Опубликовано в журнале:
»» № 3 '99

СОВРЕМЕННЫЕ КОМПОНЕНТЫ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИИ У ДЕТЕЙ

А.У. Лекманов, А.И. Салтанов

Продолжение лекции.

Компоненты внутривенной анестезии

Использование для общей анестезии в педиатрической анестезиологии неингаляционных средств стало возможным в последние два десятилетия в связи с появлением новой генерации внутривенных анестетиков и анальгетиков. Они используются как для индукции, так и для поддержания анестезии.

Эти средства должны обладать следующими качествами: 1) быстрота наступления эффекта (в течение минут или даже менее); 2) легкость введения (т.е. низкая вязкость) и безболезненность инъекции; 3) минимальная кардиореспираторная депрессия; 4) отсутствие побочных явлений в виде появления спонтанных движений и др. Для периода поддержания современными средствами внутривенной анестезии очень важными условиями являются возможность использования в режиме титрования, быстрое и полное восстановление пациента после анестезии. Именно эти качества позволяют внутривенной анестезии по своей управляемости приблизиться к ингаляционной.

Используются эти средства как в комбинации с ингаляционными, так и без них - последний способ получил название тотачыюП внутривенной анестезии (ТВА). Именно при этом способе анестезии удается полностью избежать отрицательного анестетиков на персонал операционной.

Гипнотики реализуют выключение сознания пациента; механизм этого эффекта у большинства гипнотиков еще до конца не выяснен. Все эти препараты хорошо растворяются в липидах и поэтому быстро проникают через гемато-энцефалический барьер. На сегодняшний день в педиатрической анестезиологии используются барбитураты, кетамин, бензодиазепины и пропофол. Все эти средства оказывают влияние на дыхание, внутричерепное давление и гемодинамику.

Барбитураты используются для общей анестезии очень давно (еще шекспировская Джульетта находилась под наркозом, вызванном вероналом). Наиболее используемыми в нашей стране для обшей анестезии барбитуратами являются тиопентал натрия и гексенал, которые большей частью применяются для индукции у взрослых пациентов, а у детей достаточно редко.

Тиопентал натрия у детей используется в основном для индукции в/в в дозе 5-6 мг/кг, в возрасте до года 5-8 мг/кг, у новорожденных 3-4 мг/кг. Потеря сознания наступает через 20-30 сек и продолжается 3-5 мин. Если требуются поддерживающие дозы, они составляют 0,5-2 мг/кг. У детей используют 1 и 2% раствор. Как и большинство других гипнотиков, тиопентал натрия не обладает анальгетическими свойствами, хотя и снижает порог болевой чувствительности.

Фармакокинетика. Тиопентал характеризуется быстрым распределением и медленным выведением. Хорошо растворим в липидах. полностью метаболизируется в печени со скоростью около 20% введенной дозы в час. Важно отметить, что у детей тиопентал метаболизируется в 2 раза быстрее, чем у взрослых. Пик концентрации наступает после одного оборота крови. Период быстрого распределения (Т1/2альфа) длится всего 2-4 мин, а период медленного распределения (T1/2бета) составляет 40-60 мин. Фаза быстрого распределения характеризует уравновешивание центрального сектора, обладающего богатой васкуляризацией с более медленно уравновешиваемым сектором (мышцы). В этой фазе наступает пробуждение после одной дозы. Фаза медленного распределения длится 2-4 ч вплоть до наступления терминальной элиминации.

Период полувыведения - 10-124 (для доз не более 2 г у взрослых). Клиренс полностью зависит от метаболизма в печени и колеблется от 1,6 до 4,3 мл/кг/мин. С мочой в неизменном виде выделяется очень небольшое количество. В результате метаболизма образуются неактивный метаболит (углекислый тиопентал) и очень небольшое количество этаминала. При однократном введении прекращение наркотического эффекта связано главным образом с его перераспределением из мозга в мышцы и жир, а не с метаболической трансформацией. Интенсивное распределение связано с его высокой жирорастворимостью. так что объем распределения составляет 1,3-3,3 л/кг. Обладает умеренной способностью связывания с белками, особенно альбуминами (свободная фракция составляет 15-25%). Увеличение свободной фракции при снижении уровня альбуминов акцентирует гго наркотический и гемодинамические эффекты, хотя, с другой стороны, при этом усиливается его перераспределение из мозга в другие ткани и укорачивается анестезия.

Побочные эффекты. Препарат токсичен при подкожном или внутриартериальном введении. Обладает гистамин-эффектом. Вызывает депрессию дыхания, причем у детей легко возникает апноэ. Обладает слабым вазодилятирующим эффектом и вызывает депрессию миокарда. Активирует вагусную реакцию. Отрицательные гемодинамические эффекты особенно выражены и. следовательно, опасны у детей с гиповолемией. Тиопентал повышает рефлексы с глотки, может вызвать кашель, икоту, ларинго- и бронхоспазм. У некоторых больных имеется толерантность к тиопенталу. причем у детей она бывает реже, чем у взрослых.

Премедикацня промедолом у детей позволяет приблизительно на 1/3 уменьшить индукционную дозу.

Гексенал по своим свойствам мало отличается от тиопентала. Препарат легко растворим в воде, причем хранить такой раствор можно не более часа. У детей его вводят внутривенно в виде 1% раствора (у взрослых 2-5%) в дозах, аналогичных тиопенталу.

Период полувыведения гексенала около 5 ч, кли-ренс 3,5 мл/кг/мин, объем распределения - 1-1,25 л/кг.

Влияние на дыхание и гемодинамику гексенала аналогично тиопенталу, хотя вагусное действие меньше выражена. Также реже фиксируются и случаи ларннго- и бронхоспазма, поэтому его чаще используют для индукции.

Keтамин (Кеталар, Калипсол, Кетмин) - дериват фенциклидина. Обладает наркотическими и анальгетическими свойствами. При его введении сохраняются гортанный, глоточный и кашлевой рефлексы. У детей используется широко как для индукции, так и для поддержания анестезии. Очень удобен для индукции в виде внутримышечных инъекций: для детей до года дозы равны 10-13 мг/кг, до б лет - 8-10 мг/кг, более старших - 6-8 мг/кг. После в/м введения эффект наступает через 4-5 мин и длится 15-20 мин. Дозы для в/в введения составляют 2 мг/кг; эффект развивается в течение 30-40 сек и длится около 5 мин. Для поддержания анестезии используется в основном в виде постоянной инфузии со скоростью 0,5-3,0 мг/кг/час. Введение кетамина сопровождается стимуляцией ге-модинамики - повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений на 20-30%; кетамин обладает бронходилятирующим эффектом, что главным образом связано с его бета-адренергической активностью.

Фармакокинетика. Кетамин почти полностью метаболизируется в организме, так что очень небольшое его количество (2%) выделяется с мочой в неизменном виде. Обладает высокой растворимостью в жирах. превышая этот показатель у тиопентала в 5-10 раз, что обеспечивает его быстрое проникновение в ЦНС. Этому способствует стимуляция кровообращения. Удаление из мозга происходит быстро. Основной причиной прекращения центрального действия является быстрое перераспределение из мозга в другие ткани. Объем распределения 3 л/кг. После внутривенного введения быстро распределяется по тканям и концентрация его в плазме быстро падает (Т1/2альфа составляет 10-15 мин). В дальнейшем концентрация падает медленно (T1/2бета = 150-170 минут) и зависит от его метаболизма. Клиренс кетамина составляет 18 мл/кг/мин.

Побочные эффекты. Редко, особенно при быстром болюсном введении, может вызвать респираторную депрессию. Введение кетамина может сопровождаться спонтанными движениями. Мышечный тонус при введении кетамина не снижается, а наоборот может увеличиться. Кетамин увеличивает внутричерепное давление и внутримозговой кровоток, и в связи с этим - скорость церебрального метаболизма. Увеличивает внутриглазное давление. Введение препарата у более старших детей сопровождается неприятными сновидениями и галлюцинациями, которые могут быть уменьшены с помощью совместного введения бензодиазепинов или введением пирацетама. Приблизительно у трети детей в послеоперационный период наблюдается рвота.

Показания для использования кетамина в педиатрической анестезиологии достаточно широки. Как монопрепарат он может использоваться при проведении болезненных манипуляций, катетеризации центральной вены и перевязках, малых хирургических вмешательствах. Как компонент анестезии показан при индукции и при поддержании вместе с другими средствами.

Противопоказаниями для введения кетамина являются патология ЦНС, связанная с внутричерепной гипертензией. артериальная гипертензия. эпилепсия, психические заболевания, гиперфункция щитовидной железы.

Оксибутират натрия (ГОМК) - натриевая соль гамма-оксимасляной кислоты. Является оксикарбоно-вой кислотой жирного ряда. Обладает анальгетическим и гипнотическим эффектом, элементами ноо-тропной активности, повышает устойчивость к гипоксии. У детей используется для индукции и поддержания анестезии. Для индукции его можно назначать в/в в дозе около 100 мг/кг (при этом эффект развивается через 10-15 мин); внутрь в 5% р-ре глюкозы в дозе 150 мг/кг или в/м (120-130 мг/кг) - в этих случаях эффект проявляется через 30 мин и длится около 1,5-2 ч. Поэтому для индукции оксибутират обычно используют вместе с другими препаратами, в частности, у детей с бензодиазепинами, промедолом или барби-туратами, а для поддержания анестезии - с ингаляционными анестетиками. Кардиодепрессивное действие практически отсутствует.

Оксибутират по своему строению близок к гамма-оксимаслянной кислоте и поэтому легко включается в метаболизм, а после распада выводится из организма в виде углекислого газа. Небольшие количества (3-5%) выделяются с мочой. После внутривенного введения максимальная концентрация в крови достигается через 15 мин, при приеме через рот этот срок удлиняется почти до 1,5 ч. Остаточные концентрации в крови определяются до 24 ч.

Побочные эффекты оксибутирата - появление спонтанных движений, значительное повышение периферического сосудистого сопротивления и некоторое повышение АД. Может наблюдаться угнетение дыхания, рвота (особенно при приеме внутрь), двигательное и речевое возбуждение при окончании действия, при длительном введении - гипокалиемия.

Бензодиазепины (БД) находят все более широкое применение в анестезиологии. Их действие связано с увеличением ингибирующего эффекта гамма-аминомасляной кислоты на нейрональную передачу. Биотрансформация происходит в печени, от ее скорости и зависит клиренс большинства препаратов этого ряда, число которых превышает два десятка. В зависимости от периода полувыведения все БД делят на три группы. К препаратам длительного действия с длительным периодом элиминации (Т1/2бета более суток) относятся диазепам, мезапам, нитразепам. Среднюю длительность элиминации (Т1/2бета = 5-24 ч) имеют нозепам и флунитразепам. Коротким периодом полувыведения (Т1/2бета менее 5 ч) обладает препарат последней генерации этого класса - мидазолам. В настоящее время в нашей стране наиболее используемым и известным БД является диазепам.

Диазепам (Седуксен, Реланиум, Сибазон) оказывает успокаивающее, седативное, снотворное, противосудорожное и мышечно-релаксирующее действие. усиливает действие наркотических, анальгетических, нейролептических средств. У детей, в отличие от взрослых, не вызывает психическую депрессию. Используется в педиатрической анестезиологии для премедикацин обычно в/м в дозе 0,2-0,4 мг/кг), а также в/в как компонент анестезии для индукции (0,2-0,3 мг/кг) и поддержания анестезии в виде болюсов или постоянной ннфузии.

Фармакокинетика. При приеме через рот хорошо адсорбируется из кишечника, так что плазменный пик достигается через 60 мин. Диазепам имеет достаточно низкий клиренс (20-47 мл/мин) при объеме распределения 1,2 л/кг в среднем. С белками плазмы связывается около 98%. Относится к числу медленно выделяющихся препаратов из организма, период полувыведения Т1/2бета составляет от 21 до 37 часов. Поэтому он плохо управляем.

Побочное действие. При выраженной гиповолемии нельзя исключить риск артериальной гипотонии, хотя снижение АД у детей наблюдается редко. Нарушения дыхательной функции могут быть связаны с гипотонией дыхательных мышц центрального генеза, особенно при сочетанием введении с опиоидами. При внутривенном введении могут наблюдаться боли по ходу вены, которые снимаются предварительным введением лидокаина.

Мидазолам (Дормикум) находит все более широкое употребление в педиатрической анестезиологии. Значительно более управляем, чем диазепам. Помимо снотворного, седативного. противосудорожного и релаксирующего действия, вызывает антероградную амнезию. Применяется для премедикации у детей. часто как единственное средство: 1) через рот (в нашей стране используют ампульную форму, хотя выпускаются специальные сладкие сиропы) в дозе 0,75 мг/кг для детей от 1 до 6 лет и 0,4 мг/кг 6-12 лет - действие его проявляется через 10-15 мин: 2) в/м в дозе 0,2-0,3 мг/кг, 3) может быть использовано введение per rectum в дозе 0,5-0,7 мг/кг ( эффект наступает через 7-8 мин); 4) интраназально в каплях детям до 5 лет в дозе 0,2 мг/кг (в этом случае эффект наступает в течение 5 мин, приближаясь к внутривенному). После такой премедикации мидазоламом ребенок может быть легко отсоединен от родителей. Широко используется как компонент анестезии для индукции (в/в 0,15-0,3 мг/кг) и поддержания анестезии в виде его постоянной инфузии в режиме титрования со скоростью от 0,1 до 0,6 мг/кг/час и ее прекращением за 15 мин до конца операции.

Фармакокинетика. Если объем распределения ми-дазолама мало отличается от диазепама (1,1-1,7 л/кг). то клиренс выше в 10-20 раз и составляет 266-633 мл/мин, в связи с чем период начального распределения Т1/2альфа равен 7,2 мин, а период полувыведения (Т1/2бета) в 20 раз короче, чем у диазецама (1,5-4,0 ч). Метаболиты мидазолама имеют незначительный снотворный эффект. При приеме через рот около 50% мидазолама подвергается первичному печеночному метаболизму. хотя и внепеченочный метаболизм может иметь место. Надо отметить, что при интраназальном введении доза препарата снижается, а быстрота эффекта приближается к внутривенному в связи с тем, что в этом случае он минует печеночную циркуляцию (пик плазменной концентрации, как и при внутривенном введении наблюдается приблизительно через 10 мин).

Побочные эффекты изредка могут быть связаны с некоторым снижением артериального давления и угнетением дыхания. Аллергические реакции крайне редки. В последние годы в зарубежной литературе можно встретить указания на икоту после применения мидазолама.

Мидазолам хорошо сочетается с различными препаратами (дроперидол. опиоиды, кетамин), Его специфический антагонист флумагеиш (Анексат) вводится взрослым в нагрузочной дозе 0,2 мг/кг и затем по 0,1 мг каждую минуту до пробуждения.

Пропофол (Диприван) - 2,6 диизопропилфенол, короткодействующий гипнотик с очень быстрым дейстанем. Выпускается и виде 1% раствора в 10% эмульсии соевого масла (интралипид). У детей применяется с 1985 г. Пропофол вызывает быструю (в течение 30-40 сек) потерю сознания (у взрослых в дозе 2 мг/кг продолжительность около 4 мин) с последующим быстрым восстановлением. При индукции анестезии у детей его дозировки значительно выше, чем у взрослых: рекомендуемая доза для взрослых составляет 2-2,5 мг/кг, для детей младшего возраста - 4-5 мг/кг. Фирма-производитель не рекомендует пропофол у детей до 3-х лет, хотя имеется значительный опыт его применения у детей раннего возраста. Для поддержания анестезии рекомендуется постоянная пнфузия у взрослых с начальной скоростью 10-12 мг/кг/час, у детей - около 15 мг/кг/час. Существуют различные поддерживающие инфузион-ные режимы: с фиксированной скоростью - у взрослых через 15 мин скорость снижается до 8-9 мг/кг/час и далее через 10-15 мин до 6 мг/кг/час; с переменной скоростью с ручным контролем инфузии (step-down) и компьютерным (target-controlled), который позволяет гибко изменять концентрацию пропофола в ходе анестезин. Отличительной чертой пропофола является очень быстрое восстановление после окончания его введения с быстрой активацией моторных функций.

Пропофол подавляет гортанно-глоточные рефлексы, что позволяет успешно использовать введение ларпнгеальной маски, снижает внутричерепное давление и давление спинномозговой жидкости, обладает противорвотным действием, практически не обладает гистамин-эффектом.

Фармакокинетика. И у детей, и у взрослых фармакокинетику пропофола можно описать с помощью открытой трех-камерной модели с быстрым начальным распределением (Т1/2альфа 2-4 мин) и быстрой метаболической элиминацией (Т1/2бета 30-60 мин). Метаболизируется в печени посредством конъюгации; 0,3% в неизменном виде выделяется с мочой. Главный метаболит - конъюгат глюкуроновой кислоты. В крови 98% пропофола находится в связанном с белками состоянии. Фармакокинетика пропофола у детей от 1 до 3 лет значительно отличается от более старших детей и взрослых. Так, клиренс пропофола, который высоко зависим от печеночного кровотока, у детей 1-3 лет на 20-55% выше. чем у более старших и взрослых (соответственно 0.048-0.049 и 0,030-0,034 л/кг/мин). Это может быть связано с более высоким печеночным кровотоком у детей этой группы. Объем распределения у детей 1-3 лет на 30-80% выше, чем у более старших (0,95-1,03 и 0,52-0,72 л/кг соответственно) и у взрослых (0,35 л/кг). В связи с этим у детей 1-3 лет плазменная концентрация пропофола ниже после введения одной дозы в расчете на вес и, следовательно. индукционная доза и скорость инфузии должны быть выше, чем у более старших детей, а у них - выше, чем у взрослых.

Побочные эффекты. Боли при инъекции, которые могут быть купированны одновременным введением лигнокаина (1 мг на 1 мл пропофола). Пропофол у большинства детей вызывает депрессию дыхания (эпизоды апноэ более 30 сек у 50% детей). При его введении наблюдается дозозависимая артериальная гипотония - болюсное введение сопровождается снижением систолического, диастол ичсского и среднего АД у детей на 5-25%, у взрослых ло 35% вследствие снижения сосудистого сопротивления; отмечено повышение вагусного тонуса и брадикардии. При индукции пропофолом у 14% наблюдается возбуждение. при поддержании - у 20% спонтанные двигательные реакции. Кашель встречается у 3%.

В целом пропофол является наиболее приемлемым гипнотиком для проведения ТВА. так как он позволяет постоянно титровать уровень анестезин и прекрасно сочетается с опиатами, кетамином. мидазоламом и другими препаратами.

Здесь уместно упомянуть дроперидоле - нейролептике бутирофенонового ряда. который обладает своеобразным седативным эффектом ("минерализация" по П. Янссену). Являясь довольно мощным нейролептиком, дроперидол потенцирует эффект снотворных и анальгетических средстц, обладает выраженным противорвотным действием, оказывает альфа-адренолитический эффект, предотвращая спазм в системе микроциркуляции, обладает антистрессовым и противошоковым эффектом, местноанестезирующим, антиаритмическим и противорвотиым действием. Используется у детей для премеднкации в/м за 30-40 мин до операции в дозе 1-5 мг/кг: для индукции используется в/в в дозе 0,2-0,5 мг/кг обычно вместе с фентанилом (т.н. нейролептоанальгезия НЛА): эффект проявляется через 2-3 минуты. При необходимости вводится повторно для поддержания анестезин в дозах 0,05-0,07 мг/кг.

Фармакокинетика. Максимальная концентрация дроперидола в плазме достигается через 15 мин. Связывание с белками плазмы составляет около 90%. Период полувыведения равен приблизительно 130 мин. Депрессивный эффект может у некоторых пациентов сохраняться до 24 ч даже при обычной дозе. что, возможно, связано с выраженным объемом распределения и кумуляцией препарата, после цующим выходом препарата и воздействием на мозг. Метаболизм происходит в печени, около 75% выделяется в виде метаболитов через почки и около 10% в неизменном виде с мочой.

Побочные эффекты - экстрапирамидные расстройства, выраженная гипотензия у больных с гиповолемией.