Опубликовано в журнале
»» N2 2001

ОНКОЛОГИЯ

Лечение интерфероном-альфа (Интроном А) злокачественной меланомы: достижения и перспективы

И.В. Волчек к.м.н,
ООО "Терра Медика", Санкт-Петербург, Россия

Меланома кожи - злокачественная опухоль, развивающаяся из пигментных клеток (меланоцитов) и локализующаяся преимущественно в эпидермисе. В 1998 г. в России было зарегистрировано почти 6 тыс. новых случаев меланомы, а в среднем заболеваемость составляет 4,1 случая на 100000 населения.

Меланома относится к наиболее трудно поддающимся лечению опухолям. Исключение составляют случаи, когда опухоль идентифицируется на ранней (1-й) стадии, но и тогда эффективным методом лечения является только хирургическое вмешательство. Вопрос медикаментозной терапии диссеминированных форм меланомы до сих пор не решен. Апробировались различные схемы химиоиммунотерапии, однако, как оказалось, их эффективность при распространенных формах заболевания невысока.

В зависимости от вероятности развития рецидивов заболевания или смерти от прогрессирования в течение 5 лет с момента установления диагноза, согласно критериям AJCC-UICC [1], выделяют следующие прогностические группы больных:

1) очень высокий риск - 80% и более - при наличии отдаленных метастазов (IV стадия, Т1-4 N0/+ M1);

2) высокий риск - 70-80% - при наличии регионарных метастазов (III стадия, Т1-4 N+ M0) и 50-60% - при толщине первичной опухоли более 4 мм (IIВ стадия, Т4 N0 M0);

3) промежуточный риск - 15-50% - при толщине первичной опухоли от 1,5 мм до 4,0 мм (IIА стадия, Т3 N0 M0);

4) низкий риск - до 15%) - при толщине первичной опухоли менее 1,5 мм (I стадия, Т1-2 N0 M0).

В последние годы стали широко использовать для лечения различных онкологических заболеваний интерферон-а (ИФН-а). Основные механизмы терапевтической активности ИФН-а у онкологических больных обусловлены его способностью подавлять пролиферативную активность опухолевых клеток (ингибиция/редукция синтеза РНК в опухолевой клетке, замедление клеточного цикла с переходом в фазу покоя), стимулировать процесс их созревания, восстанавливать сдерживающий контроль за пролиферацией, повышать экспрессию опухолевых антигенов. Кроме того, ИФН-а обладает иммуномодулирующим (активация макрофагов, цитотоксических Т-клеток и NK-клеток) и антиангиогенным эффектами. Чрезвычайно важно, что интерферон-а способен биомодулировать активность цитостатических препаратов и преодолевать лекарственную резистентность.

Известно, что при использовании ИФН-а в высоких дозах преобладают его противоопухолевые и антипролиферативные эффекты, а в низких дозах - иммуномодулирующие.

Комбинированная химиоиммунотерапия метастатической меланомы

Использование ИФН-а в качестве монотерапевтического средства дает эффект, сопоставимый с дакарбазином (DTIC), препаратом, который наиболее часто назначают при монохимиотерапии диссеминированной меланомы и частота ответа к которому не превышает 20%. При комбинированной терапии ИФН-а в дозах 15-10 млн МЕ/м2 совместно с дакарбазином (Falkson C.I. и соавт., 1991) достоверно увеличивается количество больных, у которых отмечается полный или частичный ответ, а также достоверно повышается медиана общей и безрецидивной выживаемости. В небольшом исследовании (53 больных) (Legha S.S. и соавт, 1998) применялась схема комбинированной химиоиммунотерапии ИФН-а (5 млн МЕ/м2) совместно с интерлейкином-2 (ИЛ-2), цисплатином и винбластином. Объективный ответ на лечение отмечен более чем в 60% случаев.

В целом приходится с сожалением констатировать, что до настоящего времени лечение больных метастатической меланомой остается нерешенной проблемой - сроки их выживаемости составляют от 5 до 9 мес.

Адъювантная терапия интерфероном-а метастатической меланомы I-III стадий

Неудовлетворительные результаты терапии больных метастатической меланомой стали причиной того, что онкологи и химиотерапевты основное внимание сосредоточили на адъювантном лечении больных меланомой с целью профилактики метастазирования. В качестве средств адъювантной терапии использовались как химиотерапевтические, так и иммуномодулирующие препараты. Наиболее обнадеживающие результаты лечения больных меланомой были получены после внедрения в клиническую практику рекомбинантного интерферона-a.

Таблица. Результаты лечения больных меланомой II стадии ИФН-a

Исследования	Grob и соавт. (Франция), 1998	Pehamberger и соавт. (Австрия), 1998
Режим лечения ИФН-а	3 млн НЕ 3 раза в неделю п/к, в течение 18 мес.	3 млн ME п/к ежедневно в течение 3 недель, затем 3 млн ME п/к 3 раза в неделю до 12 месяцев
Безрецидивная выживаемость:
количество рецидивов	100 (контроль 119)	37 (контроль 57)
частота рецидивов	43% (контроль 51%) за 5 лет	24% (контроль 36%) за 3,5 года
достоверность	р=0,035	р=0,02
Общая выживаемость:
количество летальных исходов	59 (контроль 76)	17 (контроль 21)
летальность	24% (контроль 32%) за 5 лет	11% (контроль 14%) за 3,5 года
Безопасность:
выбыло вследствие побочных эффектов	35 (14%)	5 (3%)
токсичность 3-4 степени	24 (10%)	временное снижение дозы вследствие побочных эффектов: 8 (5%), временная отмена: 12 (8%)

Одно из первых крупных исследований - ECOG 1684 (Eastern Cooperative Oncology Group )[2] предусматривало изучение эффективности интерферона-а2b (Интрона А) у больных IIВ и III стадий заболевания и имеющих высокий (60-75%) риск рецидива. В исследование были включены 280 пациентов, которые после хирургического лечения получали адъювантную терапию Интроном А в следующем режиме:

• индукционный курс (4 нед) - Интрон А 20 млн/м2 в/в в течение 5 дней в неделю
• поддерживающая терапия (48 нед) - Интрон А 10 млн/м2 п/к 3 дня в неделю

Анализ медианы как общей, так и безрецидивной выживаемости показал, что назначение Интрона А в качестве средства адъювантной терапии достоверно увеличило оба показателя. Безрецидивная и общая 5-летние выживаемости также были выше в группе больных, получавших Интрон А, и составили соответственно 37 и 46%.

Высокие дозы ИФН-а переносились неудовлетворительно. Более чем у 1/3 пациентов приходилось снижать дозы и/или делать перерывы в связи с токсическими эффектами, всего же у 77% пациентов во время терапии отмечалась токсичность 3-4 степени.

Для того чтобы уменьшить, выраженность побочных реакций ИФН-а, были проведены рандомизированные клинические испытания эффективности его в малых дозах. В 1998 г. опубликованы результаты двух крупномасштабных рандомизированных исследований [3-4], подтверждающих наличие положительного эффекта при адъювантной терапии меланомы стадий IIА и IIВ малыми дозами ИФН-а. Авторы исходили из положения, что цели использования ИФН-а в малых дозах - это стимуляция иммунного ответа против остаточных-циркулирующих опухолевых клеток, профилактика метастазирования и снижение частоты и выраженности побочных эффектов. В обоих иcследованиях показано достоверное увеличение безрецидивной выживаемости у пациентов, которые получали адъювантную терапию после хирургического лечения, по сравнению с группой больных, которые только наблюдались (таблица).

Полученные в этих исследованиях результаты подтверждают целесообразность использования аъювантной иммунотерапии интерфероном-а (Интроном А) у больных со II стадией меланомы кожи после проведения им хирургического лечения. В Российском онкологическом научном центре в настоящее время проводится протокол по профилактическому лечению малыми дозами рекомбинантного интерферона-а2b (Интрон А) больных меланомой кожи после иссечения первичной опухоли.

Направления совершенствования терапии больных меланомой

В конце 1990-х гг. фармацевтической компанией Шеринг-Плау была разработана пролонгированная форма ИФН-а2b, дополнительно включающая молекулу полиэтиленгликоля (ПЭГ), что позволяет вводить ПегИнтрон всего 1 раз в неделю, при этом сохраняется высокая его концентрация на протяжении 7 дн. Препарат был создан с использованием технологии пегилирования - присоединение молекулы ПЭГ к молекуле Интрона А, что позволило увеличить время циркуляции белков в кровяном русле и, одновременно, снизить антигенность и иммуногенность. Уже первые предварительные испытания ПегИнтрона показали его хорошую переносимость и клиническую безопасность (в настоящее время ПегИнтрон зарегистрирован в Российской Федерации и используется для комбинированной терапии больных хроническим гепатитом С). В 2000 г. группой EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) по изучению меланомы было начато исследование эффективности ПегИнтрона в качестве средства адъювантной терапии больных IIВ-III стадиями меланомы. Согласно протоколу, длительность лечения ПегИнтроном составляет 5 лет, следовательно, о результатах этого исследования мы узнаем не ранее 2005 г.

В настоящее время проводится работа по определению эффективности сочетанного использования Интрона А и нового цитостатического препарата темозоламида (Темодал, производство компании Шеринг-Плау), зарегистрированного в России для лечения злокачественных глиом, так как препарат обладает высокой способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

Литература

1. American Joint Committee on Cancer. Manual for Staging of Cancer, 4th edn. JB Lipincott Co., Philadelphia, 1992, pp. 143-148.
2. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 1996; 14: 7-17.
3. Grob JJ, Dreno В, de la Salmoniere P et al. Randomised trial of interferon a2b as adjuvant therapy in resected primary melanoma thiker than 1.5 mm without clinically detectable node metastases. Lancet 1998, 351: 1905-1910.
4. Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A et al. Adjuvant interferon a2b treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. J Clin Oncol 1998, 16: 1425-1429.