Опубликовано в журнале:
№ 2 (17), 2000 - »» КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

М.Н. ЗУБКОВ, доктор медицинских наук, профессор, вице-президент Межрегиональной ассоциации клинической микробиологии и антимикробнои химиотерапии (МАКМАХ)

ИНФЕКЦИОННЫЙ ЭНДОКАРДИТ

ЭТИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА, АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ И АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКА

Инфекционный эндокардит (ИЭ) - воспаление эндокарда микробной этиологии, сопровождающееся длительной бактериемией, подъемом температуры, шумами сердца, эмболиями и вегетациями (разрастания эндокарда), которые могут вызвать недостаточность клапанов или сужение клапанных отверстий, абсцессы миокарда и микотические аневризмы. По течению различают острый ИЭ (с быстро прогрессирующей клинической симптоматикой; чаще поражаются интактные клапаны, главным образом трехстворчатый и легочного ствола, реже аорты) и подострый ИЭ (с постепенным развитием, до нескольких недель и даже месяцев, с преимущественным поражением клапана аорты, реже митрального; при инъекционной наркомании вовлекается трехстворчатый клапан).

Заболеваемость ИЭ в среднем составляет 2-4 случая на 100 тыс. населения, а летальность достигает 21-50% в зависимости от локализации и характера поражения (левосторонний или правосторонний ИЭ, естественные или искусственные клапаны), стадии процесса (острый, подострый), вида возбудителя, сроков начала антимикробной терапии, сопутствующих заболеваний, тяжести осложнений, проведения оперативного лечения и др.

Факторами риска возникновения ИЭ являются наличие искусственных клапанов сердца; врожденный порок сердца; ревматические и другие приобретенные поражения клапанов; гипертрофическая кардиомиопатия; пролапс митрального клапана с клапанной регургитацией; любые диагностические и лечебные процедуры с применением катетеров, эндоскопических инструментов; стоматологические процедуры; операции, затрагивающие слизистую оболочку дыхательных путей, ЖКТ, мочевых путей при наличии инфекции данных органов; физиологические роды при инфекции родовых путей; наркомания.

Этиология ИЭ зависит от обстоятельств, способствовавших возникновению заболевания (естественные или искусственные клапаны, инъекционная наркомания, осложнение основного заболевания инфекционной природы).

ИЭ естественных клапанов в 45-65% случаев вызывается стрептококками (чаще S.viridans и S.bovis), в 5-18% - энтерококками, в 20-35% - стафилококками. При развитии сердечной недостаточности возрастает роль S.aureus, Enterococcus spp., S.pneumoniae, S.pyogenes. У наркоманов чаще поражается аортальный клапан, а ведущими возбудителями являются S.aureus (включая метициллинрезистентные штаммы), Pseudomonas aeuginosa, энтерококки. Значительно реже встречаются медленно растущие, трудно культивируемые грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus aphrophilus, Actinobacillus spp., Cardiobacterium spp., Eikinella corrodens, Kingella spp. (НАСЕК - по первым буквам названий микроорганизмов), а также Bartonella spp. (при болезни кошачьей царапины).

При ИЭ искусственных клапанов, возникшем в ранние сроки (менее 3 месяцев после операции), возбудителями являются (по мере убывания) стафилококки, энтеробактерии, P.aeruginoza, дифтероиды, грибы рода Candida и Aspergillus (в 9,6% случаев); а при позднем ИЭ (более 3 месячев после операции) - S.epidermidis, зеленящие стрептококки, энтерококки, S.aureus, грибы (4,3%).

Как осложнение инфекционного заболевания ИЭ может быть вызван бруцеллами, нейссериями, легионеллами, микобактериями, нокардиями, риккетсиями, хламидиями, микоплазмами.

Посев крови, по существу, является единственным специфическим методом лабораторной диагностики ИЭ. С одинаковым успехом можно исследовать как венозную, так и артериальную кровь вне зависимости от фазы подъема температуры. Посевы крови следует производить в первые сутки после установления диагноза: при подостром ИЭ - 2 и более раз с интервалом 12 часов, при остром ИЭ - 3 и более раз в течение часа. При отрицательных результатах первичных посевов проводят 2-3 дополнительных посева в течение 48 часов. Кровь берут раздельными венопункциями в объеме около 20 мл у взрослых и 5-10 мл - у детей. Нельзя исследовать кровь из постоянных сосудистых катетеров ввиду высокого риска контаминации посторонней микрофлорой.

Многократные посевы крови существенно повышают вероятность выделения гемокультуры и позволяют дифференцировать истинные патогены (при повторном выявлении микроорганизмов того же вида) от случайных контаминантов, наблюдаемых в 41,5% случаев. При этом среди гемокультур коагулазонегативных стафилококков удельный вес контаминантов достигает 81,9%, а среди изолятов зеленящих стрептококков - 49,3%, что связано с применением внутрисосудистых катетеров и других инвазивных вмешательств, а также с использованием высококачественных питательных сред для выделения гемокультур, обеспечивающих рост контаминантов кожи даже после тщательной ее дезинфекции перед венопункцией.

При отрицательных результатах посевов крови может возникнуть необходимость в использовании специальных питательных сред для выделения труднорастущих микроорганизмов (стрептококки с повышенной питательной потребностью, L-форм бактерии, НАСЕК) либо применении серологических методов и ПЦР-диагностики для индикации других возбудителей (Brucello spp., Neisseria spp., Legionella spp., Mycobacterium spp., Nocardia spp., Coxiella burnetii., Rickettsia spp., Bartonella spp., Chlamydia spp., Mycoplasma spp.).

Наиболее достоверным является микробиологическое исследование материалов, полученных во время операции или аутопсии. Согласно данным зарубежных авторов, проводивших микроскопическое, культуральное (посев) и гистологическое изучение операционных биоптатов вегетации в разные сроки от начала антибиотикотерапии, в течение первой недели частота выделения возбудителя снижается до 64%, на второй неделе - до 21%, а на третьей неделе результаты посевов становятся отрицательными. Однако при микроскопическом изучении препаратов, окрашенных по Граму, возбудитель можно обнаружить в 64-75% случаев на 4-6-й неделе лечения, и в 27% случаев - в течение 1-6 месяцев после его завершения. Отсюда следует, что положительные находки при микроскопии не обязательно свидетельствуют о неэффективности проводимой антибиотикотерапии.

Идентификацию микроорганизмов при ИЭ необходимо проводить до вида, так как это облегчает интерпретацию результатов при повторном выделении изолятов (дифференциация истинных возбудителей от контаминантов) и способствует правильному выбору тактики антимикробной терапии. Особенно важно дифференцировать S.bovis от других стрептококков, поскольку его обнаружение в крови у взрослых пациентов вне зависимости от наличия или отсутствия ИЭ может свидетельствовать о сопутствующем опухолевом процессе в ЖКТ, что требует проведения дополнительного обследования, включая колоноскопию (при отрицательном результате проводят повторное исследование через 6 месяцев).

Диагноз ИЭ может быть достоверно установлен либо на основании данных гистологического (и микробиологического) исследования операционного материала или аутопсии, подтверждающих наличие вегетаций или интракардиального абсцесса, либо по совокупности так называемых больших и малых клинических критериев.

Большие критерии

1. Выделение гемокультуры типичных микроорганизмов двукратно (зеленящие стрептококки, S.bovis, НАСЕК, либо внебольничные штаммы S.aureus или энтерококки при отсутствии первичного очага инфекции) или наличие стойкой бактериемии, вызванной другими микроорганизмами и подтвержденной повторным их выделением при посевах крови с интервалом 12 часов и более или положительными результатами посевов (не менее трех), произведенными в течение часа.

2. Наличие очевидных признаков поражения эндокарда по данным эхокардиографии (патологические наложения на клапанах или стенках камер сердца, интракардиальный абсцесс, псевдоаневризма и др.) или на основе выявления вновь обнаруженных симптомов клапанной регургитации (усиление или изменение предшествующих шумов сердца расценивается как неубедительный признак).

Малые критерии

1. Предрасположенность к ИЭ (наличие факторов риска).

2. Наличие лихорадки: >/=38°С.

3. Сосудистые проявления: крупные артериальные эмболы, легочные инфаркты, микотическая аневризма.

4. Иммунологические проявления: гломерулонефрит, узелки Ослера (болезненные эритематозные подкожные узелки вблизи кончиков пальцев), пятна Рота (округлые или овальные повреждения на сетчатке глаза с маленьким белым участком в центре), ревматоидный фактор.

5. Данные эхокардиографии, неоднозначно свидетельствующие о поражении эндокарда.

6. Микробиологические данные: положительный посев крови, не укладывающийся в рамки выше описанного большого критерия (исключая однократное выделение гемокультуры S.epidermidis, скорее всего свидетельствующее о контаминации), или положительные серологические тесты, подтверждающие наличие активного инфекционного процесса, обусловленного микроорганизмами, способными вызвать ИЭ.

Таблица 1. Алгоритмы антимикробной терапии инфекционного эндокардита естественных клапанов

Дополнительные условия	Стандартная терапия	Альтернативная терапия
До выделения возбудителя	Бензилпенициллин 20 млн ЕД/день (или ампициллин 12 г/день) в/в непрерывно или дозированно каждые 4 ч + оксациллин 2 г каждые 4 ч в/в + гентамицин 1 мг/кг каждые 8 ч в/м, в/в	Ванкомицин 15 мг/кг* каждые 12 ч в/в (не более 2 г/день) + гентамицин 1 мг/кг* каждые 8 ч в/м или в/в
S.viridans, S.bovis, пенициллин (S)	[Бензилпенициллин 12-18 млн ЕД/день в/в + гентамицин в/в (дозы см. выше)] 2 нед., или бензилпенициллин 18 млн ЕД/день в/в 4 нед., или цефтриаксон 2 г/день в/в 4 нед.	[Цефтриаксон 2 г/день в/в + гентамицин в/в (дозы см. выше)] 2 нед. При аллергии на пенициллин и цефтриаксон; ванкомицин (дозы см. выше) 4 нед.
S.viridans, S.bovis, пенициллин (I)	Бонзилпенициллин 18 млн ЕД/день в/в 4 нед. + гентамицин в/в 2 нед.	Ванкомицин (дозы см. выше) 4 нед.
Enterococcus, пенициллин (S), гентамицин (S)	[Бензилпенициллин 18 млн ЕД/день (или ампициллин 12 г/день) в/в + гентамицин в/в] 4-6 нед.	(Ванкомицин + гентамицин) 4-6 нед.
Enterococcus, пенициллин (S), гентамицин (R)	Бензилпенициллин 18-30 млн ЕД/день в/в 8-12 нед. или ампициллин 12 г/день в/в 8-12 нед. (излечение в 50% случаев)	При неэффективности пенициллинотерапии проводят хирургическое лечение
Enterococcus, пенициллин (R), гентамицин (S)	[Ванкомицин 15 мг/кг* каждые 12 ч в/в (не более 2 г/день) + гентамицин 1 мг/кг* каждые 8 ч в/в] 4-6 нед.
S.aureus (MS)	Оксациллин 2 г каждые 4 ч в/в х 4-6 нед. + гентамицин в/в 3-5 дней (у наркоманов 2 нед.)	Цефазолин 2 г каждые 8 ч в/в 4-6 нед. + гентамицин в/в 3-5 дней, или ванкомицин (дозы см. выше) 4-6 нед.
S.aureus (MR)	Ванкомицин (дозы см. выше) 4-6 нед. Добавление рифампицина не имеет преимуществ перед монотерапией ванкомицином (Arch. Intern. Med. 1991; 115:674)
НАСЕК	Цефтриаксон 2 г/день в/в 4 нед.	[Ампициллин 12 г/день в/в (непрерывно или дозированно каждые 4 ч) + гентамицин в/в, в/м (дозы см. выше)] 4 нед.

* Под контролем клиренса креатинина (>/=80 мл/мин)
(S) - чувствительные; (I) - слабочувствительные; (R) - резистентные
(MS) - метициллинчувствительные; (MR) - метициллинрезистентные
НАСЕК, H.parainfluenzae, H.aphrophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella,Kingella.

Диагноз ИЭ считается клинически достоверным при наличии 2 больших критериев, или 1 большого и 3 малых, либо 5 малых критериев.

Диагноз ИЭ остается предположительным, если он не укладывается в указанную выше совокупность критериев, а отвергнуть его окончательно недостаточно оснований.

Диагноз ИЭ может быть отвергнут, если имеются подтверждения другого заболевания, объясняющего наблюдаемую у больного симптоматику эндокардита, или происходит разрешение эндокардитического синдрома за 4 и менее дней после начала антимикробной терапии, или в материалах, взятых при операции или аутопсии, отсутствуют патологические изменения уже после 4-дневного курса антибиотикотерапии.

Антибиотикотерапия ИЭ в начале лечения чаще носит эмпирический характер, особенно при остром ИЭ, где промедление с назначением антибиотиков быстро приводит к развитию осложнении и в конечном итоге к летальному исходу. При подостром течении ИЭ без сердечной недостаточности можно дождаться результатов посевов крови, чтобы назначить оптимальную терапию. В таблицах 1 и 2 представлены варианты лечения ИЭ естественных и искусственных клапанов в ожидании результатов посевов крови и при установленной этиологии заболевания.

Таким образом, своевременная и правильная диагностика ИЭ способствует проведению адекватной антимикробнои терапии с учетом этиологии заболевания, а профилактическое применение антибиотиков по показаниям снижает риск развития ИЭ у пациентов группы риска.

Таблицa 2. Алгоритмы антимикробной терапии инфекционного эндокардита искусственных клапанов

Дополнительные условия	Стандартная терапия	Альтернативная терапия
До выделения возбудителя	Ванкомицин 15 мг/кг каждые 12 ч в/в (не более 2 г/день) + рифампицин 600 мг внутрь	При нарастании сердечной недостаточности решать вопрос о хирургическом лечении
S.epidermidis	[Ванкомицин (дозы см. выше) + рифампицин 300 мг каждые 8 ч внутрь] 6 нед. + гентамицин 1 мг/кг каждые 8 ч в/в 2 нед.	Если in vitro стафилококк чувствителен к метициллину, ванкомицин заменяют на оксациллин (2 г каждые 4 ч в/в)
S.aureus (MS)	(Оксациллин 2 г каждые 4 ч в/в + рифампицин 300 мг каждые 8 ч внутрь) 6 нед. + гентамицин 1 мг/кг каждые 8 ч в/в 2 нед.
S.aureus (MR)	[Ванкомицин в/в + рифампицин внутрь] 6 нед. + гентамицин в/в 2 нед. (дозы см. выше)
S.viridans, Enferococcus	См. таблицу 1.
Enterobacteriacea	В/в [аминогликозиды1 + антисинегнойные пенициллины2 (или цефтриаксон 2 г/сут., или ципрофлоксацин 400 мг каждые 12 ч], или тиенам (или меропенем) 0,5 г каждые 6 ч. Продолжительность лечения не менее 4-6 нед.
P.aeruginosa	В/в [тобрамицин 2 мг/кг - ударная доза, затем 1,7 мг/кг каждые 8 ч (или до 7 мг/кг/день однократно) + цефтазидим (или цефепим) 2 г каждые 12 ч (или антисинегнойные пенициллины)] или тиенам (или меропенем) 0,5 г каждые 6 ч. Антибиотикотерапию необходимо сочетать с хирургическим лечением	Теоретически возможна замена тобрамицина на ципрофлоксацин (400 мг каждые 12 ч в/в), однако клинических наблюдений недостаточно. Добавление рифампицина (600 мг каждые 8 ч внутрь к комбинации тобрамицина с антисинегнойными пенициллинами усиливает синергический эффект (Antimicrob. Agents Chemother. 1992; 36: 620-5)
Candida, Aspergillus	Амфотерицин В (0,6 мг/кг/день в/в 7 дней, затем 0,8 мг/кг/день 2 раза в нед. 6-10 нед. после операции) + флюконазол 200 мг/день в/в не менее 2 нед.	В связи с высокой смертностью показано хирургическое лечение

¹Гентамицин 2 мг/кг — ударная доза, затем 1,7 мг/кг каждые 8 ч (или 5,1 мг/кг/день однократно); нетилмицим 2 мг/кг/день каждые 8 ч (или 6,5 мг/кг/день однократно); амикацин 7,5 мг/кг/день каждые 12 ч (или 15 мг/кг/день однократно)
²Тикарциллин/клавуланат 3,1 г каждые 6 ч; пиперциллин/тазобактам 3,375 г каждые 6 ч.
(MS) -метициллинчувствительные; (MR) - метициллинрезистентные.

Через несколько дней после начала адекватной антибактериальной терапии температура снижается, а бактериемия обычно исчезает (при стрептококковых ИЭ в течение 48-72 часов, при стафилококковой этиологии ИЭ лихорадка и бактериемия могут сохраняться до 10 дней), поэтому необходимость в дополнительных посевах крови не возникает. Однако отсутствие или недостаточная положительная динамика заболевания в ожидаемые сроки требуют дополнительного посева крови (материал берут перед очередной инфузией антибиотика, когда его концентрация в крови минимальна) и, возможно, замены антибактериальных препаратов до получения результатов посева, если имеется подозрение на суперинфекцию или развитие антибиотикорезистентности у первоначально выделенной гемокультуры.

После завершения курса антимикробной терапии и исчезновения симптомов ИЭ посев крови не проводят. Однако в случае рецидива заболевания, который чаще возникает на 2-4-й неделе после лечения и характеризуется появлением признаков инфекции, вновь требуется проведение многократных посевов крови.

Хирургическое лечение по восстановлению инфицированного клапана позволяет снизить смертность с 27 до 11% при ИЭ естественных клапанов и с 56 до 23% при ИЭ искусственных клапанов. Его проводят до завершения курса антибиотикотерапии при наличии следующих показаний: застойная сердечная недостаточность вследствие клапанной недостаточности; развитие множественных обширных системных эмболий; ИЭ, вызванный антибиотикоустойчивыми микроорганизмами (грибы, P.aeruginosa); трещина инфицированного искусственного клапана; рецидив ИЭ искусственного клапана; персистирующая бактериемия, не поддающаяся антибиотикотерапии.

Антибиотикопрофилактика ИЭ показана всем пациентам группы риска (наличие искусственного клапана, сопутствующих заболеваний сердца, предрасполагающих к развитию ИЭ, ранее перенесенный ИЭ) при проведении стоматологических процедур, лечебно-диагностических манипуляций с применением катетеров и эндоскопических инструментов, при операциях, затрагивающих слизистую оболочку дыхательных путей, желудочно-кишечного и урогенитального тракта.

При стоматологических процедурах (экстракция зуба, хирургические вмешательства на деснах), на пищеводе (склеротерапия варикозных вен, расширение стриктуры пищевода, эндоскопическая ретроградная холангиография), дыхательных путях (тонзилло- и аденэктомия, жесткая бронхоскопия, операции на слизистых) назначают амоксициллин внутрь (2 г взрослым и 50 мг/кг детям за 1 ч до процедуры) или ампициллин в/м или в/в (в тех же дозах за 30 мин до процедуры). При аллергии на пенициллины назначают внутрь клиндамицин (600 мг взрослым и 20 мг/кг детям) или азитромицин (500 мг взрослым и 15 мг/кг детям) за 1 ч до процедуры. При невозможности приема препарата внутрь назначают клиндамицин в/в (в тех же дозах) или цефазолин в/м, в/в (1 г взрослым и 25 мг/кг детям) за 30 мин до процедуры.

При вмешательствах на ЖКТ (операции на желчных путях, слизистых кишечника) и урогенитальном тракте (операции на простате, цистоскопия, расширение уретры) пациентам группы высокого риска назначают в/в или в/м ампициллин 2 г + гентамицин 1,5 мг/кг (разовая доза не более 120 мг) за 30 мин до вмешательства, затем через 6 ч повторно вводят ампициллин в дозе 1 г. При аллергии на пенициллины назначают ванкомицин 1 г в/в, капельно (продолжительность инфузии 1-2 ч) + гентамицин (дозы указаны выше) за 30 мин до вмешательства. Пациентам группы среднего риска назначают один антибиотик - либо ампициллин, либо ванкомицин (дозы указаны выше).