Опубликовано в:
»» № 3 '99

Изучено состояние молочных желез у 211 женщин (111 - с генитальным эндометриозом и 100 - с миомой матки) до гормональной терапии и у 73 из них (55 - с эндометриозом и 18 - с миомой матки) под действием лечения антагонистами гонадотропинов (неместран и даназол). Выявлены частое сочетание генитального эндометриоза и миомы матки с доброкачественными заболеваниями молочных желез (87,4 и 86 % соответственно) и целесообразность применения антагонистов гонадотропинов при синхронном развитии гиперпластических процессов в репродуктивной системе. Неместран и даназол оказали благоприятное действие как на диффузные, так и на узловые формы фиброзно-кистозной болезни молочных желез: у 30% женщин наступило полное выздоровление, у 70% - положительная динамика или длительная ремиссия процесса. При лечении пациенток с гинекологическими заболеваниями без структурных изменений молочных желез антагонистами гонадотропинов выявлены усиление инволютивных возрастных изменений и незначительное уменьшение объема молочных желез.

Состояние молочных желез у больных с генитальным эндометриозом и миомой матки при лечении антагонистами гонадотропинов

М.С. Габуния, А.В. Братик, О.И. Мишиева
Кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета (зав. кафедрой - академик РАМН, проф. Г.М. Савельева) Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва.

Хорошо известно частое сочетание гинекологических заболеваний с патологией молочных желез [1, 2, 6, 8, 11]. Согласно современным концепциям молочные железы так же, как и матка, являются органом-мишенью для половых стероидных гормонов и находятся под влиянием гормонов. С учетом общности патогенетических механизмов представляется актуальным изучение влияния гормональных препаратов, в том числе и антагонистов половых гормонов, на состояние молочных желез при применении этих препаратов с целью лечения гиперпластических процессов эндо- и миометрия. В литературе имеются указания о целесообразности применения антагонистов гонадотропина (в частности даназола) при самостоятельных заболеваниях молочных желез [8]. Что касается данных о характере изменений молочных желез под действием этих препаратов при лечении гинекологических заболеваний, имеются сообщения о том, что одним из побочных эффектов применения антагонистов гонадотропинов может быть уменьшение объема молочных желез [5, 10].

Задача данной работы заключается в изучении состояния молочных желез при лечении больных с генитальным эндометриозом и миомой матки антагонистами гонадотропинов (неместран и даназол).

В соответствии с поставленной задачей нами были исследованы молочные железы у 211 женщин (111 - с генитальным эндометриозом и 100 - с миомой матки) до начала гормональной терапии. Из них 73 пациенткам (55 - с эндометриозом, 18 - с миомой матки) было назначено лечение антагонистами гонадотропинов, при этом проводилось динамическое наблюдение за состоянием молочных желез в процессе лечения и после его окончания. Возраст обследованных колебался от 35 до 55 лет. Большинство из них (134 пациентки) находились в репродуктивном возрасте (от 35 до 45 лет), 57 пациенток были в возрасте от 45 до 50 лет и 20 пациенток - старше 50 лет. Среди 73 женщин, получавших гормональное лечение антагонистами гонадотропинов, 45 находились в репродуктивном возрасте (от 35 до 45 лет), 14 пациенток - в климактерическом возрасте (от 45 до 50 лет) и 14 пациенток - в перименопаузальном периоде (старше 50 лет). Средний возраст обследованных женщин составил 42,03 года.

Исследование молочных желез включало пальпацию молочных желез и региональных лимфатических узлов с последующим ультразвуковым сканированием и рентгенологической маммографией. При наличии узловых образований или кист производилась пункционная биопсия с последующим цитологическим исследованием пунктата и отделяемого из сосков молочных желез (табл. 1).

Таблица 1. Методы исследования молочных желез, применяемые у больных с генитальным эндометриозом и миомой матки

Группа больных	Число больных	Ультразвуковое исследование	Рентгенологические исследования			Цитологические исследования
			обзорная маммография	пневмокистографи	контрастная дуктография	пунктата	отделяемого
С генитальным эндометриозом	111	111	106	5	0	17	16
С миомой матки	100	100	98	5	2	18	13
Всего	211	211	204	10	2	35	29

Помимо общепринятых клинических и лабораторных исследований, у 25 пациенток производилось радиоиммунологическое изучение гормональною статуса. Гистероскопия (120) и лапароскопия (33) применялись с целью диагностики и лечения гинекологических заболеваний. УЗИ молочных желез проводили на диагностических аппаратах "Kontron" и "Акусон" с использованием линейного датчика 7 МГц. Исследования выполняли в общепринятых сечениях на 5-8-й день менструального цикла. Рентгенологическая маммография, как и ультразвуковое сканирование, производились в первой фазе менструального цикла (на 5-7-й день) в двух проекциях. Помимо обзорной маммографии, осуществлялась пневмокистография (у 10 пациенток с кистами молочных желез) после проведения пункционной биопсии с эвакуацией жидкости и введением воздуха. У 2 пациенток в связи с наличием кровяных выделений из молочных желез проведена контрастная дуктография.

Лечение антагонистами гонадотропинов гинекологических заболеваний проводили по общепринятой методике: неместран (гестринон) фирмы "Roussel Uclaf (Франция) получали 28 женщин в течение 6 мес в дозе 2,5 мг 2 раза в неделю. Неместран является синтетическим стероидным гормоном, относится к третьему поколению препаратов норстероидного ряда и обладает антигонадотропным, антиэстрогенным и антипрогестероновым свойствами. Даназол (дановал, фирмы "KRKA" (Словения); данол, фирмы "Sanofi-Chinoin" (Франция); фалин, фирмы "Winthrop Lab" (Великобритания) получали 47 пациенток в дозе 200-400 мг на протяжении 3-6 мес. Даназол является синтетическим изоксазольным производным 17-альфа-этинилтестостерона и оказывает преимущественно антигонадотропное действие, наряду с прямым подавлением стероидогенеза в яичниках и коре надпочечников. Каждые 3 мес в процессе лечения и каждые 6 мес в течение последующего года исследовали состояние молочных желез (пальпация, ультразвуковое и при необходимости рентгенологическое исследование).

Данные о каждой пациентке вводились в память ЭВМ в специально разработанную таблицу, изготовленную на основе Microsoft Excel. Обработку данных проводили на ЭВМ с использованием программы для статистической обработки медицинских данных.

Помимо жалоб, обусловленных основными заболеваниями, у 68 пациенток с генитальным эндометриозом, у 58 - с миомой матки отмечали чувство тяжести и дискомфорта в области молочных желез, 16 больных с эндометриозом и 11 - с миомой матки жаловались на серозно-зеленоватые выделения, и 2 пациентки с сочетанием миомы матки и аденомиоза - на кровянистые выделения из молочных желез (табл. 2).

Таблица 2. Патология молочных желез у больных с эндометриозом и миомой матки

Группа больных	Число больных	Патология молочных желез										Общее число случаев патологии молочных желез		Патологии не выявлено
		диффузная фиброзо-кистозная мастопатия		фибро-аденома		кисты молочных желез		узловая мастопатия		внутрипротоковая папиллома
		абс. число	%	абс. число	%	абс. число	%	абс. число	%	абс. число	%
С генитальным эндометриозом	111	80	72,2	3	2,7	5	4,5	9	8	0	0	97	87,4	14	12,6
С миомой матки	100	66	66	2	2	5	5	11	11	2	2	86	86	14	14
Всего	210	147	69	5	2,4	10	4,8	19	9,5	2	0,95	183	86,7	28	13,35

Отмечен достаточно высокий процент женщин с генитальным эндометриозом и миомой матки, имеющих доброкачественные заболевания молочных желез (87,4 и 86% соответственно). Довольно часто указанные виды гинекологической патологии сочетаются с диффузными (72 и 66%) и узловыми (17и 18%) формами изменений молочных желез. Однако следует отметить, что при миоме матки и узловом аденомиозе чаще наблюдаются узлообразования и кисты молочных желез (18%), чем при диффузном аденомиозе (13%). Кроме того, высокая частота диффузной перестройки при генитальном эндометриозе в большинстве наблюдений (37,4%) обусловливалась преобладанием гиперплазии железистого компонента, а у пациенток с миомой матки чаще (36,4%) выявлялась одинаковая заинтересованность как железистого, так и фиброзного компонента стромы.

Ультразвуковая картина неизмененной молочной железы (28 наблюдений) была различной в зависимости от возраста женщин. У пациенток от 35 до 45-50 лет (19 наблюдений) наряду с увеличением объема жировой ткани эхогенность железистой ткани была усиленной, а у женщин более старшего возраста в связи с атрофией железистой ткани и заменой ее жировой тканью, большая часть железы была представлена зоной низкой эхогенности, прерывающейся эхогенными тяжами, состоящими из соединительной и остатков железистой ткани. Ультразвуковая картина диффузно измененных молочных желез (147 пациенток) в зависимости от типа пролиферативных процессов была разнообразной: у 18% пациенток преобладал фиброзный, у 18, 3% - кистозный, у 25,1% - железистый компонент, а у 38,6% пациенток отмечены гиперпластические изменения всех трех видов компонентов стромы.

В результате проведения рентгенологической маммографии у 142 (97%) пациенток подтвердился диагноз диффузной фиброзно-кистозной болезни, у 20 - узловой мастопатии, у 5 - фиброаденомы, у 10- кист (от 3 до 4 см в диаметре), у 19 - фиброзно-жировой инволюции молочных желез, поставленный при клиническом и ультразвуковом исследовании молочных желез. Проведенная контрастная дуктография у 2 пациенток позволила установить диагноз внутрипротоковой папилломы.

Изучение результатов цитологического исследования отделяемого мз молочных желез (29 наблюдений) в 40% случаев показало наличие молозивных клеток, в 71% - макрофагов, в 20% - пролиферирующих клеток, чешуек плоского эпителия в 29% наблюдений и клеток, характерных для внутрипротоковой папилломы, в 2 (7%) наблюдениях. Результаты цитологического исследования пунктатов (35 наблюдений) в 62% случаев (21 наблюдение) констатировали наличие макрофагов в разной стадии зрелости и клеток молочной железы (из них в 10% наблюдений - пролиферативного эпителия).

Из 183 пациенток с патологией молочных желез 13 (2 - с внутрипротоковой папилломой, 5 - с фиброаденомой, 6 - с пролиферирующей формой узловой мастопатии) госпитализированы для хирургического лечения. Остальные 170 подлежали дальнейшему обследованию и лечению в амбулаторных условиях, из них 73 пациентки (как было указано) получили лечение стероидными препаратами, оказывающими ярко выраженное антигонадотропное действие: неместраном и даназолом (дановал, данол). Курсовая доза неместрана составила 420 мг, даназола - 36-73 г.

Клинические наблюдения за состоянием молочных желез в процессе лечения гинекологических заболеваний антагонистами гонадотропинов показали, что эти препараты оказывают значительное влияние как на симптоматику, так и на структуру молочных желез. Под влиянием проведенного лечения болевые ощущения исчезли у всех больных в течение первых 3 мес; исчезло чувство дискомфорта и напряжения. 25% всех обследованных пациенток к моменту окончания курса лечения отметили незначительное уменьшение объема молочных желез, выделения из молочных желез исчезли у 25 (93%), у 2 они стали более скудными.

Ультразвуковое исследование молочных желез и рентгенологическая маммография (РМГ), проведенные после лечения, показали следующее: у пациенток более молодого возраста (до 40-45 лет) наблюдались появление или ускорение возрастных инволютивных процессов. По сравнению с предшествующими данными эхогенность железистых структур снижалась, увеличивалась как ширина подкожного жирового слоя, так и количество жировых включений за счет замещения ими регрессирующей железистой ткани. Соответственно участки оставшейся железистой ткани становились меньше, а у пациенток старше 50 лет вовсе исчезли. Эхоструктура у них была представлена зоной низкой эхогенности, прерывающейся гиперэхогенными тяжами, состоящими из соединительной ткани.

Под действием антагонистов гонадотропинов претерпели значительные изменения узловые и кистозные образования. У узловых образований по данным УЗИ и РМГ не только уменьшился диаметр на 58%, но и снизилась плотность ткани. У 12 пациенток с узловой мастопатией с непродолжительным анамнезом и преобладанием железистого компонента наступило полное выздоровление. Отмечены также регрессивные изменения дилатированных протоков.

Особенно важны полученные результаты в отношении действия антагонистов гонадотропинов на состояние мо ночных желез с кистами и (или) Kистозной болезнью (10 наблюдений). У 6 из них в анамнезе неоднократно производилась пункционная биопсия и эвакуация жидкости с последующей фито- и микройодтерапией. Через 3-5 мес. как правило, наступал рецидив заболевания и повторно проводилась пункционная биопсия с целью эвакуации жидкости и цитологического исследования нунктата.

В наших наблюдениях у 6 пациенток старше 45 лет под влиянием антагонистов гонадотропинов наступило полное выздоровление. У этих пациенток проведенная гормональная терапия вызвала стойкую менопаузу и жировую инволюцию молочных желез. У 4 пациенток (от 35 до 45 лет) наступила длительная ремиссия заболевания (в течение 1,5 года). У 2 из них чувство дискомфорта и периодическое напряжения молочных желез возобновилось через 6 мес после отмены препарата. По данным ультразвуковой диагностики, на фоне фиброзно-жировой инволюции присутствовали участки железистой ткани повышенной эхогенности. В связи с этим пациенткам были рекомендованы гестагенные оральные контрацептивы (экслютон, микролют) в течение 5-6 мес. Рецидива кист молочной железы отмечено не было.

Результаты гормональных исследований, проведенных у 25 больных до и после лечения, показали, что неместрон и даназол вызывают значительное снижение уровня фолликуло-стимулирующего и лютеинизирующего гормонов в плазме периферической крови (в 1,5-2,4 раза). Следует отметить, что антигонадотропный эффект был более отчетливо выражен в перименопаузальном периоде (69 и 71%), чем в более молодом возрасте (35 и 50%). Отдаленные результаты лечения, прослеженные на протяжении 1-1,5 года после окончания лечения, показали, что полное выздоровление наступило у 30% женщин, положительная динамика или длительная ремиссия процесса - у 70%. Ухудшения клинической картины или структуры молочных желез нами не отмечено ни в одном наблюдении.

Полученные результаты показали, что женщины с генитальным эндометриозом и миомой матки, несмотря на некоторые различия в характере изменений молочных желез в зависимости от конкретного вида генитальной патологии, могут быть отнесены к группе риска развития дисгормональной патологии молочных желез, что совпадает с позицией ряда авторов, изучающих эту же проблему [2, 7, 9]. В наших наблюдениях у пациенток с генитальным эндометриозом заболевания молочных желез выявлялись в 87,4% случаев, а у пациенток с миомой матки - в 86%. В литературе эти показатели колеблются от 60 до 92% [2, 3, 9]. Высокий процент сочетания указанных заболеваний подтверждает теорию о единстве генеза патологических изменений в органах-мишенях и о синхронном развитии доброкачественных гиперпластических процессов в них. Исходя из изложенного, предложение ряда авторов (И.С. Сидорова и соавт.) рассматривать гиперпластические заболевания как генерализованный процесс в репродуктивной системе представляется разумным, а разработка единой терапевтической тактики при сочетании гинекологической патологии с заболеваниями молочных желез - необходимой.

Результаты изучения влияния антагонистов гонадотропных гормонов на состояние молочных желез показали, что неместран и даназол оказывают благоприятное влияние при разных дисгормональных заболеваниях молочных желез. Одинаковый фармакологический эффект обусловлен идентичными изменениями гормональных соотношений с угнетением секреции гонадотропных и половых гормонов. Под действием этих препаратов у женщин с различными формами фиброзно-кистозной болезни исчезают болевой синдром и чувство напряжения молочных желез. При диффузных мастопатиях применение антагонистов гонадотропных гормонов приводит к обратному развитию пролиферативных процессов как железистого, так и фиброзного компонента, вызывая инволютивные изменения этих структур, а при кистозной болезни и(или) кистах молочных желез лечение неместраном и даназолом в сочетании с пункционной биопсией и эвакуацией жидкости приводит к полному выздоровлению в перименопаузальном периоде и к длительной ремиссии в репродуктивном периоде. Применение антагонистов гонадотропинов при лечении гинекологической патологии у больных без структурных изменений молочных желез ускоряет инволютивные возрастные изменения или повышает их степень, незначительно уменьшая при этом объем молочных желез.

Таким образом, данные, полученные в ходе настоящего исследования, показали, что антагонисты гонадотропинов оказывают благоприятное влияние на все формы гиперпластических процессов молочных желез. И в литературе в последние годы появились работы, сообщающие о положительных результатах применения этих препаратов как при самостоятельных гинекологических заболеваниях [4, 5, 8], так и при фиброзно-кистозной болезни молочных желез без гинекологической патологии [8, 11].

На основании данных литературы и наших наблюдений мы пришли к выводу, что применение антагонистов гонадотропинов с целью лечения генитального эндометриоза и миомы матки особенно целесообразно при сочетании указанных заболеваний с патологией молочных желез. Гормональное лечение пациенток с генитальным эндометриозом и миомой матки должно осуществляться с обязательным динамическим наблюдением за состоянием молочных желез как при комплексном обследовании больных в процессе лечения, так и после его окончания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Антонова Л.В., Типленко Л.И., Габуния М.С. // Акуш. и гин. 1996. N 6. С. 35-38.
2. Сурдина Л.М. Клиникорентгенологические особенности заболеваний молочных желез у гинекологических больных репродуктивного возраста с нейроэндокринной патологией: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. 1993. 52 с.
3. Бобров М.Л. // Матер, 8-й Моск. гор. онколог, конф. М., 1997. С. 86-87.
4. Вихляева Е.М., Ищенко И.Г. // Акуш. и гин. N 6. С. 30-34.
5. Вихляева Е.М., Уварова Е.В., Ищенко И.Г. // Акуш. и гин. 1995. N 1. С. 41-44.
6. Мартынова И.В. Цитологический метод в скрининге и планировании лечения рака молочной железы: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Л., 1990. 25 с.
7. Пиддубный М.И. Сочетание миомы матки с дисгормональной патологией молочных желез: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 1993. 28 с.
8. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. М., 1995. С. 403-414.
9. Сидорова И.С., Пиддубный М.И., Хасханова Л.Х. // Вестн. акуш.-гин. 1996. N 1. С. 18-21.
10. Сидоренко Л.Н. Мастопатия. Л.: Медицина, 1991. 264 с.
11. Тумилович Л.Г., Самойлова Т.Е. // Акуш. и гин. 1996. N 6. С. 30-34.