Опубликовано в журнале
»» N4 2000

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНЫ

Возможности лекарственной терапии системного остеопороза

Е.Г. Зоткин к.м.н, В.И. Мазуров д.м.н - проф.,
Медицинская академия последипломного образования
Санкт-Петербург, Россия

Остеопороз - это заболевание, при котором повышается риск возникновения переломов костей. Показатели минеральной плотности кости (МПК) для оценки этого риска имеют такое же значение как уровень артериального давления для оценки риска развития инсультов. Однако не только низкая МПК является предиктором переломов, существуют и другие факторы риска, непосредственно не зависящие от МПК. Врач, проведя комплексное обследование пациента, на основании анализа данных анамнеза, объективного состояния и результатов денситометрии костей должен определить, следует ли оценивать потенциальную вероятность возникновения переломов или она не зависит от МПК. Это необходимо для выбора оптимальной программы лечения остеопороза.

Определение остеопороза

Остеопороз был определен экспертами ВОЗ (1991) как системное заболевание скелета, характеризующееся низкой костной массой и нарушениями микроархитектоники костной ткани, приводящими к увеличению хрупкости костей и повышению риска возникновения переломов [1]. Данное определение базируется на двух важных скелетных изменениях, типичных для остеопороза: низкой костной массе и нарушении качества кости. Однако для практической медицины оно малопригодно, поскольку если костную массу можно измерить, то для оценки качества кости необходимо проведение ее гистологического исследования.

Позднее было уточнено понятие "низкая костная масса", при этом приняты два основных допущения. (1) Риск возникновения переломов должен быть наименьшим при наибольшей МПК, т.е. у здоровых людей в возрасте от 20 до 40 лет. Величина относительного риска возникновения переломов у представителей этой группы была принята за 1,0. (2) На основе данных предыдущих исследований [2] сделано заключение, что величина относительного риска возникновения переломов удваивается при снижении МПК на одно стандартное отклонение (SD) - у пациентов с МПК меньше на 1 SD от пикового значения он равен 2,0. Соответственно, если МПК меньше на 2 SD, то риск возникновения переломов составит 4,0 и т.д.

По заключению экспертной группы ВОЗ:

• МПК следует считать нормальной, если она составляет не менее 1,0 SD от уровня пикового значения костной массы, рассчитанного с учетом пола и расы пациента.
• Низкая костная масса (остеопения) определяется, когда МПК меньше - 1,0 SD, но не меньше - 2,5 SD.
• Остеопороз диагностируется, когда МПК меньше пикового значения костной массы на 2,5 SD.

Распространенность остеопороза и его последствия

Согласно критериям ВОЗ, от 13 до 18% женщин в возрасте от 50 лет и старше имеют остеопороз и от 37 до 50% - низкую костную массу.

В США смертность при переломе бедра составляет 4-11,5% [3]. У пациентов с переломом бедра в домах по уходу смертность за 3 мес достигала 23% по сравнению с 10,5%) у лиц, не имевших переломы.

Факторы, приводящие к снижению МПК.

Костная масса достигает своего пикового значения к 2-3-й декаде жизни человека и затем постепенно снижается. Пиковое значение костной массы в большей степени определяется генетическими факторами. Рациональная диета с достаточным содержанием кальция и адекватная физическая активность способствуют достижению максимального значения пиковой костной массы.

Много обстоятельств уменьшают период, в течение которого МПК стабильна (табл. 1). Большинство из них не зависят от питания и образа жизни. Исключение составляют курение и злоупотребление алкоголем. Любые из перечисленных факторов оказывают негативное воздействие на скелет во все периоды жизни человека, особенно после менопаузы.

Факторы риска возникновения переломов, не зависящие от МПК

Переломы в анамнезе, даже травматические, возникшие перед менопаузой, и, особенно, переломы вследствие минимального воздействия уже после ее наступления, значительно увеличивают вероятность появления новых переломов [4]. Имеет значение семейный анамнез переломов после травмы, совпадающей по характеру с падением с высоты собственного тела.

Телосложение также влияет на возможность переломов бедра: так количество переломов у женщин ростом 172 см и больше в 2 раза выше, чем у женщин ростом меньше 160 см [5]. Для мужчин пороговым является рост в 183 см [6].

Риск переломов бедра возрастает при длительном приеме бензодиазепиновых транквилизаторов [7], а тиазидовые диуретики его несколько снижают. Это не означает, что последние необходимо использовать в лечении остеопороза, однако рекомендуется отдавать им предпочтение при выборе мочегонных средств для пациентов с низкой костной массой.

Tаблица 1. Заболевания и состояния, при которых снижается костная масса

Избыток гормонов

Гиперпаратиреоз, первичный и вторичный

Тиреотоксикоз, эндогенный и экзогенный

Гиперкортицизм, эндогенный и экзогенный

Недостаток гормонов

Гипогонадизм у женщин (менопауза, пролактинома, гипопитуитаризм, анорексия, булимия и др.)

Гипогонадизм у мужчин, первичный и вторичный

Дефицит витамина D (низкое потребление, мальабсорбция, хроническая почечная недостаточность)

Разное

Гастрэктомия

Идиопатическая гиперкальцийурия

Системный мастоцитоз

Длительная иммобилизация

Прием лекарственных препаратов

Гепарин, циклоспорин

Стиль жизни

Курение

Избыточное потребление кофе (более 10-12 чашек в день)

Особое значение имеет дефицит витамина D, в первую очередь вследствие недостаточного образования его в коже при низкой инсоляции. Установлено, что дополнительное назначение препаратов кальция с витамином D снижает количество переломов, прежде всего у людей пожилого возраста. Вместе с тем неизвестно чем это обусловлено: влиянием витамина D на МПК или улучшением нервно-мышечной проводимости, что снижает вероятность падения.

В других исследованиях обнаружено, что независимо от величины МПК риск переломов бедра повышается при высоком костном обмене [8].

Существуют простые и доступные способы уменьшения риска падения пожилых людей и снижения частоты переломов: коррекция слабого зрения с помощью очков (линз), достаточное освещение в помещении, устранение препятствий перемещения (ковры, дорожки) в местах проживания, а также использование людьми костылей и палочек.

Лечение остеопороза

Цель лечения - предотвращение переломов. Этого можно достигнуть за счет: 1) обеспечения максимально высокой величины пиковой костной массы; 2) предотвращения потерь костной массы; 3) снижения риска травматических воздействий. Наряду с правильно подобранной лекарственной терапией пациенты с остеопорозом должны придерживаться диеты с повышенным содержанием кальция и систематически заниматься лечебной физкультурой (табл. 2). Доказано также, что избыточное потребление алкоголя и курение способствуют нарушению формирования костной ткани, а менопауза у курящих женщин наступает раньше.

Физическая активность

При малоподвижном образе жизни происходит более быстрая потеря костной массы. Выполнение физических упражнений увеличивает костную массу у женщин, в том числе в постменопаузе.

Кальций

Кальций, поступающий в организм с продуктами питания, - определяющий фактор достижения пиковой костной массы к 20-25 годам жизни. В контролируемых исследованиях установлено, что прием солей кальция способен предотвратить потери кости у женщин в период менопаузы [9]. Препараты кальция усиливают положительный эффект эстрогенов на МПК. В большинстве проспективных исследований новые антиостеопоротические препараты назначаются вместе с солями кальция. Отметим, что всасывание кальция одинаково как при употреблении молока, продуктов, содержащих сою, так и при приеме кальциевых добавок в виде солей.

Витамин D

Показано, что обитатели домов для престарелых и люди, не выходящие на улицу, имеют дефицит витамина D, а ежедневная добавка в рацион 100 мг кальция и 800 IU витамина D существенно снижают количество переломов шейки бедра у пациентов в домах по уходу [10].

Активные метаболиты витамина D

Данные о результатах использования активных метаболитов витамина D при остеопорозе противоречивы. Подтверждено, что кальцитриол значительно меньше влияет на МПК, чем эстрогены, хотя известно, что кальцитриол предотвращает развитие деформаций тел позвонков [11]. В экспериментах на овариоэктомированных мышах установлено, что альфа-кальцидол сильнее влияет на МПК, чем витамин D3.

Таблица 2. Основные группы препаратов, применяемых в лечении остеопороза

Группа, название препарата	Механизм действия	Основные показания	Средняя терапевтическая доа
Соли кальция	Умеренный антирезорбтивный	Отрицательный кальциевый баланс. Сенильный остеопороз. Совместно с эстрогенами, бисфосфонатами, кальцитонинами, препаратами фтора	1000-1500 мг/сут
Препараты витамина D эргокальциферол (витамин D2) холекальциферол (витамин D3)	Усиление абсорбции кальция	Мальабсорбция кальция. Дефицит витамина D. Сенильный остеопороз. Стероидный остеопороз	500 МЕ/сут
Активные метаболиты витамина D альфа-кальцидол кальцитриол	Усиление абсорбции кальция. Умеренный антирезорбтивный. Умеренное усиление костеобразования	Сенильный остеопороз. Стероидный остеопороз. Ренальная остеодистрофия. После удаления паращитовидных желез. Остеомаляция	0,5-1,1 мкг/сут
Кальцитoнины миакальцик спрей миакальцик амп.	Антирезорбтивный. Обезболивающий. Гипокальциемический	Постменопаузальный остеопороз. Стероидный остеопороз. Сенильный остеопороз	200 ME интраназально ежедневно 100 ME в/м или п/к ежедневно
Бисфосфонаты этидронат (ксидифон) алендронат (фосамакс)	Антирезорбтивный	Болезнь Педжета. Постменопаузальный остеопороз Постменопаузальный остеопороз. Стероидный остеопороз	400 мг ежедневно в течение 2-х нед, 2-3 мес перерыв 5-10 мг ежедневно длительно
Эстрогены коньюгированные эстрадиола валериат трансдермальные	Антирезорбтивный	Постменопаузальный остеопороз	0,625 мг/сут 2 мг/сут 4 мг
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов ралоксифен	Антирезорбтивный	Постменопаузальный остеопороз при противопоказаниях к ЗГТ	60 мг/cут
Препараты фтора монофлюорофосфат (тридин) флюорид натрия (оссин)	Усиление костеобразования	Стероидный остеопороз; постменопаузальный остеопороз	15-30 мг/сут 40-80 мг/сут
Анаболические стероиды нандролон	Подавление высокого костного обмена. Усиление костеобразования	Постменопаузальный остеопороз. Сенильный остеопороз. Стероидный остеопороз	50 мг в/м 1 раз в 3 нед

Кальцитонины

К настоящему времени можно считать доказанной высокую эффективность кальцитонина лосося (миакальцика) в лечении остеопороза (постменопаузального, стероидного, иммобилизационного). Клиническая эффективность препарата показана также при болезни Педжета, болезни Зудека (альгодистрофия).

В 1998 г. завершено 5-летнее многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором изучалась эффективность интраназального миакальцика при установленном постменопаузальном остеопорозе. Относительный риск развития новых переломов позвоночника у больных с 1-5 переломами позвонков, получавших кальцитонин лосося в дозе 200 ME, снизился на 36% по сравнению с плацебо; частота множественных переломов позвоночника снижалась на 45% [12].

Бисфосфонаты

Этидронат - это первый бисфосфонат, разработанный для клинического применения, в основном при болезни Педжета; выявлено увеличение МПК в среднем на 5% за 2-3 года [13]. Предполагается, что эффективность этидроната увеличивается с длительностью его приема. Показано, что алендронат снижает частоту вертебральных переломов примерно на 50% у лиц c установленным остеопорозом [14].

Эстрогены

При применении эстрогенов МПК увеличивалась в среднем на 5% за 3 года [15], но снижение риска переломов выявлено в единичных исследованиях.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

При применении ралоксифена отмечалось умеренное увеличение МПК, однако оно было меньше, чем при назначении эстрогенов. Вместе с тем установлено, что ралоксифен на 50% снижает риск вертебральных переломов [16].

Препараты фтора

Фториды, принимаемые внутрь, способны увеличивать костную массу. Их анаболический эффект проявляется, главным образом, в позвонках, особенно в сочетании с кальцием, при постменопаузальном, стероидном и остеопорозе у мужчин [17]. Различий между препаратами фтора (бикарбонаты фтора, монофлюорофосфат) по влиянию на количество переломов не установлено.

Анаболические стероиды

Эффект анаболических стероидов на МПК и вероятность возникновения переломов до настоящего времени не изучен [18]. Известно, что нандролон увеличивает мышечную массу, что позволяет уменьшить риск падений у пожилых людей.

Показания для лекарственной терапии остеопороза

В соответствии с рекомендациями Международной ассоциации по остеопорозу (1998) планировать проведение терапии антиостеопоротическими препаратами необходимо всем женщинам с низкой костной массой (Т<-2,0), а также женщинам, у которых МПК <-1,5 SD и имеются факторы риска возникновения остеопороза. Женщинам старше 70 лет с наличием нескольких факторов риска, особенно тем, у которых были патологические переломы в анамнезе, терапия проводится вне зависимости от показателя МПК.

Каждому пациенту с МПК <-1,0 SD, получающему длительно глюкокортикоиды (в дозе 7,5 мг в день и выше), незамедлительно назначают соответствующие лекарственные препараты. Профилактику стероидного остеопороза осуществляют препаратами кальция и витамина D с момента назначения глюкокортикоидов.

Заместительная гормональная терапия эстрогенами считается терапией выбора постменопаузального остеопороза. При противопоказаниях ее проведения применяют селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов или бисфосфонаты. При сенильном остеопорозе акцент делается на восстановление кальциевого обмена с целью подавления вторичного гиперпаратиреозма препаратами кальция и активными метаболитами витамина D.

При компрессионных переломах тел позвонков с болевым синдромом назначают кальцитонин лосося.

Остеопороз у мужчин с явлениями гипогонадизма лечат тестостероном, возможно также применение бисфосфонатов и препаратов фтора.

Планирование терапии остеопороза основано на знании причины, его вызвавшей, наличии или отсутствии переломов, а также определении уровня МПК.

Литература

1. Riis ВJ. Biocliemical markers of bone turnover. II. Diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993; 95 (5A): 17-21.
2. Johnston CCI, Melton IL. Bone densitometry. 2d ed. Riggs BL, Melton LJ, eds. Osteoporosis: etiology, diagnosis, and management. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1995:275-97.
3. Nettleman MD, Alsip J, Schrader M, et al. Predictors of mortality after acute hip fracture. J Gen Intern Med 1996; 11 (12): 765-7.
4. Cummings SR, Nevitt MC. Browner WS. et al. Risk factors for hip fracture in white women: Study of Osteoporotic Fractures Research Group. N Engl J Med 1995; 332 (12): 767-73.
5. Hemenway D, Feskanich D, Colditz GA. Body height and hip fracture: a cohort study of 90,000 women. Int J Epidemiol 1995; 24 (4): 783-6.
6. Hemenway D, Azrael DR, Rimm EВ, et al. Risk factors for hip fracture in US men aged 40 through 75 years. Am J Public Health 1994; 84 (11): 1843-5.
7. Wysowski DK, Baum С, Ferguson WJ, et al. Sedative-hypnotic drugs and the risk of hip fracture. J Clin Epidemiol 1996; 49 (1): 111-3.
8. Garnero P, Hausherr E, Chapuy MC et al. Markers of bone resorption predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS Prospective Study. J Bone Miner Res 1996; 11 (10): 1531-8.
9. Nordin ВЕС. Calcium and osteoporosis. Nutrition 1997; 13 (3): 664-86.
10. Chapuy MC, Меunier PJ. Prevention of secondary hyperparathyroidism and hip fracture in elderly wmen with calcium and vitamin D3 supplements. Osteoporos Int 1996; 6 (Suppl 3): 60-3.
11. Tilyard MW, Spears GF, Thomson J, Dovey S. Treatment of postmenopausal osteoporosis with calcitriiil or calcium. New Engl J Med 1992; 326 (5): 357-62.
12. Kanis JA, McCloskey EV. Effect of calcitonin on vertebral and other fractures. Q J Med 1999; 92 (2) 143-9.
13. Storm Т, Thamsborg G, Steiniche Т. et al. Effect of intermittent cyclical etidronate therapy on bone mass and fracture rate in postmenopausal osteoporosis. New Engl J Med 1990; 322 (19): 1265-71.
14. Cummings SR, Black DM, Thompson DE. et al. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures. JAMA 1998; 280 (11): 2077-82.
15. Writing group for the PEPI trial. Effects of hormoin-therapy on bone mineral density. JAMA 1996; 276 (7): 1389-96.
16. Ettinger В, Black DM, Mitlak BH, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3 year randomised controlled trial. JAMA 1999; 282 (4): 637-45.
17. Kanis J. Treatment of symptomatic osteoporosis with fluoride. Am J Med 1993; 95 (1): 53-61.
18. Flicker L, Hopper JL, Larkins RG, et al. Nandrolone decanoate and intranasal calcitonin as therapy in established osteoporosis. Osteoporosis Int 1997; 7 (1): 29-35.