-	-	2	2	1	-	1	2	-	2	9,7
Сульфаметрол + Триметоприм = Лидаприм	81,5	-	3	-	3	3	-	3	-	1	1	10,5
Ко-тримоксазол	86,9	2	1ПМРС	2	2	2	-	3	3	2	2	15,0
Тетрациклины	92,0	1	-	-	3	2	-	-	3	-	3	17-58
Аминогликозиды	81,0	1	-	1	1	-	3	-	-	2	-	38
Хлорамфеникол	89	1	-	2	2	-	-	2	-	-	-	19-35

Примечание:
ПРС - пенициллинорезистентные стафилококки;
ПМРС - пенициллино- и метициллинорезистентные стафилококки;
у - устойчивый к данному антибиотику;
1 - слабая активность;
2 - умеренная активность;
3 - выраженная активность;
0 - активность отсутствует;
"-" - данных нет.

"Клиническая фармакология препаратов для лечения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания" опубликовано в следующем номере журналa.

Литература

1. Блинов НП. Антибиотические препараты на службе здравоохранения России. Фармэкспресс 1997; (1): 12-8.
2. Страчунский JIC, Козлов СН. Антибиотики: клиническая фармакология: Руководство для врачей. Смоленск: АмиПресс, 1994. 199 сс.
3. Шабалов НП, Маркова ИВ. Антибиотики и витамины в лечении новорожденных. Санкт-Петербург: АО "Сотис", ТОО "Технобалт", 1993. 255 сс.
4. Чучалин АГ, Арион ВЯ, Евсеев НГ. Иммунокоррекция в пульмонологии. Москва: Медицина, 1989. 250 сс.
5. Белоусов ЮБ, Моисеев ВС, Лепахин ВК. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. Москва: Универсум, 1993. 398 сс.
6. Абдусаламов АБ, Шафер AM. Эффективность мембраностабилизирующей терапии при бронхиальной астме. Тер арх 1994: 66 (3): 32-4.
7. Drug Information for the Health Care Professional (USPDI), The United States Pharmaceutical Convention Inc, 1995. 15th edition. 3279 pp.