Опубликовано в журнале
»» N3 2000

Инфекционные болезни

Комбинированная терапия Интроном А и Ребетолом - современный стандарт в лечении гепатита С

Т.В. Сологуб¹ д.м.н. - проф., И.В. Волчек² к.м.н., Н.Н. Нестеров²,
¹Государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова, ²ООО "Центр Индивидуальной Медицины"
Санкт-Петербург, Россия

В России насчитывается не менее 2 млн больных хроническими формами и носителей вируса гепатита С (ГС) (Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999). В последние годы значительно выросла заболеваемость острым ГС: в 1998 г. по сравнению с 1994 г. (первым годом официальной регистрации ГС) она увеличилась почти в 4 раза (3,2 на 100 тыс населения в 1994 г., 9,1 - в 1997 г., 11,6 - в 1998 г.). В действительности заболеваемость ГС еще выше, поскольку больные с безжелтушными формами, как правило, не попадают в поле зрения врачей, а соотношение желтушных и безжелтушных форм составляет от 1/3 до 1/6 (Шахгильдян, 1999). В странах Восточной Европы наиболее распространенным генотипом вируса ГС является 1b, в России (исследования проводились в Ульяновске) им инфицировано - 2/3 больных ГС (N.V. Naoumov, 1999).

Лечение ГС до настоящего времени остается большой проблемой, препаратом выбора считается интерферон альфа-2b (Интрон А, ИФН), обладающий как прямым антивирусным действием, так и опосредованной иммуномодулирующей активностью [1].

ИФН индуцирует энзимы, которые приводят к деградации РНК вируса и ингибируют синтез вирусного протеина в инфицированных гепатоцитах, повышает противовирусную резистентность неинфицированных гепатоцитов, что препятствует дальнейшему распространению вируса. Кроме того, ИФН стимулирует фагоцитоз, повышает активность цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток, выработку цитокинов, усиливает экспрессию продуктов генов главного комплекса гистосовместимости и т.д. ИФН ингибирует фиброз и гепатоканцерогенез даже в тех случаях, когда отсутствует устойчивый вирусологический ответ, и уменьшает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы [1].

Приходится, к сожалению, признать, что устойчивых положительных результатов лечения ХГС удается достичь только у 13-19% больных, а при ВГС генотипа 1 - всего 7-11% [2-3].

По современным представлениям, причины несостоятельности монотерапии гепатита С ИФН заключаются в способности протеинов ВГС блокировать действие ИФН и других цитокинов (TNF альфа и бета), а также в наличии внепеченочных очагов инфекции [1].

Нами получены данные, подтверждающие первое положение: под влиянием ИФН in vitro в клетках крови (эритроцитах и лейкоцитах) больных ХГС только в 48,3% случаев повышается SH/SS-соотношение, что расценивалось как положительный ответ, при котором отмечался иммуностимулирующий эффект [4]. Больные с генотипом 1b чувствительны к ИФН в 16,7% случаев, а с другими генотипами - в 70,6%. Таким образом, ВГС с генотипом 1b чаще блокирует эффект ИФН, нежели ВГС других генотипов, что полностью соответствует многочисленным клиническим наблюдениям.

Возможно, что существует еще одна причина низкой эффективности ИФН - неадекватность дозировки препарата, так как оптимальная доза для больного должна быть индивидуальна (Волчек И.В. и соавт., 1999).

Основным очагом внепеченочной инфекции считается микроглия ЦНС, это подтверждается клиническими данными о возникновении церебральной дисфункции у больных ГС (Foster G.R. et al., 1998). По всей вероятности, ВГС проникает в ЦНС с циркулирующими моноцитами (Lerat Н. et аl., 1996). О поражении моноцитов крови вирусами гепатитов мы сообщали еще в 1985 г., когда ВГС не был открыт [5].

Ребетол - капсулированный препарат, основное действующее начало которого рибавирин. Он относится к синтетическим аналогам нуклеозидов (гуанозина) и обладает выраженным противовирусным эффектом широкого спектра.

Рибавирина фосфат является конкурентным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. Он уменьшает внутриклеточный пул гуанозина три-фосфата (ГТФ), что опосредованно сопровождается снижением синтеза вирусной РНК. Рибавирин способен избирательно накапливаться в моноцитах, лимфоцитах и эритроцитах, воздействуя таким образом на внепеченочные очаги инфекции ВГС. Важно отметить, что рибавирин оказывает противовирусный эффект при ГС только в присутствии ИФН (монотерапия рибавирином неэффективна) и препятствует формированию резистентности ВГС к терапии [1].

Рис. 1. Оценка вирусологического ответа комбинированной терапии Интрон А + Ребетол у первичных больных
И+П = Интерферон альфа + плацебо; И+Р = Интрон А + Ребетол

Рис. 2. Влияние генотипа HCV на частоту достижения устойчивого ответа при комбинированной терапии Интрон А + Ребетол у первичных больных
И+П = Интерферон альфа + плацебо; И+Р = Интрон А + Ребетол

Рис. 3. Оценка вирусологического ответа при комбинированной терапии у больных с рецидивами после курса монотерапии ИФН альфа

Комбинированная терапия Интроном А и Ребетолом

Проведены два крупномасштабных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования - в США (912 пациентов [3]) и международное (832 пациента [2]) - с целью сравнения эффективности монотерапии Интроном А и комбинированной терапии Интроном А с Ребетолом. Интрон А использовали в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю, одновременно назначали Ребетол в дозе 1000-1200 мг/сут.

По результатам обоих исследований установлено (рис. 1), что основной показатель эффективности лечения ХВГ - частота устойчивого ответа - был более чем в 2 раза выше при комбинированной терапии Интроном А с Ребетолом. У больных ВГС с генотипом 1 он при комбинированной терапии был в 4 раза выше, чем при монотерапии Интроном А (рис. 2). Данные гистологических исследований (индекс активности гепатита по Knodell) также достоверно подтверждали преимущества комбинированной терапии Интроном А с Ребетолом. Анализ полученных результатов позволил сделать заключение, что при благоприятных генотипах 2 и 3 достаточно проведения 6-месячного курса комбинированной терапии, тогда как при неблагоприятном генотипе 1 его нужно продолжать в течение 12 мес.

Еще более впечатляющими оказались результаты лечения больных с рецидивом после курса монотерапии ИФН [6] - отмечено почти десятикратное увеличение устойчивого ответа (рис. 3), в том числе при ХГС с генотипом 1.

Известно, что даже при монотерапии препаратами ИФН возникает большое количество побочных эффектов (у 72% больных ХГС) [3]. Ребетол, включенный в программу терапии привел у 8% пациентов к развитию гемолиза эритроцитов с умеренной анемией (до 100 г/л) и увеличением количества ретикулоцитов. Это потребовало снижения его дозы до 600 мг/сут. Такие явления чаще развивались к 4-й неделе лечения и купировались снижением дозы Ребетола или исчезали после прекращения лечения.

В целом побочные эффекты, как правило, не препятствовали выполнению программы лечения. В ходе клинических испытаний ни в одном случае не пришлось прекратить терапию только по причине снижения содержания гемоглобина. Лечение было досрочно прекращено в 2-9% случаев, в основном из-за развившейся депрессии [3].

Таким образом, комбинированная терапия Интроном А и Ребетолом является в настоящее время мировым стандартом в лечении ХГС. Однако необходимо отметить, что эффективность лечения ХГС до сих пор не превышает 50%, а у больных с генотипом 1 не достигает 30%. Одним из перспективных способов совершенствования лечения ХГС является индивидуальная терапия, в которой используются оптимальные для каждого больного дозы Интрона А и Ребетола, подобранные при тестировании его крови in vitro.

Литература

1. Thomas НС, Torok ME, Forton DM, Taylor-Robinson SD. Possible mechanisms of action and reasons for failure of antiviral therapy in chronic hepatitis C. J Hepatol 1999, 31 (Suppl.1): 152-9.
2. Poynard T, Marcellin P, Lee SS et al. Randomised trial of interferon alfa-2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alfa-2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis С virus. Lancet 1998; 352:1426-32.
3. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N Eng J Med 1998; 339: 1485-92.
4. Волчек ИВ, Сологуб ТВ, Белопольская МА и соавт. Индивидуальная терапия хроническото гепатита С препаратами интерферона и неовиром. Теrrа Medica nova 2000:3:6-9.
5. Филев ЛB, Попов ВГ, Волчек ИB и соавт. Особенности функциональной активности моноцитов при остром вирусном гепатите. Журн микробиол, эпидемиол и иммунобиол 1985:8:61-5.
6. Davis G-L., Enteban R sigt V et al. Recombinant interleron alfa-2b alone от in combination with ribavirin for retreatment of interferon relapse in chronic hepatitis C. N Eng J Med 1998:339: 1493-9.