Опубликовано в:
»» № 2 '98

Представлены результаты многолетних исследований, посвященных изучению проблем периода постменопаузы. Обследовано более 2500 пациенток с внутриматочной патологией, 561 здоровая женщина в период постменопаузы и 180 пациенток, получающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ). Использованы современные методы диагностики: УЗИ малого таза, молочных желез, щитовидной железы, гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки с гистологическим исследованием соскобов, лапароскопия, исследование рецепторов половых стероидных гормонов в ткани эндометрия и яичников, морфоденситометрическое исследование аспиратов эндометрия, гормонального статуса, показателей гемостаза, липидов сыворотки крови и углеводного обмена. Показана информативность УЗИ малого таза как скрининг-метода диагностики; гистероскопия является методом выбора диагностики всех видов внутриматочной патологии в период постменопаузы. Следует считать целесообразным накопление в нашей стране опыта применения ЗГТ, чтобы четко отработать показания и противопоказания к ней.

Постменопауза. Физиология и патология

Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, Л.М. Каппушева
Кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета
(зав. кафедрой - академик РАМН, проф. Г.М. Савельева)
Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва

В последние годы отмечается огромный интерес к проблеме постменопаузального периода в связи с увеличением продолжительности жизни женщин. Период постменопаузы характеризуется общими инволюционными процессами в организме, на фоне которых происходят возрастные изменения в репродуктивной системе [2, 7, 8, 12].

За период с 1979 по 1996 г. в гинекологической клинике Российского государственного медицинского университета наблюдались более 3000 пациенток во время постменопаузы. Обследованы следующие группы: 1-я группа - 561 здоровая женщина, 2-я группа - 2500 больных с внутриматочной патологией, 3-я группа - 180 пациенток, получающих заместительную гормональную терапию.

Нами использованы различные методы исследования:

• инструментальные: 1) УЗИ органов малого таза, молочных желез, щитовидной железы, брюшной полости; 2) гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки; 3) лапароскопия; 4) маммография; 5) денситометрия
• лабораторные: 1) исследование гормонов гипофиза, половых гормонов яичников; 2) гистологическое исследование ткани эндометрия и удаленных яичников; 3) исследование рецепторов половых стероидных гормонов в ткани эндометрия и яичников; 4) цитологическое исследование аспиратов из матки; 5) морфоденситометрическое исследование отпечатков и аспиратов эндометрия; 6) исследование показателей гемостаза, липидов сыворотки крови и углеводного обмена.

По нашим данным [3, 5] и данным литературы [12, 17], у здоровых женщин в период постменопаузы наблюдаются однонаправленные изменения регулирующей функции гипофиза: увеличение секреции ЛГ и ФСГ. Наши исследования показали, что секреция ЛГ в этот период увеличивается в 3 раза, а ФСГ - в 14 раз по сравнению с их секрецией в репродуктивном возрасте. В то же врем отсутствуют достоверные изменения секреции пролактина, СТГ и ТТГ.

Общеизвестно, что у женщин в период постменопаузы наблюдается снижение секреции суммарных эстрогенов и основным эстрогеном является эстрон [18, 19]. По нашим данным [3, 5], содержание эстрона в плазме крови женщин в период постменопаузы в 3-4 раза, а эстриола - в 2 раза больше, чем эстрадиола, концентрация которого снижена в 2,5 раза по сравнению с таковой у женщин репродуктивного возраста.

Доказано, что эстрон во время постменопаузы образуется из андростендиона, который большей частью секретируется надпочечниками и в меньшей степени яичниками [14]. Не исключено, что у пожилых андростендион вырабатывают стромальные и текальные клетки яичника. Мы не обнаружили достоверных изменений секреции тестостерона у здоровых женщин в период постменопаузы, при этом отмечено снижение концентрации прогестерона в 2,5 раза.

Обнаруженные нами изменения секреции половых стероидных гормонов у здоровых женщин в постменопаузе свидетельствуют о продолжающейся функциональной активности яичников, но на более низком уровне. Наша точка зрения основана также на результатах многолетних исследований рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП), гистохимического исследования ткани неизмененных яичников у оперированных пациенток в период постменопаузы, а также анализа данных эхографии яичников в популяции. Подтверждением активности яичников является обнаружение РЭ и РП в ткани неизмененных яичников у женщин во время постменопаузы, хотя и в более низких концентрациях (в 2,5 раза ниже) по сравнению с таковыми в перименопаузальный период. Как показали исследования, проведенные в нашей клинике, в 74% наблюдений текациты стромы яичников даже при длительной (более 10 лет) постменопаузе содержат ключевой фермент стероидогенеза - 3_бета-стероиддегидрогеназу. Стероидная активность эпителиального компонента (покровный эпителий и мелкие фолликулярные кисты) выявлена в 26% наблюдений при длительности постменопаузы, не превышающей 3 года.

Анализ вариантов возрастной эхографической картины яичников в постменопаузе позволил выявить, что даже при длительности постменопаузы 15 лет определяются единичные примордиальные фолликулы на фоне сниженной звукопроводимости при уменьшении объема яичников в 2-3 раза [6]. Наличие небольших жидкостных образований (до 1,5-2,0 см в диаметре) в яичниках при длительности постменопаузы до 2 лет можно расценивать как вариант нормы. Однако при более длительной постменопаузе необходимо исключать истинную опухоль яичника.

На фоне физиологических проявлений постменопаузы могут возникать и органические заболевания в матке и яичниках. Скрининг-обследование (УЗИ с использованием абдоминального и влагалищного датчиков) 561 женщины в период постменопаузы, не предъявляющих жалоб, связанных с заболеваниями гениталий, показало, что у 4,9% был заподозрен гиперпластический процесс в эндометрии, который подтвердился в дальнейшем при гистероскопии и гистологическом исследовании соскобов слизистой оболочки матки; одновременно УЗ-исследование позволило выявить у этих пациенток патологические процессы в придатках матки (3,2%).

Анализ структуры внутриматочной патологии у 2500 пациенток, находившихся в стационаре на обследовании и лечении, показал, что большинство (84%) составляли больные с доброкачественными процессами в матке и наиболее частыми из них были полипы эндометрия - 55,1%. Железистая гиперплазия эндометрия составила 4,1%, атипическая гиперплазия эндометрия - 4,7%, подслизистая миома матки - 6%, аденомиоз - 1,7 %, атрофия эндометрия - 11,8%, эндометриальная саркома - 0,4%, аденокарцинома эндометрия I-II стадиии - 15,6%.

Многолетний опыт (произведено более 3000 гистероскопий) позволил нам сделать вывод, что методом выбора диагностики всех видов внутриматочной патологии в период постменопаузы является визуальный осмотр полости матки. Даже руками опытных гинекологов при раздельном диагностическом выскабливании слизистой оболочки матки без гистероскопий в 96% наблюдений не удаляется полностью или не диагностируется патологический субстрат в матке [3]. Гистероскопия позволяет в 100% выявить патологические изменения в матке, определить их характер и проконтролировать качество диагностического выскабливания. Пиометра не является противопоказанием для проведения гистероскопии с использованием жидких сред при достаточном расширении цервикального канала и проведении антибактериальной терапии. При гистероскопии рак эндометрия диагностируется в 100% наблюдений, определяются его локализация и протяженность. При наличии распространенного рака эндометрия нецелесообразно стремиться при выскабливании к полному удалению патологического очага, достаточно взять ткань для гистологического исследования.

Несмотря на информативность гистероскопий, окончательным методом диагностики характера изменений в эндометрии является гистологическое исследование [5, 9, 10].

В патогенезе пролиферативных процессов в эндометрии большую роль играют гормональные нарушения в организме женщины. Большинство исследователей указывают на роль гипофизарных гормонов в возникновении пролиферативных процессов в эндометрии в период постменопаузы, однако разные авторы имеют различные точки зрения на характер этих изменений.

Проведенные В.Г. Бреусенко [3] исследования показали, что у больных с пролиферативными процессами в эндометрии имеет место гормональный дисбаланс. При этом автором выявлена зависимость гормональных нарушений от вида патологии эндометрия. У пациенток с аденоматозными изменениями и раком эндометрия наблюдались однонаправленные изменения регулирующей функции гипофиза, что проявляется у этих больных достоверным увеличением секреции ЛГ, ЛТГ, АКТГ и снижением секреции ФСГ, СТГ. У больных с полипами и железистой гиперплазией эндометрия секреция ЛГ, АКТГ существенно не меняется и только концентрация ФСГ и СТГ достоверно снижается.

Некоторые авторы придают значение в возникновении пролиферативных процессов в эндометрии не абсолютному содержанию ЛГ и ФСГ, а их соотношению. По данным В.Г. Бреусенко [3], у пациенток с аденоматозными изменениями и раком эндометрия соотношение уровня ЛГ и ФСГ было в 2-2,5 раза выше, чем у здоровых женщин. У больных с железистой гиперплазией и полипом эндометрия также выявлено достоверное повышение соотношения уровня ЛГ и ФСГ. Проведенные исследования показали, что у всех больных с пролиферативными процессами в эндометрии в период постменопаузы секреция ТТГ достоверно не отличалась от таковой у здоровых женщин того же возраста.

Общеизвестно, что у больных с пролиферативными процессами в эндометрии имеет место гиперэстрогения. При этом у всех обследованных, кроме больных с фиброзными и железисто-фиброзными полипами эндометрия, на фоне гиперэстрогении преобладает эстриол [3]. Это подтверждает концепцию G.M. Heimer [16], что эстриол - биологически мощный эстроген, повышенная концентрация которого может привести у женщин к возникновению пролиферативных процессов в гормонально-зависимых тканях. При имеющейся абсолютной гиперэстрогении у всех обследованных больных с полипами эндометрия независимо от морфологического строения закономерности в отношении секреции эстриола не прослеживались: определялись как высокий, так и относительно низкий уровень эстриола. Уровень прогестерона был достоверно снижен по сравнению с таковым в контрольной группе, наименьшее содержание отмечалось при раке эндометрия.

В настоящее время при изучении патогенеза гормонально-зависимых заболеваний недостаточно оценивать только секрецию гормонов, необходимо исследование гормональных рецепторов. Проведенные исследования цитозольных рецепторов стероидных гормонов в ткани эндометрия [5, 8-11, 13] показали, что уровень концентрации РЭ и РП зависит от вида патологии эндометрия. Самый высокий уровень их концентрации отмечен у больных с железистыми полипами, наименьший - у больных с аденокарциномой эндометрия. Важно отметить, что у большинства больных с полипами эндометрия (96%) содержатся РЭ и РП, причем все больные с железистыми полипами эндометрия имели рецепторы эстрогенов и прогестерона. Только у каждой второй больной с атипической и железистой гиперплазией эндометрия имелись РЭ и РП, концентрация их была достоверно ниже по сравнению с таковой в группе больных с полипами эндометрия. Лишь у 30% больных с аденокарциномой эндометрия в ткани последнего определялись РЭ и РП в невысоких концентрациях.

Методами лечения пролиферативных процессов в эндометрии являются либо гормональная терапия, либо оперативное лечение. В последние годы доказано, что препаратами выбора гормональной терапии в этой возрастной группе являются синтетические гестагены [2, 8-10].

Эффективность лечения зависит от наличия и концентрации рецепторов эстрогенов и рецепторов прогестерона в патологической ткани эндометрия [8-11].

Для лечения пролиферативных процессов в эндометрии мы использовали следующие гормональные препараты: норэтистерон, премолют-нор, 17-оксипрогестерона капронат, 17_альфа-оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерон (МПА), депостат. Важно отметить, что доза гормона и длительность лечения (от 6 до 12 мес) в большей мере зависят от выраженности процесса пролиферации в эндометрии.

Анализ результатов гормональной терапии показал, что у 96% больных с полипами эндометрия получен полный клинический эффект. У больных с атипической и железистой гиперплазией эндометрия эффект от гормональной терапии был в 53% случаев. Эффективность гормональной терапии коррелировала с наличием РЭ и РП и уровнем их концентрации. В связи с этим мы считаем, что больным с атипической и железистой гиперплазией эндометрия в период постменопаузы перед назначением гормональной терапии целесообразно исследовать РЭ и РП в ткани эндометрия либо рекомендовать оперативное лечение в объеме пангистерэктомии.

Проведенные М.М. Умахановой [13] морфоденситометрические исследования интерфазных ядер показали, что наряду с изучением состояния рецепторов стероидных гормонов перспективным является исследование пролиферативной активности эндометрия по характеристикам интерфазного хроматина клеток эндометрия. Обнаружено, что при каждой нозологической форме патологии эндометрия пролиферативная активность ядер эндометрия может быть низкой, умеренной и высокой. Высокая степень пролиферативной активности эндометрия выявлена у 30 % больных с железистой гиперплазией эндометрия, у 12,5% - с полипами эндометрия, у 16% - с атрофией эндометрия, сопровождающейся кровяными выделениями.

Комплексный анализ многолетних исследований патогенеза, диагностики, методов и эффективности лечения позволил нам выделить группы риска возможного развития рака эндометрия и показания к оперативному лечению у пациенток с пролиферативными процессами в эндометрии в период постменопаузы. В группы риска возможного развития рака эндометрия, но нашим данным, можно отнести женщин с рецидивирующими полипами эндометрия; с железистой и атипической гиперплазией эндометрия; с атрофией эндометрия, сопровождающейся кровяными выделениями.

Показанием к оперативному лечению у этой категории больных мы считаем наличие рецидивирующих полипов эндометрия, железистой и атипической гиперплазии эндометрия и рецидивирующих кровяных выделений на фоне атрофии эндометрия. Анализ отдаленных результатов наблюдения за больными с атрофией эндометрия, сопровождающейся кровяными выделениями, показал, что в 56,3% наблюдений оставалась стойкая атрофия эндометрия, отсутствовали данные, свидетельствующие о наличии патологии яичников и маточных труб. Однако у 3% обследованных за период наблюдения в течение 1-2 лет обнаружен рак эндометрия I-II стадиии, у 2% - рак маточной трубы I-II стадиии. Полученные клинические данные нашли подтверждение в результатах морфоденситометрического исследования интерфазных ядер. Обнаружено, что у 16% больных с атрофией эндометрия в постменопаузе, сопровождающейся кровяными выделениями, выявлена высокая степень пролиферативной активности эндометрия.

Объем оперативного вмешательства при пролиферативных процессах эндометрия в этот период жизни женщины определяется в пользу пангистерэктомии. Однако до последнего времени во всем мире остается дискутабельным вопрос: удалять или не удалять придатки матки у больных с пролиферативными процессами в эндометрии во время пангистерэктомии? Анализ результатов гистологического исследования удаленных яичников у больных с рецидивирующими пролиферативными процессами в эндометрии в период постменопаузы, проведенный в нашей клинике [5, 8] показал, что возрастная норма имела место у 9% больных, истинные опухоли отмечены в 42% наблюдений, гиперпластические процессы в строме - у 39 %, ретенционные образования - у 20 % пациенток. Выявленная высокая частота патологии яичников при пролиферативпых процессах эндометрия в период постменопаузы диктует необходимость удаления яичников при оперативном лечении.

Всем клиницистам известно, что пациентки в период постменопаузы, как правило, имеют выраженную экстрагенитальную патологию, а в связи с этим отмечается высокий риск оперативного вмешательства. Понятно стремление гинекологов к разработке щадящих методов лечения больных с пролиферативными процессами в эндометрии. Перспективой в этом плане является лапароскопическая двусторонняя аднексэктомия после тщательного удаления слизистой оболочки матки под контролем гистероскопии. В последние годы при рецидивирующих пролиферативных процессах в период постменопаузы нами используется лапароскопическая аднексэктомия как альтернативный, более щадящий метод оперативного лечения по сравнению с чревосечением [8-10]. При динамическом наблюдении за пациентками после лапароскопической аднексэктомии в течение 1,5-5 лет рецидив полипов эндометрия отмечен только у 2 из 85 больных, кроме того, мы не выявили достоверных изменений уровня гормонов гипофиза и яичников.

Следующей проблемой в период постменопаузы являются функциональные изменения в организме, протекающие по типу климактерического синдрома, часто сопровождающиеся изменениями деятельности сердечно-сосудистой системы, остеопорозом. В литературе широко обсуждается вопрос о необходимости заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [10,15, 18]. В нашей стране вопрос ЗГТ стал обсуждаться только последние 3-5 лет. Это связано, во-первых, с выходом на российский рынок фирм, предлагающих на апробацию медицинским учреждениям различные гормональные препараты, во-вторых, с изменением отношения наших ученых к проблеме ЗГТ.

Мы располагаем опытом лечения климактерических расстройству 180 пациенток после физиологической и хирургической менопаузы. В качестве ЗГТ нами использованы гинодиан-депо, дивина, климен, климонорм, трисеквенс, клиогест, ливиал, климактоплан.

Нами проводятся наблюдения за 30 больными в период постменопаузы с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, большинство из которых страдают ишемической болезнью сердца, у 9 из них был инфаркт миокарда. Больные сердечно-сосудистыми заболеваниями получали первые 3 мес конъюгированные эстрогены в дозе 1,25 мг/сут, в последующем - в сочетании с гестагенами (норэтистерон 5 мг, МПА 5 мг) по 10 дней каждые 3 мес [1,4].

Важно отметить, что для профилактики тромботических осложнении и обострения хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта всем пациенткам, получавшим гормональную терапию как для лечения пролиферативных процессов эндометрия, так и ЗГТ, целесообразно рекомендовать прием спазмолитиков и желчегонных препаратов, а также антикоагулянтов и дезагрегантов [3].

Нами отмечено, что подбор препарата при ЗГТ должен осуществляться индивидуально. Некоторым больным в течение 1,5-2 лет наблюдения проводилась замена препаратов 2-4 раза.

Эффект от терапии оценивался с использованием менопаузальных индексов Куппермана и Уваровой. У всех пациенток, принимающих ЗГТ в первую очередь в течение 1-2 мес происходит нормализация вегетативных проявлений: исчезают "приливы", сердцебиение. При более длительном приеме препарата (свыше 3 мес) у большинства повышается работоспособность, улучшается общее самочувствие, нормализуются психоэмоциональные проявления (улучшается сон, исчезает депрессия, повышается настроение). Одним из положительных свойств применяемых препаратов ЗГТ являются устранение диспареунии, повышение либидо.

Однако, в первые 1-2 месяца приема гормонов могут наблюдаться отеки нижних конечностей, тошнота, нагрубание молочных желез, раздражительность (преимущественно на гестагенном компоненте). В дальнейшем эти явления исчезают. В связи с этим мы считаем, что при наличии указанных проявлений в первые месяцы лечения нецелесообразно отменять или менять препарат.

Через 3 мес от начала лечения всем больным с сердечно-сосудистой патологией, получавшим конъюгированные эстрогены, произведены гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки. У 3/4 больных при этом обнаружена очаговая железистая гиперплазия эндометрия, что послужило основанием для включения в схему лечения гестагенов. При назначении гестагенов в период менструальноподобной реакции отмечено полное отторжение слизистой оболочки матки. За период наблюдения (2,5 года) ни у одной больной не было инфаркта миокарда, также не обнаружены злокачественные опухоли в репродуктивной системе (молочные железы, органы гениталий).

Прием конъюгированных эстрогенов приводил к повышению уровня эстрадиола в сыворотке крови уже через 4 нед лечения и сохранению повышенного содержания его до окончания приема высокой дозы препарата. За этот период зарегистрированы благоприятные изменения в показателях липидного обменa: статистически значимое снижение средних уровней общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, содержания апопротеина В, отмечена отчетливая тенденция к повышению уровня холестерина липопротеидов высокой плотности. Нежелательная, но ожидаемая тенденция к повышению среднего уровня триглицеридов в сыворотке крови, не имела статистической значимости. Благоприятные изменения с первых недель лечения отмечены в тромбоцитарном и фибринолитическом звеньях гемостаза: снизились скорость и степень АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, активность ингибитора тканевого активатора плазминогена, повысилось содержание плазминогена. С 8-й недели лечения отмечено статистически значимое снижение среднего уровня антитромбина III [1, 3, 8-10].

Однако в наших наблюдениях имели место и осложнения при ЗГТ (9,6% больных): гипотиреоидные состояния - у 1,1% пациенток, флебит тазовых вен - у 1,1%, аллергическая сыпь - в 1,5% наблюдений, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки - в 2,1%, обострение хронического гастрита, холецистита - у 3,8% больных.

Несмотря на существенные достижения в изучении физиологии и патофизиологии периода постменопаузы, следует считать целесообразным накопление в нашей стране опыта использования ЗГТ, чтобы четко отработать показания и противопоказания к ней.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аверков О.В., Бреусенко В.Г., Ваулин и др.// Кардиология. 1996. - Т. 36.  №11. С. 17-24.
2. БохманЯ.В. Руководство по онкогинекологии.// Л., Медицина, 1989. 464 с.
3. Бреусенко В.Г. Патология эндометрия в период постменопаузы (патогенез, клиника, диагностика, терапия): Автореф. дисс...докт. мед. наук. М., 1989. 56с.
4. Грацианский Н.А.// Клин. фарм. тер. 1994. Т.3. №3. С. 30-39.
5. Каппушева Л.М. Морфофункциональные особенности яичников у пациенток с пролиферативными процессами эндометрия периода пери- и постменопаузы: Автореф. дисс... канд. мед. наук. М., 1991. 25с.
6. Краснова И.А. Значение УЗ-исследования в диагностике заболеваний яичников у женщин периода постменопаузы: Автореф. дисс... канд. мед. наук. М., 1995. 24с.
7. Савельева Г.М., Бассалык Л.М., Бреусенко В.Г. и др.// Акуш.и гин. 1988. № 3. С. 43-46.
8. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Асратова И.М. и др.// Харьковский мед. жур. 1997.  № 1. С. 29-32.
9. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Умаханова М.М. и др.// Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии: Материалы 2-го съезда Росс. ассоц. акуш.-гин., 1997. С. 271-272.
10. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Крюченкова М.Е. и др.// Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии: Материалы 2-го съезда Росс. ассои,. акуш.-гин. 1997. С. 269-270.
11. Сергеев П.В., Минеева Е.Н.// Вести. АМН СССР, 1990.  № 6. С. 57-62.
12. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. С-Пб.: СОТИС, 1995. 206с.
13. Умаханова М.М. Патогенетическое обоснование диагностики и прогнозирования течения пролиферативных процессов эндометрия у больных в период пери- и постменопаузы: Автореф. дисс... докт. мед. наук. М., 1997. 52с.
14. Adashi E.Y.// Fertil Steril, 1994. Vol. 62. № 1. P. 20-27.
15. Barret-Connor E.N.// Ann. Rev. Med., 1992. Vol. 43. P. 239- 251.
16. Heimer G.M.// Acta Obstet. Gynec. Scand., 1987. Vol. 139. P. 1-23.
17. Judd H.L., Fournet N.// Exp. Gerontol, 1994. Vol. 29. №3. P. 285-298.
18. Sherman B.M.// Menopause: Physiology and pharmacology, 1987. P. 41-51.
19. Trevoux R. et al.// Maturitas, 1986. Vol. 8. № 1. P. 309-326.