Опубликовано в журнале:
№ 5 (11), 1998 - »» Микробиолог и клиницист - взаимодействие на практике.
Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.

М.Н. ЗУБКОВ, доктор медицинских наук, профессор, вице-президент Межрегиональной ассоциации клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ).

АНТИБИОТИКИ В ОПЕРАЦИОННОЙ ЗОНЕ

ПРОФИЛАКТИКА И ТЕРАПИЯ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ

Основная роль антибиотикопрофилактики в хирургии заключается в предупреждении инфекций, возникающих вследствие операции или других инвазивных вмешательств либо имеющих прямую связь с ними, а побочная цель - в уменьшении продолжительности и стоимости пребывания больного в стационаре.

Ее суть состоит в достижении эффективных концентраций антибиотика в операционной зоне во время ее микробного загрязнения и поддержании бактерицидного уровня препарата в течение всей операции и первых 3-4 часов после оперативного вмешательства, поскольку этот отрезок времени является решающим для размножения и адгезии на клетках хозяина попавших в рану микробов, что служит пусковым механизмом для начала инфекционно-воспалительного процесса в ране. Антибиотикопрофилактика, начатая по истечении этого периода, является запоздалой, а ее продолжение после окончания операции в большинстве случаев излишним, поскольку профилактическая роль антибиотика в основном заключается в уменьшении пороговой концентрации бактерий в ране и препятствии адгезии возбудителя.

Антибиотикопрофилактика показана там, где особенно высок риск развития послеоперационной инфекции (например, при "условно чистых" операциях на органах брюшной, грудной полости и малого таза, затрагивающих слизистые оболочки, населенные микрофлорой) или если ее последствия могут представлять угрозу здоровью и жизни больного (при некоторых "чистых" операциях, связанных с имплантацией сосудистых шунтов или искусственных протезов, когда немногочисленные и малопатогенные микроорганизмы с поверхности кожи могут проникнуть глубоко в рану и вызвать ее нагноение). Если хирург заранее уверен, что встретится с инфекцией в процессе операции (например, при "условно чистых" или "загрязненных" вмешательствах), в качестве антибактериальной защиты проводят превентивную антибиотикотерапию, которая должна быть ограничена самыми жесткими показаниями: патофизиологическими предпосылками (например, перфорация органов желудочно-кишечного тракта в результате проникающего ранения или имеющая эндогенное происхождение, сопровождающаяся загрязнением кишечной микрофлорой брюшной полости и прилегающих к ней структур); наличием входных ворот инфекции (например, открытые переломы); биологией потенциального возбудителя. Раннее назначение антибиотиков, обычно в течение 12 часов с момента перфорации или травмы, расценивается как профилактика, более позднее, когда развились признаки серьезной инфекции, - как лечение.

В большинстве случаев для профилактики послеоперационной инфекции достаточно одной дозы антибиотика (во время премедикации; вторая доза вводится при 3-часовых и более длительных операциях) либо проводят сверхкраткий курс антибиотикопрофилактики, ограниченный двумя-тремя дозами препарата. Такая тактика, основанная на многочисленных клинических и экспериментальных наблюдениях, вполне эффективна, снижает вероятность побочных действий антибиотика, ограничивает возможность развития устойчивости бактерий к химиопрепаратам, обеспечивает меньшую стоимость лечения. Профилактическое применение антибиотиков задолго до операции или более 48 часов в послеоперационном периоде ведет к нарушению биоценоза желудочно-кишечного тракта и колонизации верхних его отделов микрофлорой толстой кишки с возможным развитием эндогенной инфекции путем бактериальной транслокации условных патогенов через лимфатическую систему тонкого кишечника. Кроме того, возрастает опасность суперинфекции у оперированных больных за счет селекции антибиотикорезистентных штаммов. Поэтому антибиотик следует вводить больному в соответствующей дозе непосредственно перед операцией (за 10-15 мин. внутривенно во время наркоза либо за 40-60 мин. до операции внутримышечно) с последующими повторными инъекциями по показаниям, но не более 24-48 часов.

Для профилактики раневой инфекции чаще всего назначают цефалоспорины 1-го и 2-го поколения (препараты 3-го поколения существенно дороже и используются в основном для лечения), так как они имеют достаточный спектр бактерицидной активности против наиболее распространенных возбудителей послеоперационных осложнений, и прежде всего стафилококков; при парентеральном введении создают высокие концентрации в операционной зоне; отличаются малой токсичностью и частотой побочных действий. К числу недостатков всех цефалоспоринов следует отнести неэффективность при энтерококковой инфекции; плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер (кроме цефтазидима и некоторых других препаратов 3-го поколения); возможное увеличение нефротоксичности в комбинации с аминогликозидами.

Помимо цефалоспоринов при высоком риске стафилококковой хирургической инфекции у ортопедических и некоторых других категорий больных применяют ванкомицин. При колоректальных операциях наряду с пероральным промыванием кишечника изотоническим раствором за сутки до операции больному назначают внутрь неомицин, 1 г + эритромицин, 1 г в 13, 14 и 22 ч., а в день операции - цефалоспорины 1-2-го поколения в/в дважды с интервалом 8 ч. При катаральном и флегмонозном аппендиците достаточно однократного применения в/в цефазолина (1 г) или цефуроксима (1,5 г) либо проведения короткого курса (2-3 дозы). При гангренозном аппендиците дополнительно вводят метронидазол, 0,5 г в/в. Если в послеоперационном периоде возникает подозрение на перитонит и/или абсцедирование, продолжают применение антибиотиков в течение 3-5 суток. Схемы профилактики при других видах операций приведены в таблице 1.

Таблица 1
ВАРИАНТЫ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКИ (АП) РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ ПРИ НЕКОТОРЫХ ВИДАХ ХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ*

Операции	Схемы профилактики1
Протезирование тазобедренного сустава, спондилодез	ЦЕФАЗОЛИН, 1 г в/в каждые 8 ч 2-3 дня ИЛИ ЦЕФУРОКСИМ, 1,5 г в/в, затем по 750 мг каждые 8 ч 1-2 дня2.
Тотальная замена сустава (кроме тазобедренного)	ВАНКОМИЦИН, 1 г в/в перед операцией3, затем ОКСАЦИЛЛИН, 0,5 г в/м каждые 6 ч 2 сут.
Открытое вправление закрытого перелома кости с внутренней фиксацией	ЦЕФАЛОСПОРИНЫ 1-2-го поколения 2-3 дозы с интервалом 8 ч.
Тотальная артропластика бедра	ЦЕФУРОКСИМ, 1,5 г в/в + 750 мг каждые 8 ч (либо ЦЕФАЗОЛИН по 1 г) в течение 48-72 ч.
Открытый перелом любого типа, произошедший в сроки более 6 ч (без признаков нагноения раны)	БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИН, 4 г/сут (либо ЛИНКОМИЦИН/КЛИНДАМИЦИН, 1,2-1,8 г/сут) 4-5дней4.
Протезирование клапанов сердца5, реконструктивные операции на сосудах брюшной полости и нижних конечностей	ЦЕФАЗОЛИН, 1 г в/в каждые 8 ч 1-2 дня, ИЛИ ЦЕФУРОКСИМ, 1,5 г в/в, затем по 750 мг каждые 8 ч 1-2 дня, ИЛИ ВАНКОМИЦИН 1 г в/в, затем через 12 ч 2 дня.
На грудной полости, ушивание грыжевых ворот	ЦЕФАЗОЛИН, 1 г в/в, затем через 8 ч ИЛИ ЦЕФУРОКСИМ, 1,5 г в/в однократно.
При ущемленной грыже	ЦЕФОКСИТИН, 2 г в/в, затем 1 г каждые 8 ч > 5 дней (с учетом клиники), или КЛИНДАМИЦИН (ЛИНКОМИЦИН) 600 мг в/в каждые 6 ч + ГЕНТАМИЦИН (НЕТИЛМИЦИН6) 1,5 мг/кг в/в каждые 8 ч > 5 дн.
Кесарево сечение, экстирпация матки из брюшного или влагалищного доступа	ЦЕФАЗОЛИН, 1 г в/в, затем 0,5-1 г через 8 ч 2 раза., ИЛИ ЦЕФОКСИТИН7 (или ЦЕФОТЕТАН7, ЦЕФМЕТАЗОЛ7), 2 г в/в однократно8, или ЦЕФУРОКСИМ, 1,5 г в/в однократно.
На желудке и 12-перстной кишке, включая чрескожную эндоскопическую гастростомию	ЦЕФАЗОЛИН, ЦЕФОКСИТИН, ЦЕФОТЕТАН, ЦЕФМЕТАЗОЛ, ЦЕФТИЗОКСИМ7, ИЛИ ЦЕФУРОКСИМ, 1,5 г в/в через 12 ч 2-3 дня.
На желчных путях, включая лапароскопическую холецистэктомию	ЦЕФАЗОЛИН (или ЦЕФМЕТАЗОЛ), 1 г в/в, затем 1 г через 8 ч и16 ч, или ЦЕФТИЗОКСИМ, 1 г в/в, затем через 12 ч, или ЦЕФУРОКСИМ, 1,5 г в/в 1 раз.
Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография	ЦИПРОФЛОКСАЦИН, 500 мг - 1 г внутрь за 2 ч до процедуры, или за 1 ч ЦЕФТИЗОКСИМ, 1 г в/в, или за 1 ч ПИПЕРАЦИЛЛИН, 4 г в/в.
На толстой и прямой кишке, включая аппендэктомию	См. в тексте

* См. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 1997, 27 ed., 134 p.

¹Первую дозу цефалоспорина вводят в/в во время вводного наркоза (за 10-15 мин. до разреза); при операциях > 3 ч антибиотик вводят повторно; при реконструктивных операциях на сосудах и нервных окончаниях АП продлевают до 2-3 сут.

²До 3 дней, по показаниям.

³В/в капельно в течение 1 часа.

⁴Профилактика газовой гангрены.

⁵АП не показана при катетеризации сердца.

⁶О преимуществах нетилмицино см. в тексте.

⁷ Цефалоспорины 2-го поколения, активные против анаэробов.

⁸При брюшном доступе повторяют по 1 г в/в через 8 ч и 16 ч.

Антибиотикопрофилактику считают неэффективной, если в области первичного операционного разреза возникла послеоперационная инфекция; если появилась необходимость дренирования операционной зоны; если в течение 4-недельного периода после первичной операции понадобилось не находящее объяснений применение антимикробных препаратов.

При уже развившейся хирургической инфекции на начальном этапе лечения назначение антибиотиков носит эмпирический характер до получения результатов бактериологического исследования материалов из раны. При этом выбор тактики химиотерапии зависит от характера хирургической патологии и локализации гнойно-воспалительного процесса, определяющих специфику раневой инфекции. Вполне естественно, что при перитонитах, где превалирует анаэробная флора в ассоциации с энтеробактериями, и при инфекциях костей и мягких тканей, где ведущую роль играют стафилококки, алгоритмы эмпирической антибиотикотерапии будут различными.

При травматических ранах с признаками нагноения назначают комбинированную терапию, учитывая лидирующее положение стафилококков и высокий удельный вес микробных ассоциаций (до 70%) при посттравматических инфекциях. Обычно используют гентамицин (4,5 мг/кг/сут) в сочетании с оксациллином (4-6 г/сут), цефазолином (3 г/сут) или линкомицином (1200-1800 мг/сут) при высоком риске развития анаэробной инфекции.

Современная терапия острых инфекций органов малого таза (эндометрит, тазовый целлюлит, параметрит, абсцессы, флегмоны) должна быть прямо направлена против аэробного и анаэробного компонентов полимикробной флоры, где комбинация гентамицина с клиндамицином достигает 88% эффективности. Из других препаратов следует выделить пенициллины широкого спектра действия, и прежде всего пиперациллин (характеризующийся достаточно высокой активностью против Enterobacteriaceae и грамположительных анаэробов) и его комбинированную форму пиперациллин/тазобактам (тазоцин). Последний особенно активен против продуцирующих бета-лактамазу штаммов энтеробактерий и Bacteroides spp. - ведущих представителей микрофлоры кишечника и генитального тракта, что существенно повышает возможности тазоцина не только в терапии гинекологических инфекций (78-95% клинической эффективности), но и в лечении интраабдоминальных инфекций, а также септических состояний, где клиническое выздоровление при монотерапии отмечалось у 82% больных (Intensive Care Med., 1994, 20, Suppl.3, 43-48). Заслуживают внимания данные, свидетельствующие о высокой результативности (95-100%) лечения тазоцином инфекций костей и суставов (Complications Surg., 1993, 12, Suppl A, 50-60)

Состав микрофлоры при перитонитах
Стрептококки - 11%
Энтеробактерии - 24%
Стафилококки - 5%
Псевдомонады - 12%
Анаэробы - 48%

Состав микрофлоры при инфекциях костей и мягких тканей
Стрептококки - 7%
Энтеробактерии - 15%
Стафилококки - 60%
Псевдомонады - 8%
Анаэробы - 10%

Но особенно следует выделить антисинегнойную активность пиперациллина и тазоцина, что позволяет использовать их для лечения внутрибольничных инфекций в виде монотерапии (4 г/0,5 г тазоцина) или в комбинации с нетилмицином (4,5 г/кг/сут).

При острых интраабдоминальных инфекциях (80% из них возникает вне стационара), когда точная локализация неизвестна, лечение направляют против смешанной флоры кишечника, включающей факультативные грамотрицательные бактерии и часто встречающиеся анаэробы (Clostridium spp. и Bacteroides spp.). Одна из применяемых в настоящее время схем противоинфекционной терапии предусматривает комбинацию аминогликозида с антианаэробным препаратом (метронидазол или клиндамицин). Многие хирурги предпочитают добавлять ампициллин для воздействия на энтерококки. Назначение тазоцина по эффективности не уступает комбинированному препарату имипенем-циластатин. Широко используются также комбинации цефалоспоринов 3-го поколения с клиндамицином или метронидазолом. Парентеральную терапию продолжают до исчезновения лихорадки, снижения числа лейкоцитов крови (< 1200 в 1 мкл), восстановления функции кишечника (обычно примерно после недельного курса лечения).

Инфицирование послеоперационных ран относится к разряду внутрибольничных инфекций, где возможны разные варианты эмпирической антибиотикотерапии в зависимости от тяжести течения раневой инфекции и особенностей формирования резистентности бактерий к антибиотикам. При неосложненных инфекциях мягких тканей, как правило, обходятся монотерапией, в то время как осложненные инфекции, требующие повторных оперативных вмешательств и нередко приобретающие системный характер, чаще нуждаются в назначении антибиотиков более широкого спектра действия или проведении комбинированной антибиотикотерапии.

При лечении тяжелых и жизнеугрожающих инфекций препаратами выбора становятся аминогликозиды, спектр действия которых охватывает подавляющее большинство аэробных грам(-) и грам(+) бактерий (за исключением стрептококков и пневмококков), а в комбинации с пенициллином они оказывают синергическое бактерицидное действие на энтерококки. Однако, несмотря на их активность против Staphylococcus spp., аминогликозиды не следует применять в качестве стартовой монотерапии при стафилококковой инфекции. Гентамицин наиболее широко применяется в практике, однако имеется много свидетельств о высоком удельном весе резистентных к нему микробных изолятов от стационарных больных, что снижает эффективность лечения хирургической инфекции. Наиболее активным среди аминогликозидов является нетилмицин (нетромицин), который, по нашим данным, превосходит другие антибиотики этой группы и некоторые цефалоспорины 3-го поколения и сопоставим по антимикробной эффективности лишь с фторхинолонами (см. табл. 2). У него наименее выражен ото- и нефротоксический эффект, что позволяет вводить суточную дозу препарата однократно без увеличения частоты побочных осложнений. Такой режим введения существенно увеличивает ударное антимикробное действие нетилмицина и имеет экономические преимущества. По стоимости он гораздо доступнее амикацина и, по нашему опыту, должен занять первостепенное положение среди аминогликозидов в лечении оппортунистических инфекций.

Таблица 2
АНТИБИОТИКОЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ГРАМ(-) БАКТЕРИЙ ПРИ ИНФЕКЦИЯХ КОСТЕЙ И МЯГКИХ ТКАНЕЙ (%)

Антибиотики	E.col (n=28)	KES* (n=48)	Proteus spp. (n=22)	P.aeruginoza (n=37)	Acinetobacter (n=19)
Нетромицин	100	90	73	74	88
Амикацин	75	40	57	67	75
Тобрамицин	58	34	22	63	43
Гентамицин	50	36	30	58	27
Цефтазидим	83	40	70	57	40
Ципрофлоксацин	100	88	79	83	80

* Klebsiella/Enterobacter/Serratia

Нельзя обойти вниманием и фторхинолоны, которые все чаще становятся препаратами выбора при системных инфекциях. Среди них ципрофлоксацин (ципробай, ципринол) занял прочное место в хирургической практике, в то время как другие препараты этой группы чаще используются для лечения больных терапевтического профиля. Наличие инфузионной формы препарата существенно повышает его конкурентоспособность при лечении больных в реанимационных отделениях, а возможность проведения так называемой ступенчатой терапии с переходом на пероральный прием антибиотика (без существенного снижения его концентрации в крови из-за высокой биоусвояемости при всасывании) значительно снижает стоимость курса лечения. Область применения ципрофлоксацина в хирургии с одинаковым успехом распространяется на инфекции костей и мягких тканей, интраабдоминальные инфекции, инфекции органов грудной полости и малого таза и, конечно, при лечении сепсиса.

Таким образом, применение антибиотиков в хирургии с профилактической и лечебной целью имеет свои особенности, а знание спектра возбудителей хирургических инфекций и антимикробного действия химиопрепаратов является основой правильного их применения в клинике.