Опубликовано в журнале:
№ 2 (17), 2000 - »» КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

Е.Н. ПАДЕЙСКАЯ, доктор медицинских наук, профессор, консультант Альянса клинических химиотерапевтов и микробиологов.

ДОСТИЖЕНИЯ И ПРОБЛЕМЫ

КЛИНИЧЕСКАЯ МИКРОБИОЛОГИЯ И ХИМИОТЕРАПИЯ НА РУБЕЖЕ ВЕКОВ

Вторая половина XX века ознаменовалось огромными (и это не преувеличение) успехами в области лечения различных инфекций, в первую очередь бактериальных, затем микозов и протозойных заболеваний и наконец - частично вирусных инфекций. Эти успехи по значению соответствуют важнейшим достижениям науки нашего столетия.

Практический врач уже не представляет себе успешного лечения инфекционно-воспалительных процессов, и особенно тяжелых инфекций без применения активных антимикробных средств. Эти препараты называются химиотерапевтическими, а этиотропная (причинная) терапия инфекций химиотерапией. За последние годы химиотерапия стала самостоятельным, очень важным разделом науки о лекарствах. Это определяется достигнутыми за последние 50 лет успехами в области общей и клинической микробиологии; в изучении закономерностей возникновения и течения инфекционных заболеваний; в создании очень большого числа высокоэффективных антимикробных препаратов; в изучении механизмов их действия на микробную клетку и механизмов, определяющих развитие к ним резистентности у микроорганизмов, а также широкими клиническими исследованиями по разработке оптимальных схем и режимов химиотерапии различных инфекций.

Каковы основные достижения микробиологии и химиотерапии, которые обеспечили успехи в лечения инфекций?

Совершенствование методов культивирования, выделения и идентификации микроорганизмов, успехи биохимии и генетики, определение структуры и функции ДНК, РНК и других компонентов микробной клетки, открытие электронного микроскопа и возможность изучения ультраструктуры объектов, недоступных для исследования в световом микроскопе, - все это принципиально расширило представления о возможных возбудителях инфекций, особенностях их строения и свойствах. Сегодня рассматриваются следующие, различные по свойствам, группы патогенов, вызывающих инфекционные заболевания, - прионы , вирусы, бактерии, грибы и протозоа.

Прионы, или прионовые белки, - новейший класс инфекционных агентов (расшифровка их природы относится к началу 80-х годов) - мельчайшие белковые структуры, лишенные нуклеиновых кислот, способные при определенных условиях трансформироваться, приобретать высокую устойчивость к действию ферментов, физических и химических факторов, проявлять инфекционные свойства, повреждая нервную ткань с образованием так называемых губчатых структур без классической воспалительной реакции. Они являются причиной особых "медленных инфекций" (очень длительный инкубационный период- месяцы, годы; прогрессирующее течение; необычность поражения тканей и неизбежный смертельный исход). У людей описано четыре прионных заболевания, из которых наиболее известна болезнь Крейтцфельдта-Якоба, или губчатый энцефалит.

В отличие от прионов вирусы - наименьшие по размерам патогены, имеющие в структуре одну из двух типов нуклеиновых кислот ДНК или РНК; соответственно, рассматривают ДНК-РНК вирусы. Это - облигатные внутриклеточные патогены, репродукция которых зависит от клеток хозяина (растения или макроорганизмы). Идентифицировано много различных вирусов, вызывающих болезни у человека.

Особенностью химиотерапии является непростое взаимодействие в инфицированном организме трех факторов (классическая триада): возбудителя инфекции, организма больного и химиотерапевтического препарата. Последний должен характеризоваться избирательным действием только на клетки микроорганизма, не повреждая клетки организма больного. Изучение реакций макроорганизма определило крайне важную роль иммунной системы в химиотерапевтическом эффекте.

Пока успехи в изучении природы прионных и вирусных заболеваний не идут параллельно созданию эффективных химиотерапевтических препаратов для их лечения. Эта проблема переходит в XXI век, хотя определенные успехи в лечении герпес-вирусных инфекций и гриппа уже достигнуты. Интенсивно ведутся исследования по поиску препаратов для лечения СПИДа. Основные достижения в борьбе с вирусными инфекциями связаны с успешным профилактическим применением вакцинных препаратов.

Бактерии крупнее вирусов, доступны для обычной световой микроскопии, имеют в своей структуре одновременно ДНК и РНК, размножаются поперечным бинарным делением. За последние годы, с одной стороны, выделены и идентифицированы новые представители бактерий (в том числе патогенные для человека), с другой - несколько изменены подходы к их классификации. В настоящее время к бактериям относят большую группу микроорганизмов - "истинные" бактерии, то есть ранее хорошо известные различные семейства аэробных или анаэробных бактерий, палочковидные, кокковые грамотрицательные и грамположительные, затем спириллы, микобактерии, хламидии и рикетсии. Эти микроорганизмы или культивируются на искусственных питательных средах ("истинные" бактерии, микобактерии, микоплазмы), или размножаются и выживают только в цитоплазме инфицированных клеток млекопитающих (так называемые внутриклеточные микроорганизмы - хламидии, риккетсии, бартонеллы).

Несомненны большие успехи в терапии бактериальных заболеваний. Высокоэффективные препараты разработаны более чем в 20 различных классах химических веществ:

• структуры, полученные только путем химического синтеза (синтетические препараты);
• соединения, которые являются продуктами жизнедеятельности микроорганизмов (природные антибиотики);
• соединения, которые получены на основе природных антибиотиков путем химической модификации (полусинтетические антибиотики).

Антимикробная активность всех этих препаратов зависит не от способа получения, а только от их химического строения и физико-химических свойств. Их значение определяется спектром и степенью антимикробного действия и, что не менее важно, токсикологическими свойствами и переносимостью больными.

Важнейшими достижениями являются расшифровка механизмов их действия на микробную клетку (см. табл.) и определение механизмов развития устойчивости бактерий к этим препаратам. Изучены важные закономерности развития резистентности у клинических штаммов бактерий. Проблема резистентности в настоящее время находится в центре внимания химиотерапевтов - в ряде случаев она оказывается существенным препятствием для успешной химиотерапии и именно поэтому стимулировала поиски новых антимикробных препаратов. Эти исследования шли путем модификации уже известных химических структур, поиска новых оригинальных классов химических веществ с антимикробной активностью, разрабатывались также комбинированные препараты, когда усиление активности обеспечивалось суммацией или потенцированием эффекта или подавлением активности тех ферментов микробной клетки, которые могли инактивировать действие химиотерапевтического препарата. В последнем случае наиболее современными высокоэффективными комбинированными препаратами являются сочетания бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамаз (например, сочетание амоксициллина с клавулановой кислотой - препарат аугментин).

Значительные успехи достигнуты в изучении заболеваний, вызванных грибами и патогенными простейшими; морфологически (в сравнении с бактериями) это - более крупные и сложнее организованные клеточные структуры с четко дифференцированным ядром. Созданы эффективные противогрибковые и противопротозойные препараты. Наибольшее значение, исходя из степени активности, спектра действия и переносимости, в настоящее время имеют препараты группы азолов - имидазолы, триазолы (кетоконазол, итраконазол, фторконазол и некоторые другие). В рамках данного предисловия, к сожалению, нет возможности более подробно рассмотреть эти достижения.

Развитие химиотерапии связано с разработкой методов клинического изучения химиотерапевтических препаратов. С целью наиболее объективной оценки эффективности и доказательств преимущества новых препаратов по сравнению с известными (в настоящее время это обязательное условие) разработаны принципы и схемы клинической апробации на основе сравнительных контролируемых исследовании при строгом выполнении всех условий и критериев оценки, включая информируемость и согласие больного на применение нового препарата на стадии изучения. Эти международные правила получили название "качественная клиническая практика" (GCP - Good Clinical Practice) и состоят их четырех фаз (стадий) изучения препаратов после детального до-клинического (экспериментального) изучения.

Настоящий номер журнала рассказывает об успехах и проблемах в области бактериальных заболеваний. Рациональной терапии широко распространенных инфекций дыхательных путей (ИДП) посвящены статьи профессоров А.И. Синопальникова и В.К. Таточенко. К настоящему времени на основании достижений микробиологии хорошо изучны спектр и преимущественные возбудители ИДП в зависимости от локализации процесса (верхние и нижние ДП), эпидемиологических и социальных факторов (внебольничные и госпитальные пневмонии). Это во многом определило успех эмпирической терапии на ранних стадиях болезни. Не менее важным является вопрос о рациональной терапии острых инфекций верхних дыхательных путей, особенно в педиатрии. Необходимо избегать неоправданного назначения антибактериальных препаратов при вирусной этиологии заболевания.

Успех печения зависит от точности и правильности диагноза. Для врача любой специальности всегда остается сложной дифференциальная диагностика, поэтому особый интерес представляет статья профессора В.Б. Белобородова о лихорадках неясной этиологии (ЛНЭ). В работе рассмотрены практически все крайне сложные вопросы этой проблемы и методические подходы к постановке правильного диагноза. Несомненно, что к особым трудностям диагностики, кроме ЛНЭ, относится распознавание "медленных инфекций". Проблема лечения тяжелых инфекций рассматривается очень подробно в статье профессора М.Н. Зубкова на примере терапии эндокардитов. Автор рекомендует алгоритмы и схемы лечения этого серьезного инфекционного заболевания в зависимости от возбудителя, локализации поражения, остроты и длительности процесса и причин развития эндокардита. Вопрос о "новых" бактериальных заболеваниях представлен в статье профессора И.С. Тартаковского на примере легионеллеза, возбудитель которого открыт в 1976 г. Разработаны специальные методы культивирования легионелл и иммунологические и молекулярно-биологические методы диагностики заболевания, демонстрирующие успехи клинической и молекулярной биологии. Урогенитальные инфекции (УГИ) - одна из широко распространенных серьезных проблем инфекционной патологии. В статье профессора А.С. Анкирской убедительно показано значение достижений клинической микробиологии для правильной диагностики и, соответственно, для лечения вагинитов и бактериальных вагинозов. В работе доктора медицинских наук М.А. Гомберга рассмотрен вопрос лечения УГИ, вызванных хламидиями. Для терапии таких инфекций необходимы препараты, которые хорошо проникают в клетки фагоцитарной системы. Новые макролиды, особенно пролонгированного действия, позволяют успешно лечить хламидиоз, причем не только локализованной в урогенитальном тракте. Последние клинические исследования показывают несомненное значение некоторых фторхинолонов (офлоксацин, лрмефлоксацин) в терапии хламидийной инфекции различной локализации, в том числе у больных ревматизмом и в офтальмологической практике.

Важнейшие группы антибактериальных препаратов (успехи за 50 лет)

Группы препаратов	Основной механизм действия
Бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и другие), гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин и другие)	Нарушение биосинтеза клеточной стенки (ингибировпние синтеза пептидогликанов на различных стадиях)
Аминогликозиды (гентамицин, амикацин, нетелмицин и другие), макролиды (эритромицин, кларитромицин, азитромицин и другие), линкозамины (клиндамицин и другие), тетрациклины (доксициклин и другие), фениколы (хлорамфеникол)	Ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом (связывание с субъединицами рибосом, нарушение процесса считывания информации с РНК)
Рифамицины (рифамипицин и другие)	Нарушение биосинтеза РНК (ингибиторы РНК-полимеразы)
Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксафн, ломефлоксацин)	Нарушение биосинтеза ДНК (ингибиторы ДНК-гиразы и топоизомеразы IV)
Нитроимидазолы (метронидазол, орнидазол, тинидазол и другие)	Нарушение биосинтеза ДНК (связывание с ДНК и деградация ДНК продуктами восстановления нитроимидазолов)