Опубликовано в журнале:
»» № 2 '98

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ НОВЫХ КАРБАПЕНЕМОВ В ОТДЕЛЕНИИ РЕАНИМАЦИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

Инфекции в ОРИТ представляют собой немаловажную проблему. Инфекционные осложнения в виде нозокомиалных инфекций занимают ведущее место, летальность при этом возрастает в несколько раз. С начала 60-х годов основными возбудителями данных инфекций стали и остаются таковыми по сегодняшний день грам-отрицательные бактерии [4, 18]. Их особенностью является высокая резистентность к антибактериальной терапии: нередки ассоциации двух и более микроорганизмов. Пациенты с тяжелыми внегоспитальными инфекциями, протекающими с системными расстройствами, также госпитализируются в ОРИТ, часто после длительной и безуспешной терапии в профильных отделениях. Поэтому в условиях ургентности, когда нет возможностей или времени на подбор антибиотика по результатам лабораторных тестов, необходим препарат с ультрашироким спектром действия, минимальной резистентностью к нему микроорганизмов, высокой биодоступностью и минимальными побочными эффектами.

Одной из возможных альтернатив являются бета-лактамные антибиотики - карбапенемы. Это имипенем/циластатин (Тиенам, MSD) и меропепем (Меронем, Zeneca). Спектр действия обоих препаратов охватывает большинство патогенных и условно патогенных микроорганизмов от грам-положитсльных кокков до анаэробов. При этом меропенем проявляет большую активность по сравнению с имипенсмом в отношении такого важного для ОРИТ возбудителя, как - Ps.aeruginosae, МПК90 - 4 мг/л против 8 мг/л [5, 7, 8, 10]. По некоторым данным, в РФ только 7% штаммов устойчивы к карбапенемам [7], в США 4,2% штаммов устойчивы к меропенему и 12,5% - к имипенему [17]. Отмечают, что некоторые штаммы, устойчивые к имипенему, сохраняют чувствительность к меропенему [8]. По североамериканским данным, 43% устойчивых к имипенему штаммов чувствительны к меропенему [17]. Возможно, это объясняется тем, что часть продуцируемых псевдомонадами бета-лактамаз, разрушающих имипенем, не влияет на меропепем [6], а с учетом того, что проницаемость клеточной стенки играет важную роль в резистентности данных микроорганизмов [19], меропенем, обладающий меньшей молекулярной массой, лучше пенетрирует клеточную мембрану. Устойчивых к карбапенемам штаммов Е.coli, Kl. pneumoniae в РФ не выделено [6].

В отношении других возбудителей нозокомиальных инфекций отмечают несколько большую активность имипенема в отношении Staph.aureus и Staph.spp., а также Streptococci [7, 10]; по другим данным, их активность идентична [5]. Есть данные, что МПК90 меропенема для стрептококков составляет 0,009-0,86 мг/л [10], а имепенема - 0,01-0,43 мг/л [8].

По анаэробам активность меропенема, например, в отношении клостридий и бактероидов в 4-8 раз выше активности имипенема [6, 8, 10, 15].

Enterococcus faecium и Xanthomonas maltophilia, продуцирующая хромосомные металлоэнзимы, устойчивы к обоим препаратам; впрочем, последний возбудитель является большой редкостью в ОРИТ [6, 8].

В отличие от других бета-лактамных антибиотиков карбапенемы индуцируют постантибиотический эффект в отношении грам-отрицатсльных палочек, причем меропенем оказывает гораздо более продолжительное действие на одни и те же микроорганизмы по сравнению с имипенемом [8]. Выраженный эффект in vitro описан для энтеробактерий, S.aureus, P.aeniginosaе, Acinetobacter, К.pneumoniae, В.fragilis [8].

По фармакокинетическим параметрам имипенем и меропенем существенно не различаются [6, 15]. Период полувыведения составляет около 1 ч, вне зависимости от введенной дозы. Выводятся почками (до 98%) - клубочковой фильтрацией и канальцевой секрецией, в виде неизмененного препарата и метаболитов. В отличие от имипенема, меропенем стабилен к действию почечной дегидропептидазы. При нарушении функции почек, а также у пожилых людей (старше 65 лет) наблюдается снижение общего и почечного клиренса и увеличение периода полувыведения, который при тяжелой почечной недостаточности достигает 7 ч [8, 10]. Отмечается высокая биодоступность; так, в перитонеальной жидкости концентрация меропенема составляет 60-220% содержания в плазме крови, в легочной паренхиме - 40% [10], в ликворе - 1-52%[10,16].

Необходимо отметить большую стабильность раствора меропенема (8-48 ч), что необходимо при часто применяющемся в ОРИТ режиме постоянной инфузии препарата.

Учитывая спектр действия препаратов, их применение возможно при большинстве инфекций в ОРИТ. Инфекции нижних дыхательных путей, пневмонии, а в особенности - так называемые "респиратор-ассоциированные" пневмонии, занимают более 60% всех инфекций в ОРИТ [91]. Причем, именно здесь более всего наглядна некая "ступенчатость" антибактериальной терапии, начинающаяся с "профилактического" назначения пенициллинов в начале ИВЛ и заканчивающаяся селекцией мультирезистентных штаммов микроорганизмов [18]. Наиболее частыми возбудителями при инфекциях этой локализации в ОРИТ, по данным EPIC Study, являются Ps.aeruginosae (20,8%), S.aureus (17,l%) [9].

По другим, отечественным, данным, при "респиратор-ассоциированной" пневмонии, вызванной часто ассоциацией возбудителей, Ps.aeruginosae высевается в 78% случаев, S.aureus - в 30%, Proteus spp. - в 13%. При этом чувствительность выделенной флоры к цефалоспоринам III поколения (включая цефтазидим) составила 58,2%, к новым аминогликозидам - 65,8%, к полусинтетическим пенициллинам - 40% [1]. Карбапенемы показали высокую эффективность при терапии инфекций данной локализации. Клинический и микробиологический эффект достигает 71-81% при нозокомиальной флоре и 93-100% - при других патогенах [8, 10]. Эффект усиливается в комбинации с аминогликозидами [10].

Для интраабдоминальных инфекций характерна полимикробная этиология. Наиболее частым является сочетание Е.coli и Bacteroides, а также Proteus spp. [9, 26]. Стандартная терапия - цефалоспорины III поколения в комбинации с метронидазолом и аминогликозидами достаточно эффективна, однако полиорганная недостаточность той или иной степени выраженности, а тем более критическое состояние, вводит свои ограничения в силу известных побочных эффектов данных препаратов. Карбапенсмы позволяют проводить монотерапию с высокой эффективностью [2]. Здесь необходимо иметь в виду большую активность меропенема в отношении анаэробов и некоторую нефротоксичность имипенема. Имеются сообщения о высокой эффективности карбапенемов в профилактике и лечении гнойно-некротических осложнении панкреонекроза, а также абсцессов печени путем длительной регионарной артериальной инфузии [22, 24]. Показана эффективность меропенема при абдоминальном сепсисе [21]. В целом же, в ряде открытых рандомизировапных многоцентровых сравнительных исследований показана примерно равная эффективность карбапенемов при тяжелых интраабдоминальных инфекциях при режиме дозирования 1 г каждые 8 ч (клинический эффект до 96% при применении меропенема и 94% при применении имипенема, бактериологический эффект составил соответственно 84 и 81%). Отмечается большая эффективность меропенема по сравнению со стандартными схемами терапии и значительное снижение стоимости и продолжительности лечения [13, 18, 25].

Инфекции ЦНС представляют собой отдельную проблему. Здесь, кроме антибактериального спектра, необходимо учесть проникновение препарата через гематоэнцефаличсский барьер (ГЭБ), а также возможные побочные эффекты. До 80% бактериальных менингитов у взрослых вызывают S.pneumoniae, Н.influenzae и N.meningitidis [9, 11, 23]. Отдельная группа - это госпитальные менингиты, осложнения нейрохирургических вмешательств, вызванные чаще Ps.aeruginosa [12]. Кроме того, встречаются септические менингиты, возбудителем которых может быть любой микроорганизм. Стандартная терапия - это полусинтетические пенициллины, цефалоспорины III поколения с аминогликозидами. Однако, по данным исследований, в США более 25% штаммов S.pneumoniae устойчивы к пенициллинам и цефалоспоринам, а в Европе, по тем же данным, цифра превышает 35% [9, 11, 23]. Устойчивость Ps.aeruginosae оговорена выше. Поэтому в условиях ОРИТ карбапенемы могут являться препаратами выбора при бактериальных менингитах [9, 11, 16]. Однако отмечена высокая эпилептогенность имипенема [8, 10, 11], подтвержденная в эксперименте [15]. Меропенем не обнаруживает данных качеств. При назначении в дозе 20-40 мг/кг в спинномозговой жидкости создается концентрация до 6,5 мг/л [16], что более чем достаточно даже для Ps.aeruginosae. Однако концентрация в СМЖ в большой степени зависит от проницаемости ГЭБ, а последняя, в свою очередь, от возбудителя, терапии (например, назначение глюкокортикоидов, считающееся обязательным при менингите, вызванным Н.influenzae), и т. д. [16].

Кроме того, применение меропенема в высоких дозах значительно повышает стоимость терапии. У нас имеются собственные наработки по регионарной антибактериальной терапии менингитов путем круглосуточной интракаротидной инфузии препарата. Небольшие пока данные позволяют предположить, что возможна терапия меньшими дозами препарата при равной эффективности. Так, например, для терапии пневмококкового менингита, резистентного к пенициллинам и цефалоспоринам, оказались достаточными дозы 500-1000 мг/сут. При псевдомонадном же менингите после неэффективной терапии меропенемом в дозе 6 г/сут системно комбинация путей введения препарата (2 г/сут интракаротидно и 4 г/сут системно) привела к элиминации возбудителя [3].

Уроинфекции, причинами которых в ОРИТ могут быть нарушения пассажа мочи при нарушении иннервации мочевыводящих путей (травма ЦНС, оперативные вмешательства), восходящее ннфицирование при длительной катетеризации мочевого пузыря, являются серьезным осложнением в интенсивной терапии. Возбудителями оказываются самые различные микроорганизмы [9, 14]. При сопутствующей нефропатии или: почечной недостаточности резко снижается эффективность традиционных уросептиков ввиду снижения почечного клиренса. При применении карбапенемов, напротив, повышается количество препарата, выводимого в неизмененном, активном виде [10]. В одном многоцентровом сравнительном исследования [14] показано, что при серьезных уроинфекциях клиническая эффективность меропенема и имипенема составила - 99%, бактериологическая - 90 и 81% соответственно. Побочные эффекты в группе меропенема составили 8%, в то время как в группе имипенема - 12%.

Состояние пациентов в ОРИТ вводит особые требования к побочным эффектам медикаментозной терапии. Системные расстройства той или иной степени выраженности могут стать необратимыми при неизбежном или неучтенном действии препарата. Известна, например, выраженная нефротоксичность амниогликозидов, приводящая к ограничению применения этих высокоэффективных препаратов при сопутствующей нефропатии. Это же относится и к развитию геморрагического синдрома и гемолиза при назначении цефалоспоринов III поколения, особенно при совместном применении антикоагулянтов. Сульфаниламиды по количеству и выраженности побочных эффектов вообще могут считаться потенциально опасными для пациентов ОРИТ [10].

Карбапенемы не проявляют опасных побочных эффектов за исключением оговоренной выше некоторой нейротоксичности имипенема, ограничивающей его применение при поражении ЦНС. Также имеются сообщения о случаях нефротоксичности имипенема [10, 15]. О подобных эффектах меропенема не сообщается [21]. Более того, есть данные, что меропенем в дозе до 1,5-2 г/сут не влияет на нормальную микрофлору кишечника [10, 21], что немаловажно.

Необходимо остановиться на стоимости препаратов. При сравнении идентичных доз Меронем оказывается дороже Тиенама (26,8 USD против 18,7 USD). Однако в справочной литературе (VIDAL, 1998) и в инструкциях по применению препаратов указано, что при тяжелых инфекциях Тиенам применяется в максимальной дозе 4 г/сут, а Меронем, соответственно, в дозе 3 г/сут. Минимальные дозы составляют 2 и 1,5 г/сут соответственно. Такая же рекомендация содержится в ряде работ [7, 9, 13]. При фармакоэкономической оценке 10-дневных курсов антибиотикотерапии данными препаратами (Таблицы 1 и 2) видно, что курсовая стоимость терапии Меронемом существенно дешевле аналогичной терапии Тиенамом. При этом для одного введения может использоваться любая доза, так как меропенем стабилен в растворе до 48 ч в отличие от имипенема, раствор которого готовится ex tempore.

Таблица 1
Стоимость лечения (USD) при использовании максимальных дозировок карбапенемов.

В заключений необходимо отметить, что карбапенемы - это мощное средство для борьбы с инфекцией в ОРИТ. Препараты во многом аналогичны, однако по ряду указанных выше свойств меропенем может иметь преимущество перед имипенемом в повседневной практике врача интенсивиста.

ЛИТЕРАТУРА

1. А.В. Боровик, В.А. Руднов. Нозокомиальная пневмония при проведении продленной искусственной вентиляции легких.// Вестн. интенс. терапии, 1995. - №2-3. - с.29-34.
2. Б.Р. Гельфанд, В.А. Гологорский, С.З. Бурневич и др. Абдоминальный сепсис: современный взгляд на нестареющую проблему, стратегия и тактике лечения.// Вестн. интенс. терапии. Меренем. - 1997.
3. О.Д. Незнамов, А.В. Куликов, В.В. Панов. Опыт интракаротидного применения меропенема при терапии вторичного гнойного менингита.// Здравоохранение сегодня. Воронеж, 1997. - №7. - с. 28.
4. Н.А. Семина, Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов и др. Состояние антибиотикорезистентности грам-отрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций в отделениях интенсивной терапии. Информационное письмо. - Смоленск, 1997.
5. С.В. Сидоренко, С.П. Резван и др. Сравнительная оценка меропенема и других антибиотиков в отношении возбудителей нозокомиальных инфекций.// Антибиотики и химиотерапия, 1998. - т. 43. - №1. - с. 4-14.
6. С.В. Сидоренко. Характеристика карбапенемовых антибиотиков: Материалы конференции "Карбапенемы в педиатрии". Москва, 1997. - с. 3-7.
7. Л.С. Страчунский, Р.С. Козлов и др. Проблемы выбора карбапенемовых антибиотиков в конце 90-х гг.// Клиническая фармакология и терапия, 1997. - 6(4). - с. 59-62.
8. С.М. Шатунов, Ю.Б. Белоусов. Меропенем.// Антибиотики и химиотерапия, 1996. - т. 41. - №6.
9. С.В. Яковлев. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. Москва: Ньюдиамед-АО, 1997.
10. С.В. Яковлев, В. П. Яковлев. Меропенем - новый бета-лактамный карбапенемовый антибиотик для лечения тяжелых нозокомиальных инфекций.// Вестн. интенс. терапии. Меронем, 1997.
11. Bradiey J.S., Scheld W.М. Тhе Challenge of Penicillin Resistant Streptococcus pneumonlae Meningitis; Current Antibiotic Therapy in 1990s// Clinical Infectious Diseases, 1997. - v.24. - Suppl.2. - p. 213-222.
12. Chmelic V., Gutvirth J. Meropemem treatment of post-traumatic meningitis due to Ps.aeruginosae.// The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1993.- v. 32. - №6. - p. 922-923.
13. Colardyn F., Faulkner K.L. Intravenous meropenem versus imipenem-cilastatin in the treatment of serious bacterial infections in hospitalized patients.// The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1995.- v. 38. - №3. - p. 523-527.
14. Сох C.E., Holtoway W.J., Geckler R.W. A Multicenter Comparative Study of Meropenem and Imipenem/Cilastatin in Treatment of Complicated Urinary Tract infections in Hospitalized Patients// Clin. Infect. Diseases, 1995. - v. 21.- №1.- P.86-92.
15. Craig W.A. The Pharmacology of Meropenen, A New Carbapenem Antibiolic.// Clin. Int. Dis., 1997. - v. 24. - Suppl. 2. - p. 266-275.
16. Dagan R.,Velghe L, Rodda J.L. et al. Penetration of meropenem into the cerebrospinal fluid of patient with inflammed meninges.// The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1994.- v.34. - №1. - p.175-179.
17. Iaconis J.P., Pitkin D.H., Waheed Sheikh et al. Comparison of Antibacterial Activities of Meropenem and Six Other Antibiotics Against Ps.aeruginosae isolates from North America Studies and Clinical Trials.// Clin. Int. Dis., 1997. - v.24. - Suppl 2. - p. 191-197.
18. Infection Reference Guide, v.2. Blackwell Science: 1997.- p.129-136.
19. Huizinga W.K.J., Warren B.L. et al. Antiblolic monotherapy with meropenem in the surgical management of intra-abdominal infections.// The Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1995. - v. 36. - Suppl. A. - p. 179-189.
20. Nakai Т. Multiantibiotic resistance caused by active drug extrusion In Pseudomonas aeruginosae and other Gram-negative bacteria.* nakae® is.ice.u-tokal.ac.jp.
21. Norrby S.R., Newell P.A. Faulkner K.L. et al. Safety profile of meropenem: international clinical experience based on the first 3125 patients treated with meropenem.// The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - v. 36. - Suppl. A. - p. 207-223.
22. Takeda К., Matsuno S., Sunamura M. et al. Continuous Regional Arterial infusion of Protease Inhibitor and Antibiotics In Acute Necrosing Pancreatitis.// American Journal Surgery. 1996. - v. 171. - №.4. - p. 394-396.
23. Tunkel A.R., Scheld W.M. Issues in Management of Bacterial Meningitis, it American Family Physician, 1997. - v. 56. - №5.
24. Sakata К., Hirai К., Itano S. et al. Evaluation of Treatment for Liver Abscess: Significance of Intra-Arterial Antibiotic Infection Therapy.// Clin. Ther, 1994. - v. 16. - №3. - p. 446-457.
25. Wilson S.E. Meropenem in the Treatment of Intra-Abdominal Infection: Review of the Clinical Trials.// Advances in Therapy, 1997. - v. 14. - №3.- P.110-115.
26. Wittmann D.H. Intra-Abdominal Infections. Pathophysiology and Treatment. - New York, 1991.