Опубликовано в журнале
»» № 3 '96

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНЫ

Биология медицины

А.Г. Голубев, кандидат биологических наук НИИ экспериментальной медицины РАМН, Санкт-Петербург, Россия

Современная наука знает слишком мало о процессах старения, чтобы можно было исключить тезис о том, что смертность - это результат плохого воспитания. Умберто Эко

Родственность медицины и биологии несомненна. Несомненно и существование различий, причем они определяются не только глубокой специализацией медицины в отдельном биологическом виде - Homo sapiens, но и принципиальными методологическими установками. Для врача объектом внимания является пациент со всеми его биологическими, психологическими и, в идеале, социальными особенностями, а общие закономерности представляют интерес лишь постольку, поскольку они специфическим образом преломляются в конкретном пациенте. Для биолога, напротив, отдельный организм интересен как представитель своего вида, и именно вид или, как минимум, популяция является объектом рассмотрения. Для врача едва ли будет утешением то, что смерть больного отнесла его к числу тех процентов, которые нормальны для представителей вида Homo sapiens, входящих в ту же группу по признакам, которые выбраны как существенные. Не принесет врачу удовлетворения и то, что эта смерть не нарушает характерного для вида распределения числа всех смертей по величинам параметров, характеризующих эти признаки.

Один из главных таких признаков - возраст. Средний возраст населения или статистические оценки предстоящей продолжительности жизни для различных возрастных групп считаются интегральными показателями состояния здравоохранения и здоровья населения. Но известно, и события последних лет в России очень ярко это продемонстрировали, сколь большую роль для величины этих показателей играют факторы, не имеющие отношения ни к медицине, ни к биологии человека, а определяемые экономикой и социальной сферой. Достаточно сказать, что в России ожидаемая при рождении продолжительность жизни у мужчин сократилась с 62,7 лет в 1985 г. до 59,0 лет в 1993 г. Надо, однако, надеяться, что реформы для того в конечном счете и проводятся, чтобы экономика страны смогла обеспечивать ее здравоохранение. Ведь даже в 1985 г., рекордном по продолжительности жизни в России, она была у мужчин на 8,4 года меньше, чем, скажем, в США [1].

Но представим себе, что экономические трудности позади и главным для государства действительно стало благосостояние и здоровье людей, что оно делает со своей стороны все, что только может от него зависеть, а остальное определяется самими людьми, их биологией и благоразумием. Идеал здесь не достигнут еще нигде, поэтому для большей реалистичности рассмотрим некоторые особенности картины, которая уже существует на более продвинутых этапах движения к идеалу, чем тот, на котором Россия находится в настоящее время. Через эти этапы нам еще придется пройти, если не выбрать, по печальному обыкновению, свой путь, вовсе ни на что не похожий. И хорошо бы пройти эти этапы с учетом опыта других, а значит - и с минимальными издержками.

В США, где обеспокоенность здоровьем стала притчей во языцех, из 2148000 жителей, умерших в 1990 г., 720000 скончались от болезней сердца, 505000 - от рака, 144000 - от нарушений мозгового кровообращения, 92000 - от несчастных случаев, 87000 - от хронических заболеваний легких, 80000 - от гриппа и пневмонии, 48000 - от диабета, 31000 - в результате самоубийства, 26000 - от хронических заболеваний печени и 25000 - от СПИДа. Это значит, что около 60-70% всех смертей приходится на сердечно-сосудистые и раковые заболевания, т. е. такие заболевания, смертность от которых зависит от возраста, а значит от состояния самого организма, иными словами - определяется биологической природой организма. Для человека, как и для других видов, зависимая от возраста смертность характеризуется определенным периодом удвоения вероятности смерти. У людей она составляет примерно 7 лет. Теперь допустим для простоты, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляет половину общей смертности и что успехи науки привели к полной победе над сердечно-сосудистыми заболеваниями. Значит ли это, что продолжительность жизни возрастет в два раза? Нет. Если период удвоения вероятности смерти составляет 7 лет, то уже через эти 7 лет оставшиеся причины смерти восстановят прежний уровень смертности. Вот и все. То есть ни средняя, ни максимальная продолжительность жизни при полной ликвидации связанных с возрастом заболеваний, составляющих половину причин смерти, не увеличатся более чем на 10%. Да и реальные успехи в борьбе с такими заболеваниями гораздо скромнее. Но даже если бы они и были внушительней, то все равно уперлись бы в успевающий подрасти к примерно 70 годам до 2-3% риск приобрести болезнь Альцгеймера. Этот риск и далее продолжает удваиваться в среднем каждые пять лет. Подсчитано [Goedert М., et аl., 1994], что у гомозигот по апоЕ4-варианту аполипопротеина Е (около 3% населения) к 85 годам все 100% поражаются старческим слабоумием. У гетерозигот апоЕ4/апоЕ3 (20% населения) этот риск составляет 80%, а 100% достигаются к возрасту 90 лет. И только те, у кого апоЕ4 нет вообще, могут рассчитывать на 50%-ную вероятность того, что они, если, конечно, доживут до 85 лет, сохранятся в качестве не только организмов, но и личностей.

И вот в наиболее развитых странах, где в здравоохранение вкладываются очень большие средства, продолжительность жизни людей с некоторых пор увеличивается гораздо медленнее, чем ожидалось на основании увеличения объемов финансирования здравоохранения. Напрашивается вопрос, насколько вообще эффективно вложение средств в биомедицинские исследования и насколько эффективны широко применяемые лечебные и профилактические меры? Именно широко применяемые, поскольку в первую очередь от них зависят средние по населению показатели, а не от успехов, скажем, в технике пересадки сердца, которые никем под сомнение не ставятся, но которые мало влияют на здоровье населения в целом. Между тем одно из основных направлений критики биомедицинских инноваций, по свидетельству аналитиков, строится на том, что это-де "усилия по лечению редких болезней или изобретению героических дорогостоящих высокотехнологичных способов продлить жизнь больным в критическом состоянии без надежды на излечение" [2].

С целью получить ответы на эти вопросы в США было создано специальное Агентство по политике и исследованиям в здравоохранении, работа которого основана на подробном изучении архивных больничных записей, однако анализ работы этого агентства в свою очередь привел к возникновению серьезных сомнений в его эффективности. Поэтому для оценки лечебных воздействий, предназначенных для широкого применения и, соответственно, имеющих значительный вес в экономике как в плане затрат, так и в плане эффекта, во все большей степени используются целенаправленные широкомасштабные рандомизированные клинические испытания (для получения надежных результатов требуется до 10000 пациентов, распределенных по двум-трем сотням клиник). В США ведется около 300 таких испытаний, что в свою очередь потребовало разработки системы контроля за их проведением, которая выявила немало проблем [3].

Ниже будут приведены только некоторые наиболее впечатляющие заключения, появившиеся за последнее время в научной литературе в результате проводимого сейчас анализа всех этих проблем.

Первое из них состоит в том, что эффективность широко применяемых лечебных и профилактических воздействий по меньшей мере в 80% случаев просто-напросто неизвестна, потому что никогда должным образом не оценивалась [4]! О том, что такое "должным образом", единого мнения до сих пор нет, но некоторые выводы напрашиваются сами.

Так, во многих случаях заключение об эффективности того или иного препарата или воздействия делается на основе так называемых "суррогатных маркеров". Суррогатный маркер - это не изменение числа случаев выздоровления пациента или предотвращения смертельного исхода, а изменение под действием препарата или процедуры некоего физиологического параметра, который, судя по каким-либо данным, вроде бы должен способствовать выздоровлению.

Вот пример того, к чему может приводить опора на использование таких суррогатных маркеров. Препараты "Энкаимид" и "Флекаимид" были введены в широкое употребление в США (их получали до 200000 больных в год) для предотвращения повторных инфарктов на основании их выраженного антиаритмического действия. Многие специалисты были против проведения широкого рандомизированного исследования эффективности этих препаратов, потому что при этом многие больные были бы заведомо лишены возможности ими пользоваться. Однако исследование их эффективности по конечному результату, т. е. смертности от инфарктов, все же было начато, и в итоге стало ясно, что на самом деле препараты повышают смертность в три раза!

Еще один источник заблуждений - это корреляции. Так, в нескольких очень обширных и солидных эпидемиологических исследованиях обнаружена обратная корреляция между содержанием ретиноидов в крови и заболеваемостью раком. Это очень хорошо вписывается в теоретические представления, подтверждаемые множеством экспериментов, о роли свободных радикалов в канцерогенезе и об антиоксидантных свойствах ретиноидов. И вот в Финляндии в целях предотвращения возникновения рака легких у курильщиков решают рекомендовать им прием больших доз бета-каротина, полагая, что большого вреда от этого всяко не будет. За 8 лет наблюдения за контингентом, состоящим из 14 500(!) человек, стало ясно, что кумулятивная заболеваемость раком легких у принимающих бета-каротин повысилась на 18% [5]!

Кстати о курении. Уж сколько раз твердили миру... И Минздрав предупреждает... Но пример лошади, принимающей никотин каплями, мало на кого действует. Дескать, что я - лошадь, что ли? Хуже, господа, много хуже, потому что со скотины какой спрос? Человеку же приличествует думать над своими поступками, и не надо делать исключения для врачей. Курящий врач такое же недоразумение, как матерящийся священник. Может быть, убедят цифры и факты?

Рекордно большое популяционное исследование действия подозрительного фактора на здоровье населения было предпринято именно в связи с курением и именно у врачей. В 1951 г. 34439 британских докторов получили по почте просьбу принять участие в исследовании, в ходе которого они сообщали бы о своих привычках, в том числе и в отношении курения. Итоги первого этапа, подведенные через 20 лет, когда 10000 участников обследования умерло, показали, что у курящих смертность была в 2 раза выше. Эти результаты дали толчок первой волне борьбы с курением. Ее результативность один из участников исследования, видный специалист по медицинской статистике Р. Пето, характеризует как крупнейшее фиаско здравоохранения. Итоги второго этапа показывают, что за следующие 20 лет умерло еще 10000 человек, и среди курильщиков смертность была уже в 3 раза выше. Подсчеты показывают, что половину курильщиков убивает именно табак. В 2025 г. при сохранении существующих тенденций табак убьет 10000000 человек. 30% смертей в среднем возрасте и 20% всех смертей будут иметь причиной курение, включая те 2% всех смертей, которые случаются ни за что ни про что - от пассивного курения. 85% заболеваний раком легкого и 30% всех онкологических заболеваний - результат курения [6].

И вред курения, и польза умеренных доз алкоголя сказываются на сердечно-сосудистых заболеваниях. Значительным положительным фактором при сердечно-сосудистых заболеваниях может стать ежедневный прием 75-325 мг ацетилсалициловой кислоты лицами, предрасположенными к инфаркту миокарда. Тем самым в год в мире можно предотвращать до 100000 смертей и 200000 приступов. Об этом свидетельствует анализ данных по 140000 пациентов. Разумеется, что такой объем никакому отдельному исследованию не под силу. Вывод сделан на основе приобретающего все большую популярность способа обработки биомедицинской информации, получившего название мета-анализ. Суть его состоит в следующем.

Рандомизированные клинические исследования эффективности того или иного воздействия даже при очень больших размерах исследуемых групп зачастую дают результаты на грани достоверности. Дальнейшее увеличение размеров групп - путь очень дорогостоящий и трудный в организационном плане. Для уточнения результатов проводится новое обследование и снова с результатами, оставляющими сомнения. Можно ждать, пока не будет проведено идеальное обследование. Между тем число законченных, но не приведших к надежным заключениям клинических испытаний оценивается в 25000-100000. А ведь можно проанализировать совокупность результатов уже проведенных обследований. Например, вышеупомянутые выводы по ацетилсалициловой кислоте получены в результате анализа около 300 испытаний, информация о которых уже была опубликована ранее. Анализ таких данных проводится не в меру личных способностей исследователей, а с использованием специально разработанной для этой цели методики, позволяющей получать статистически достоверные результаты посредством стандартных процедур обработки данных различных испытаний. Руководство по проведению мета-анализа дано в серии статей в British Medical Journal за 1994 г. [BrMed J 1994; 309: 597, 648, 862, 1007, 1286, 1351].

Одно из достоинств мета-анализа состоит в том, что он позволяет нивелировать те искажения действительного положения вещей, которые часто возникают при проведении даже самых крупномасштабных клинических испытаний. Выделено несколько основных причин таких искажений [5].

Это уже упоминавшееся использование суррогатных маркеров.

Это недостаточное число обследуемых, которое при планировании исследования часто определяется "от потолка" или исходя из прецедентов. Но у каждого воздействия своя эффективность. Например, подсчитано, что планируемое в настоящее время испытание использования тамоксифена в целях профилактики (не лечения!) рака молочной железы для надежной оценки баланса благоприятных и неблагоприятных эффектов потребует включения в исследование 16000 женщин. Только тогда можно ожидать, что у принимающих тамоксифен число новых случаев развития рака молочной железы будет на 133 меньше, чем в контрольной группе, и в дополнение на 44 снизится число смертей от коронарной болезни сердца. В сумме это даст статистически значимое превалирование благоприятных эффектов над повышением числа случаев рака эндометрия на 83, эмболии легких - на 17 и рака печени - на 2. При меньшем числе включенных в исследование все усилия просто пойдут впустую. Исследование первичной профилактики инфаркта миокарда низкими дозами ацетилсалициловой кислоты потребует участия уже 40000 человек без признаков предрасположенности к инфаркту.

Бич клинических испытаний - стремление найти статистически достоверные различия при недостаточной для этого численности во что бы то ни стало. Если их нет по группам в целом, начинается разбиение групп на подгруппы, причем часто на основе критериев, которые выбраны произвольно и хорошо еще, если до проведения исследования, а не после получения его результатов и исходя из них.

Все это заставило уже упомянутого Р. Пето заявить, что при клинических испытаниях "главное в неверном проведении состоит в невежестве".

Однако то, что Р. Пето называет невежеством, при ближайшем рассмотрении оказывается едва ли не главным из того, что отличает настоящего хорошего врача от работника здравоохранения. Здесь проявляется очень интересное и даже в чем-то трагическое противоречие. Отмечено, что главным источником искажений при проведении клинических испытаний до сих пор является недостаточное внимание к рандомизации испытуемых, т. е. к обеспечению строго случайного распределения пациентов между контрольной и опытной группами. Обнаружено, что, когда не принимались меры к тому, чтобы непосредственно проводящие лечение врачи не знали, какой пациент получает лекарство, а какой плацебо, результаты испытаний всякий раз оказывались лучше тех, где такие меры принимались и специально обозначались. Но поскольку оценивать надо не квалификацию врача, а пользу от препарата, British Medical Journal теперь просто не принимает для рассмотрения статьи, где меры по рандомизации не обозначены так, чтобы можно было оценить их адекватность. Между тем ситуация, при которой врач одному больному дает лекарство, а другому, такому же, не дает, противоречит всей психологии врача и клятве Гиппократа, если на то пошло. Врач должен вылечить данного конкретного больного всеми правдами и неправдами, и для этого важны все особенности больного, от которых при клиническом испытании важно как раз в максимальной степени абстрагироваться. Врачи имеют дело с реальными индивидуумами, здравоохранение - со статистическими.

При обсуждении этого противоречия в литературе приводится такой, несколько надуманный для большей наглядности, пример [7]. Допустим, что требуется решить, лечить ли ребенка со смертельным заболеванием? При этом известно, что это лечение может обойтись в сумму несколько сот тысяч долларов, а шансы на успех не больше 30%. Ресурсы же как всегда ограничены. И эти деньги нельзя будет направить на финансирование программы разъяснительной работы среди школьников, благодаря которой риск получить заболевание снизится и десятки детей вообще не заболеют. Но из этих статистических десятков, которые заболеют обязательно, если будет сделана попытка вылечить одного, причем без гарантии успеха, в лицо пока еще никто не известен, а больной - вот он, плачет. Каким будет решение?

А вот менее наглядная, но абсолютно реальная проблема того же свойства: каковы критерии для того, чтобы определить соотношение между количеством средств, выделяемых на то, чтобы лечить как получается, и на то, чтобы в будущем получалось лучше?

И создается парадоксальная ситуация: медицина - это одно, а здравоохранение - это другое. Лечащий врач - это одно, а врач-исследователь - это другое и чуть ли не нонсенс. Врач-наблюдатель типа биолога-натуралиста - это еще туда-сюда. Но можно ли врача с психологическими установками биолога-экспериментатора допускать до живого пациента? И вообще, где то место, где готовят врачей-исследователей? Может быть, это недавно открывшиеся медицинские факультеты при Московском и Санкт-Петербургском университетах? Будущее покажет. На Западе медицинские факультеты при университетах - дело обычное. Но относительно медицинских исследований и медицинского образования там имеется не меньше скепсиса, чем относительно медицинской практики. Вот как резюмируется в статье под названием "Скандальное убожество медицинских исследований" анализ состояния дел по этой части в Англии: "Нам нужны менее многочисленные исследования, более качественные исследования и исследования на достойных основаниях. Началом мог бы стать отказ от практики оценивать способности по числу публикаций" [BrMed J 1994; 308: 283].

Для биолога судить об этих вопросах - дело, конечно, рискованное. Однако оправданием ему может быть то, что все это в значительной степени следует рассматривать как биологию человека с характерными для особей этого вида привычками (повадками, если угодно), включая повадки определенной категории этих особей, имеющих особые отношения с остальным человечеством и именуемых врачами. Но для изменения этих отношений, т. е. повадок врачей в их общей массе, как свидетельствует все тот же Р. Пето на основании своего большого опыта, "требуются очень сильные аргументы". И по всему получается, что главный вклад в состояние здоровья у особей вида Homo sapiens вносит их собственный образ жизни - тем более, если учесть, что эффект от его изменения в ту или иную сторону надо помножить на число тех, кого этот эффект может затронуть.

И тогда создается впечатление, что главные резервы здоровья населения в целом - это борьба с курением, оптимизация питания и повышение двигательной активности. А узкое место в реализации этих резервов находится где-то на пути от результатов биомедицинских исследований до их массового осознания.

Не ахти какие выводы, но они становятся все менее тривиальными по мере появления все новых данных об их количественных - эпидемиологических, демографических и экономических - аспектах. Когда смертность в Соединенных Штатах попытались проанализировать не по сопутствовавшим смерти диагнозам (см. начало), а по причинам развития тех диагностируемых состояний, которые привели к смерти, то получилось следующее [8]: в 1990 г. из 2148000 смертей 400000(19%) имели причиной курение, 300000 (14%) - неадекватный баланс питания и физической активности, 100000 (5%) - злоупотребление алкоголем, 90000 - инфекции, 60000 - отравления, 36000 - огнестрельное оружие, a 30000 смертей стали издержками особенностей сексуального поведения (при этом на СПИД при разбиении по диагнозам приходится 25000 смертей). Разумеется, что прямолинейное восприятие этих цифр весьма уязвимо для критики, но в качестве табели о рангах в этой сфере они представляют определенный интерес. И в этой табели две первые причины идут с большим отрывом.

Кое-что о курении в дополнение к только что сказанному упоминалось выше. Об оптимизации привычек, касающихся питания, в проекции на нашу действительность лучше умолчать. А вот то, что касается двигательной активности, представляет интерес с биологической точки зрения.

С одной стороны, целый ряд очень больших эпидемиологических исследований с полной определенностью свидетельствуют о том, что благоприятное действие, которое оказывают на организм регулярные физические нагрузки, носит весьма разносторонний характер и снижает смертность не только от сердечно-сосудистых заболеваний, но и, к нескрываемому недоумению исследователей, от всех остальных причин, среди которых первое место занимает, как водится, рак [9].

С другой стороны, столь же определенно доказано, что повышение двигательной активности у млекопитающих, в том числе у человека, приводит к усилению продукции свободных радикалов. Их роль в развитии атеросклероза и рака и в старении в целом у млекопитающих общепризнана. На наиболее простых моделях, типа плодовой мушки Drosophila melanogaster, доказано, что усиление продукции свободных радикалов в организме, в том числе из-за повышения двигательной активности, приводит к сокращению продолжительности жизни, тогда как повышение в организме уровня антиоксидантов приводит к ее увеличению.

А у человека? Польза от восполнения явного недостатка антиоксидантных витаминов известна. Гораздо меньше ясности в вопросе о том, чего можно добиться посредством форсированного применения антиоксидантов. Наиболее крупномасштабное исследование этого вопроса включало 40000 мужчин и 80000 женщин. В нем отмечено снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний за 4-8 лет среди тех, кто в течение этих сроков принимал витамин Е, но только если дозы были предельно большими, порядка 400 мг/день. Эффект не был столь значительным, чтобы можно было рассчитывать на ощутимую прибавку в средней продолжительности предстоящей жизни. При этом остаются неизвестными последствия более длительного употребления больших доз токоферола [10]. А вышеупомянутый пример применения больших доз другого антиоксиданта - бета-каротина очень настораживает.

Если сюда добавить пользу увеличивающих продукцию свободных радикалов в организме физических нагрузок, то приходится заключить, что у человека получаются неувязки. Как с ними разобраться?

Какую-то роль в благоприятном действии физических нагрузок на организм человека может играть повышение ими толерантности к глюкозе, а значит снижение среднего уровня экспозиции тканей организма тому действию карбонильной формы глюкозы, которое приводит к накоплению продуктов неферментативного гликирования белков. Толерантность к глюкозе усиливается физическими нагрузками уже просто за счет увеличения массы мышц, т. е. объема депо для глюкозы, а также за счет повышения содержания транспортеров для глюкозы в мышечных мембранах и, видимо, других механизмов. Накопление продуктов неферментативных взаимодействий глюкозы с белками идет сравнительно медленно, и его последствия в наибольшей степени сказываются у наиболее долгоживущих организмов, в числе которых люди занимают как-никак одно из первых мест. А системы защиты от свободнорадикального повреждения как раз у долгоживущих организмов развиты в наибольшей степени, поэтому относительно большее значение могут иметь другие побочные реакции метаболических процессов, в частности гликирование белков.

Кроме того, предполагается, что, поскольку эволюционное становление вида Homo sapiens происходило в условиях гораздо больших, чем сейчас, физических нагрузок на организм, все регуляторные системы организма приспособлены именно к большим нагрузкам, а тот ненормальный уровень, который типичен для современного общества, приводит к отклонениям от оптимального режима функционирования этих систем. Одно из таких отклонений - избыточное содержание эстрогенов у женщин, приводящее к повышенному риску возникновения рака молочной железы. И действительно, доказано, что физические нагрузки снижают этот риск.

Возможны, разумеется, не только вышеназванные объяснения.

А факты, между тем, таковы. В исследовании, где было установлено, что переход к более активному образу жизни в период от 45 до 54 лет приводит к снижению смертности в последующие 8 лет на 23%, также подсчитано, что средняя прибавка к продолжительности жизни при этом составит 9 мес. (95% доверительный интервал - от 2 до 16 мес.) [9]. И еще не известно, что это будет за жизнь, особенно, если иметь в виду поджидающую едва ли не каждого болезнь Альцгеймера.

В России эта проблема еще не стала или не считается актуальной. Но именно это заболевание приобретает в последние годы все большее значение в фундаментальных исследованиях, направленных на выяснение биологических пределов человека в плане его здоровья и долголетия [11]. Интересно, что к числу факторов антириска развития болезни Альцгеймера относятся, как это ни странно, умеренное курение, а также, уже в соответствии с более общими установками, физическая активность и регулярный прием низких доз нестероидных противовоспалительных средств, к числу которых относится и уже не раз упоминавшаяся ацетилсалициловая кислота. Еще одним фактором антириска является высшее образование, причем важен не столько факт получения диплома, сколько уровень творческой активности на протяжении последующей жизни. В этом смысле в наиболее выгодном положении оказываются дирижеры, творчество которых реализуется в движении.

Литература

1. Vital and health statistics. US Department of Health and Human Services 1995: Ser 5 (9).
2. Kirshner MW, Marincola E, Teisberg EO. The role of biomedical research in health care reform. Science 1994; 266 (5182): 49-51.
3. Anderson С. Measuring what works in health care. Science 1994: 263 (5150): 1080, 1082.
4. Kingman S. Quality control for medicine. New Scientist 1994; 143 (1943): 23-6.
5. Nowak R. Problems in clinical trials go far beyond misconduct. Science 1994: 264: 1538-41.
6. Peto R. Smoking and death: the past 40 years and the next 40. Br Med J 1994: 309 (6959): 937-9.
7. Keeney RL. Decisions about life-threatening risks. N Engi J Med 1994: 331 (3): 193-6.
8. McGinnis JM, Foege WH. Actual causes of death in the United States. JAMA 1993: 270 (18): 2207-12.
9. Paffenbarger RS, Hyde RT, Wing AL. Lee I-M. Jung DL, Kampert JB. The association of changes in physical activity level and other life style characteristics with mortality among men. N Engi J Med 1993; 328 (20): 538-45.
10. Steinberg D. Antioxidant vitamins and coronary heart disease. N Engi J Med 1993; 328 (20): 1487-9.
11. Голубев АГ. Место слабоумия в современной биологии, или о пользе высшего образования. Междунар мед обзоры 1994; 1 (2): 64-70.