Опубликовано в журнале:
»» N3 / 2000

(РОПИВАКАИН) В ЛЕЧЕНИИ БОЛИ: ИДЕАЛЬНЫЙ ВЫБОР?

(обзор литературы)

А.М. Овечкин, А.В. Гнездилов
Центральный НИИ протезирования, Москва

Одной из основных сфер применения методов регионарной анестезии и анальгезии является лечение боли - как острой, так и хронической. Удельный вес регионарных методов обезболивания особенно возрос в последние годы, что обусловлено совершенствованием представлений о механизмах формирования болевых синдромов и роли местных анестетиков (МА) в их купировании, а также появлением новых МА и средств их доставки к тканям-мишеням. Известно, что основными характеристиками МА являются их анальгетический потенциал, длительность латентного периода, продолжительность эффекта и токсичность. Кроме того, выбор того или иного препарата зависит от цели его применения в каждом конкретном случае. Перспективы использования МА в терапии боли существенно расширились с появлением в клинике в 1996 г. нового анестетика ропивакаина (Наропин, "Astra-Zeneca"). Понадобилась четверть века (бупивакаин был создан в 1963 г) для создания препарата со свойствами, выгодно отличающими его от существующих МА.

Ропивакаин, новый аминоамидный местный анестетик, представляет собой моногидрат гидрохлорида 1-пропил-2,6 пипеколоксилидида. Ропивакаин относится к той же группе что и бупивакаин с мепивакаином, однако если последние представляют собой рацемическую смесь S и R-изомеров, то ропивакаин является чистым S-изомером.

Системная и локальная токсичность ропивакаина.

В свое время внедрение в клиническую практику бупивакаина выявило его несомненные достоинства - длительность действия и возможность достижения дифференцированного сенсомоторного блока. Однако в 1979 г. появилось первое тревожное сообщение, связывающее несколько случаев остановки сердца во время регионарной анестезии с применением этого МА длительного действия [2]. Автор отметил, что случайное внутрисосудистое введение 0,5% или 0,75% бупивакаина или этидокаина вызывало желудочковую аритмию и сопровождалось интенсивными судорогами. В 1984 г. появилось сообщение о нескольких случаях материнской смертности при случайном внутривенном введении 0,75% бупивакаина во время эпидуральной анестезии (ЭА) при кесаревом сечении [29]. В связи с этим, 0,75% бупивакаин более не рекомендуется для анестезии в акушерстве.

Данные наблюдения явились импульсом для разработки нового МА, лишенного отрицательных свойств бупивакаина. Предположили, что анестетик с меньшей жирорастворимостью будет обладать и меньшей кардиотоксичностью. Высокая жирорастворимость бупивакаина снижает его абсорбцию в точке действия (например, эпидуральном пространстве), но при случайном внутривенном введении препарата данный эффект, естественно, не работает. Ропивакаин по своей жирорастворимости занимает промежуточное положение между лидокаином и бупивакаином [30].

Высокая плазменная концентрация МА опасна развитием судорог и кардиоваскулярной депрессии. Сродство МА к Na+-кaнaлy значительно варьирует в зависимости от состояния канала, в частности, оно выше, когда канал открыт или инактивирован, и ниже - при закрытом канале. Лидокаин быстро связывается с открытым натриевым каналом и быстро диссоциирует во время относительного рефрактерного периода, бупивакаин также связывается быстро, но диссоциирует медленнее. Аффинитет ропивакаина к закрытым каналам промежуточен между лидокаином и ропивакаином. Скорость диссоциации не столь существенна для нервных клеток, поскольку частота импульсов в них высока и блокада "аккумулируется" как при применении лидокаина, так и бупивакаина. Однако частота импульсов в ткани сердца значительно ниже и блокада развивается в частотно-зависимой форме. Лидокаин имеет достаточное время для диссоциации из Na+-каналов между сокращениями, поэтому частотно-зависимая блокада не развивается. Бупивакаин диссоциирует более медленно, частотно-зависимая блокада становится более выраженной с увеличением ЧСС. Величина частотно-зависимого блока при использовании ропивакаина промежуточна между вышеуказанными препаратами [10].

В эксперименте на изолированном препарате сердца кролика было показано, что индуцированная ропивакаином аритмия менее выражена, чем аналогичный эффект бупивакаина [10]. ЭКГ-нарушения, как и миокардиальная депрессия, быстрее развиваются при введении бупивакаина, при этом 10-кратное увеличение концентрации ропивакаина практически не усиливает кардиотоксическое действие препарата. Бупивакаин угнетает потенциал действия миокардиоцитов, что проявляется удлинением интервала PR и расширением комплекса QRS на ЭКГ. На этом фоне проявляется феномен повторного входа (re-entry) и развивается желудочковая аритмия. Блокада Na+-каналов очень стойкая, что существенно снижает эффективность реанимационных мероприятий при желудочковой фибрилляции [30]. Кардиотоксичность бупивакаина обусловлена как его высокой жирорастворимостью, так и тем, что R-изомер более токсичен, чем S-изомер. Moller и Covino в двух исследованиях подтвердили, что ропивакаин занимает промежуточное место между бупивакаином и лидокаином по снижению потенциала действия изолированных волокон Пуркинье кролика [32]. Кроме того, было показано, что восстановление сердечной деятельности легче достигается при кардиотоксическом действии ропивакаина, так как степень прямой депрессии миокарда ниже, чем вызванная бупивакаином. В исследовании Selander сообщается о случайном внутривенном введении ропивакаина (до 150 мг) у 6 пациентов при попытке выполнения ЭА [37]. Ни в одном случае не наблюдали кардиотоксического эффекта.

Ряд исследований, выполненных как in vitro, так и in vivo, не выявил прямого нейротоксического действия ропивакаина [10, 28, 47].

Следует сказать, что пока не зарегистрировано и ни одного случая аллергической реакции на ропивакаин [10].

Дифференцированный сенсо-моторный блок.

В экспериментальных исследованиях было установлено, что ропивакаин в низких концентрациях вызывает быструю и глубокую блокаду А-дельта и С-волокон, проявляя более мощное действие, чем бупивакаин в аналогичной концентрации [35], при этом С-волокна он блокирует быстрее, чем А-волокна [46]. В более высоких концентрациях бупивакаин и ропивакаин проявляют сходное действие. Известно, что высокая жирорастворимость МА определяет преимущественную блокаду А-волокон по сравнению с С-волокнами и наоборот. Низкая по сравнению с бупивакаином жирорастворимость ропивакаина замедляет проникновение препарата через миелиновые оболочки. Способность ропивакаина вызывать дифференцированный блок определила его клиническое преимущество над бупивакаином.

Фармакокинетика ропивакаина.

Концентрация ропивакаина после внутривенного введения снижается быстрее, чем концентрация бупивакаина. Средний клиренс для ропивакаина в экспериментальном исследовании составил 41,8+/-8,2 мл/мин/кг по сравнению с 32,3+/-4,8 мл/мин/кг для бупивакаина, хотя эти данные статистически недостоверны [30]. После эпидурального введения абсорбция ропивакаина имеет двухфазный характер, с быстрой начальной фазой (-14 мин), за которой следует медленная (-4,2 часа) [23]. Ропивакаин экстенсивно связывается белками плазмы (94%), преимущественно, альфа-ацид гликопротеином.

Клиническое действие.

При блокаде периферических нервов ропивакаин максимально эффективен в концентрациях 0,5-0,75%. Профиль действия сходен с бупивакаином. Добавление адреналина не влияет на латентный период и продолжительность действия. Период полувыведения значительно короче у ропивакаина [33].

При эпидуральном введении латентный период составляет 7+/-1,0 мин для 200 мг и 10+/-1,2 мин для 100 мг ропивакаина. При поясничной эпидуральной блокаде отмечено, что увеличение концентрации препарата с 0,5 до 1% укорачивает латентный период и усиливает моторный блок, так же как и при использовании других МА [48]. Сравнение бупивакаина и ропивакаина показало, что первый имеет несколько большую продолжительность действия при одинаковом сегментарном уровне блока [9]. При сравнении эффекта 15 мл 0,5%, 0,75% и 1% ропивакаина с 15 мл 0,5% и 0,75% бупивакаина не выявили существенных различий в отношении скорости развития, распространенности и длительности сенсорной блокады. Однако применение ропивакаина характеризовалось более медленным развитием, меньшей продолжительностью и меньшей глубиной моторного блока [7]. Эта тенденция особенно очевидна при сравнении времени достижении 2-3 степени блокады по Bromage. Как отмечает Funicane, продолжительность моторной блокады Bromage 1, вызванной введением ропивакаином на 20% короче по сравнению с аналогичной дозой бупивакаина [18]. Развитие моторного блока (особенно 2-3 степени) реже наблюдается у пациентов, получивших 0,5% ропивакаин по сравнению с 0,5% бупивакаином. Менее выраженные различия наблюдаются при 0,75% концентрации препаратов.

Пока ропивакаин не рассматривается в качестве МА для спинальной анестезии, поэтому исследовательские работы ограничены изучением безопасности его субарахноидального введения.

Следует отметить, что формы выпуска препарата весьма удобны для практического использования - полипропиленовые ампулы, содержащие по 10 или 20 мл раствора различных концентраций (0,2%, 0,75% и 1%), а также инфузионные емкости (Polybag) по 100 или 200 мл 0,2% ропивакаина.

Ропивакаин в лечении острой боли.

В последние годы достигнуты определенные успехи в послеоперационном обезболивании. Внедрен в клиническую практику ряд новых препаратов и способов их применения. Роль МА возросла после разработки методики их постоянной эпидуральной инфузии с целью анальгезии в послеоперационный период. Такие методы, как контролируемая пациентом анальгезия (КПА), в/м введение опиоидов, эпидуральное введение опиоидов, оказывают различное модулирующее влияние на боль, провоцируемую движением пациента. В ряде исследований показано, что опиоидная КПА не обеспечивает адекватной анальгезии при мобилизации пациента, поэтому МА играют предпочтительную роль в оптимизации послеоперационного обезболивания, а также нормализации моторики кишечника после абдоминальных вмешательств [3, 24]. Недостатком длительной ЭА всегда считалась моторная блокада. Тахифилаксия и системный токсический эффект также являются потенциально неблагоприятными факторами, хотя они достаточно редко встречаются при режимах, использующих малые дозы опиоидов и низкие концентрации МА.

Ропивакаин является первым МА, который с момента создания рассматривался как препарат выбора для длительной эпидуральной инфузии в послеоперационный период. Профиль достигаемого при длительной инфузии ропивакаина блока отличается четким дифференцированием сенсорной и моторной блокады, а более высокий по сравнению с бупивакаином клиренс делает его более безопасным [49]. Путем сравнительного анализа эффективности различных концентраций и скорости эпидурального введения ропивакаина в послеоперационный период у пациентов, перенесших абдоминальные хирургические вмешательства [38, 39], операции на крупных суставах [4] и другие ортопедические вмешательства [43] было установлено, что оптимальной для послеоперационного обезболивания является инфузия 0,2% раствора препарата со скоростью от 6 до 14 мл/час. В среднем, для контроля боли после абдоминальных и ортопедических вмешательств необходимо от 20 до 30 мг ропивакаина в час [18]. Критериями эффективности обезболивания являются снижение потребности в опиоидных анальгетиках и оценка интенсивности боли Процент пациентов с моторной блокадой >/= 1 степени по Bromage в различных исследованиях варьирует от 11 до 50 и значительно возрастает с увеличением скорости инфузии до 12-14 мл/час, в связи с чем оптимальным считают эпидуральное введение 10 мл 0,2% ропивакаина в час [24]. Интенсивность моторной блокады существенно снижается на протяжении эпидуральной инфузии, и к 21-му часу число пациентов с блокадой >/= 1 степени уменьшается до 5% даже при скорости 12 мл/час [43]. Интересно, что частота развития моторного блока зависит от уровня размещения эпидурального катетера. Так, она выше при поясничной ЭА (около 50%) и ниже (около 10%) при грудной [18].

По мнению ряда авторов, ропивакаин является анестетиком выбора для блокады нервных сплетений [12, 47]. Техника блокады периферических нервов и сплетений сопряжена с опасностью случайного внутрисосудистого введения раствора местного анестетика, поэтому низкая токсичность ропивакаина в данном случае играет особую роль. Преимуществами препарата являются: достаточно короткий латентный период, уменьшающийся с повышением концентрации раствора с 0,5 до 1%, мощный анальгетический эффект и длительный (10-12 часов) послеоперационный безболевой период с минимальной степенью моторной блокады при использовании 0,5% ропивакаина [11, 12]. Безопасной считается разовая доза от 250 до 500 мг [20, 47], причем даже при введении 500 мг 1% раствора максимальная плазменная концентрация препарата не превышает 5,8 мг/л, а свободная фракция - 0,18 мг/мл, в то время как в исследованиях на добровольцах было доказано, что безопасная в отношении проявлений системной токсичности концентрация несвязанного ропивакаина достигает 0,6 мг/л [17]. Показано, что эффективна и безопасна длительная инфузия 0,125% или 0,2% ропивакаина с целью продленной послеоперационной блокады плечевого сплетения со скоростью от 0,125 до 0,25 мг/кг/час, поскольку наивысшая плазменная концентрация препарата при этом не превышает 0,4 мг/мл, а средняя - 0,25 мг/мл [36].

Casati указывает на такое преимущество ропивакаина при выполнении блокады плечевого сплетения межлестничным доступом по Winnie, как минимальное влияние на функцию внешнего дыхания [12]. Известно, что достаточно частым осложнением указанной методики является ограничение подвижности диафрагмы за счет частичной блокады диафрагмального нерва, вызванной распространением анестетика к шейному сплетению. Свойство ропивакаина в концентрации до 0,5% вызывать дифференцированную сенсо-моторную блокаду сводит до минимума вероятность развития данного осложнения.

Низкий токсический потенциал препарата позволяет успешно использовать его для продленной послеоперационной блокады седалищного нерва (методика 3-в-1)в хирургической ортопедии путем инфузии 0,2% раствора со скоростью до 15 мл/час [20].

Внедрение в клиническую практику ропивакаина может оживить интерес к малопопулярной в нашей стране внутривенной регионарной анестезии. В исследовании на 15 добровольцах с использованием стандартного объема 40 мл 0,3%, 0,18% и 0,12% ропивакана Chan не выявил системного токсического действия препарата после снятия турникета [13]. Следует отметить, что применение бупивакаина для внутривенной регионарной анестезии в настоящее время запрещено.

Расширение спектра артроскопических вмешательств способствовало внедрению в клиническую практику нового метода послеоперационного обезболивания, достигаемого внутрисуставным введением МА и опиоидов. При этом выбор оптимального МА был затруднен, поскольку анальгетический эффект лидокаина является кратковременным, а скорость абсорбции бупивакаина с воспаленной внутрисуставной поверхности непредсказуема, в частности, имеются сообщения о проявлениях системной токсичности после внутрисуставной инъекции менее 100 мг последнего [41]. Появление в клинике ропивакаина позволило рассматривать его в качестве эффективного и безопасного препарата для постартроскопической анальгезии. Внутрисуставное введение 20 мл 0,5%, 0,75% или 1% ропивакаина в конце хирургического вмешательства позволяет обеспечить адекватную послеоперационную анальгезию без признаков токсического действия препарата [14].

Наиболее простым способом послеоперационного обезболивания, не требующим специальных навыков, является инфильтрация краев раны раствором МА. Длительность действия и низкая токсичность ропивакаина позволяют и в этом случаев рассматривать его как препарат выбора. По данным Нот, инфильтрация краев раны 10 мл 0,75% ропивакаина с последующим введением 20 мл анестетика в дренажную трубку обеспечивает удовлетворительную анальгезию у пациентов, оперированных на верхних конечностях [21].

Особое значение имеет безопасность послеоперационного обезболивания в детской хирургии. В ряде исследований показана эффективность и безопасность каудального блока с введением ропивакаина различных концентраций (0,1, 0,2, 0,3%) у детей от 2 до 12 лет, перенесших различные хирургические вмешательства на нижней половине тела [6, 25].

В последние годы значительную популярность приобрела идея профилактики послеоперационного болевого синдрома. Ее основой является предотвращение индуцированных хирургическим вмешательством изменений активности боль-воспринимающих структур ЦНС за счет полной блокады периоперационной ноцицептивной стимуляции. Простейшим вариантом такой блокады является предоперационная инфильтрация зоны операции раствором МА. Ропивакаин и в этом отношении является весьма перспективным препаратом, сочетающим длительный анальгетический эффект с безопасностью введения значительных доз. Уже получены данные о полном предотвращении развития послеоперационного болевого синдрома у пациенток, перенесших реконструктивные операции на молочных железах на фоне предварительной инфильтрации 100 мл 0,15% ропивакаина [15]. Аналогичный эффект был отмечен после предоперационной инфильтрации операционного поля 40 мл 0,75% ропивакаина у пациентов, перенесших паховое грыжесечение [34] и 70 мл 0,25% раствора у пациентов, оперированных по поводу холецистита [22].

Ропивакаин и обезболивание в акушерстве.

Возможность применения продленной эпидуральной анальгезии для обезболивания родов давно привлекает внимание специалистов, работающих в акушерстве. Основным аргументом противников данного метода является удлинение второго периода родов, обусловленное моторной блокадой мышц тазового дна. В ряде исследований последних лет показано преимущество ропивакаина, используемого для ЭА в родах в суммарной дозе от 115 до 237 мг [5, 19]. Предложены различные режимы эпидурального введения ропивакаина: а) болюсы по 5 мл 0,25% раствора, вводимые через заданные интервалы времени [19]; б) нагрузочная доза 25-30 мг с последующей инфузией 15-30 мг/час [40]; в) дозы по 10 мл, вводимые по требованию пациентки [31]. В концентрациях от 0,125 до 0,2% эквивалентные дозы ропивакаина и бупивакаина в равной степени обеспечивают адекватное обезболивание, независимо от режима их назначения. Анальгетическое действие препарата после введения первой дозы развивается в пределах 11-18 мин, необходимость в повторном введении анестетика возникает, в среднем, через 95 мин [16]. Мета-анализ 6 исследований, сравнивающих эффекты вышеуказанных препаратов, выявил более высокую частоту самостоятельного родоразрешения при использовании ропивакаина [40]. Считают, что сохранение возможности активных движений женщины в родах способствует нормальному раскрытию шейки матки [42].

Ропивакаин в лечении хронической боли.

Успех применения методов регионарной анальгезии в лечении острой боли способствовал их внедрению и в схемы лечения боли хронической. Наиболее распространены такие методы, как блокада триггерных точек, периферических нервов и нервных сплетений, симпатические блокады, эпидуральные лечебные и диагностические блокады и т.д. Известно, что при хронической боли прерывание потока ноцицептивных импульсов на несколько часов в ряде случаев обеспечивает длительное купирование болевого синдрома. Диагностические блокады за счет селективного блока проводящих путей с использованием МА различных концентраций облегчают оценку факторов, влияющих на боль, и имеют прогностическое значение для последующего выполнения лечебных продленных блокад. Скептическое отношение к регионарной анальгезии в лечении хронической боли в большинстве случаев, обусловлено значительной частотой случаев проявления системной и локальной токсичности МА при их длительном введении (иногда с полной потерей локальной сенсорной функции), а также невозможностью достижения требуемого дифференцированного блока [44].

Ропивакаин обладает рядом несомненных преимуществ, позволяющих, в ряде случаев, рассматривать его как МА выбора в лечении хронической боли. В частности, разнообразие форм выпуска препарата позволяет, в зависимости от поставленной цели, использовать различные его концентрации, а низкая токсичность делает возможным длительное назначение.

Известно, сколь сложной задачей является лечение фантомно-болевого синдрома (ФБС) у пациентов с ампутированными конечностями. Описан уникальный случай успешного и стойкого купирования тяжелейшего ФБС у пациента, потерявшего обе верхние конечности вследствие термической травмы, при помощи длительной (6 суток) блокады обоих плечевых сплетений посредством инфузии 0,2% ропивакана со скоростью 4-6 мл/час [27]. Следует отметить, что аналогичная по времени инфузия лидокаина быстро привела бы к развитию тахифилаксии, а введение бупивакаина было бы чревато развитием токсических осложнений,

Есть данные об успешном применении ропивакаина для купирования постгерпетического болевого синдрома путем болюсного введения 8-10 мл 0,25% раствора через эпидуральный катетер в течении 10-15 дней (при локализации процесса на грудной клетке) или путем блокады звездчатого ганглия 12 мл ропивакаина той же концентрации при поражениях в зоне иннервации тройничного нерва [45]. Эффект терапии был стойким и сохранялся на протяжении 10 месяцев наблюдения.

Сочетанное эпидуральное введение малых доз МА и стероидов широко применяется для купирования острого корешкового болевого синдрома. Основным недостатком данной методики является возобновление болевых ощущений по окончании действия МА, сохраняющихся в течение 15-20 часов до развития противовоспалительного эффекта стероидного препарата. Авторами данного обзора было предпринято собственное исследование, посвященное поиску оптимального МА для лечебных блокад. Наилучший результат был достигнут при эпидуральном введении 4 мл 1% ропивакаина [1]. При этом болевой синдром был полностью купирован у всех пациентов, причем анальгезия сохранялась в течение 13+/-1,3 часов (после инъекции 4 мл 0,5% бупивакаина - 7,6+/-1,3 часа). Фактически боли не возобновлялись до развития действия стероидов.

Основываясь на собственном опыте лечения боли у инкурабельных онкологических пациентов, Kshatri полагает, что введение ропивакаина посредством контролируемой пациентом эпидуральной или интратекальной анальгезии может стать методом выбора для использования в паллиативной онкологии [26]. Адекватное купирование боли в сочетании с сохранением возможности самостоятельного передвижения является основным аргументом в пользу такого выбора.

Суммируя результаты анализа литературных данных, следует отметить следующие преимущества нового местного анестетика ропивакаина (наропин, "AstraZeneca"):

1. Ропивакаин, близкий по анальгетическому потенциалу к бупивакаину, обладает меньшей системной токсичностью, что позволяет применять его в более высоких дозах и концентрациях с целью повышения качества обезболивания.

2. Ропивакаин обеспечивает эффективное обезболивание родов и адекватное купирование послеоперационной боли с минимальным угнетением моторной функции.

3. Ропивакаин позволяет достичь четкого дифференцирования сенсорного и моторного блока: в высоких дозах и концентрациях является высокоэффективным анестетиком, обеспечивая глубокую сенсорную и моторную блокаду, в низких же дозах действует как анальгетик, вызывая, преимущественно, блокаду сенсорных проводящих путей.

Литература
1. А.В. Гнездилов, А.М. Овечкин, М.Л. Кукушкин и др. // Тез. докл. Росс. научно-практ. конф. "Патологическая боль ". - Новосибирск, 1999, С. 111-112.
2. Albright G. // Anesthesiology. - 1979. - V.51 - P.285-287.
3. Azad S., Groh J., Beyer A et al. // Anaesthesist. - 2000. -V. 49. -P. 9-17.
4. Badner N., Reid D., Sullivan P. et al. // Can. J. Anaesth. -1996. - V.43. -P.17-22.
5. Beilin Y., Galea M., Zahn J., Bodian C. // Anesth. Analg. -1999 -V.88. -P.1340-1345.
6. Bosenberg A., Thomas J., Lopez T et al. // Book of abstr. 18-th Annual ESRA Congress, Istanbul, 1999. - P.29.
7. Brockway M., Bannister J., McClure J et al. // Br. J. Anaesth. - 1991. - V.66. -P.31-37.
8. Brodner G., Merles N., Van Aken H et al. // Anesth. Analg. -1999. -V.88. -P.128-133.
9. Brown D., Carpenter L., Thompson G. // Anesthesiology. -1990. - V. 72.- P.633-636.
10. Carpenter R. // Am. J. Anesthesiol. - 1997. - V.24 (5, Suppl).- P.4-7.
11. Casati A., Borghi B., Fanelli G., Torn G. // Anesthesiology. - 1999. - V.90. - P. 1047-1052.
12. Casati A., Fanelli G., Gedrati Vet al. // Anesth. Analg. -1999. - V.88.- P.587-5 92.
13. Chan V., Weishrod М., Ka.fzas Z., Dragomir С. // Anesthesiology. -1999. - V.90. -P.1602-1608.
14. Convery P., Quinn P., Milligan K. // Book of abstr. 17-th Annual ESRA Congnss, Geneva. 1998. - P.48.
15. Di Mvrco P., Costa M., della Rocca G et al. // Br. J. Anaesth. -1998. - V.80 (Suppl. 1). - P.182.
16. Eddicston J., Holland J., Griffin R et al. // Br. J. Anaesth. -1996. -V.76. -P.66-71.
17. Edyardsson N., Sjovall G., Henriksson J. // Astra Report 802-550-LC-0100-01. 1994-06-14.
18. Furncane В. // Am. J. Anesthesiol. -1997: V.24 (5: Suppl). -P.22-25.
19. Gatt S., Crooke D., Anderson A., Lockley S. // Eur. J. Anucsthesiol. - 1996. - V.13. - P. 152.
20. Geiger P., Oldenburger K., Ventow W., Mehrkens H. // Book of abstr. VII-th Annual ESRA Congress, Geneva, 1998. P.47.
21. Horn E., Schroeder F., Wilhelm S. // Anesth. Analg. -1999. -V. 89 -P. 1461-1466.
22. Johansson В., Glise H., Hallerback P et al. // Anesth. Analg. - 1994. - V.78. - P.210-214.
23. Katz J., Bridenhaugh P., Knarr D el al. // Anesth. Analg. -1990. - V. 70.- P.16-21.
24. Kechlet H. // Am. J. Anesthesiol. -1997: V.24 (5; Suppl). -P.26-30.
25. Khalil S., Campos C., Farag A. // Anesthesiology. -1999. - V.91 - P.1279-1284.
26. Kshatri A., McGamty S., Hahn M. // Reg. Anesth. Pain. Med. -1998. -V.2 3. -P. 320-232.
27. Lierz P., Schroegendorfer K., Choi S., Felleiter P., Kress H. // Pain. - 1998. -V.78. -P. 135-137.
28. Markham A., Fanlds D. Ropivacaine. // Drugs. - 1996. -V. 52. -P.429-449.
29. Marx G. // Anesthesiology. - 1984. - V.60. - P.3-5.
30. McClure J. // Br. J. Anaesth. -1996. -V.76. -P.300-307.
31. McCrae A., Jozwiak H., McClure J. // Br. J. Anaesth. -1995. - V.74. -P.261-265.
32. Moller R., Covino B. // Anesthesiology. - 1990. - V. 72. -P. 322-329.
33. Nolte H., Fruhstorfer H., Edstrom H. // Regional Anesth - 1990. -V.15.- P.118-124.
34. Pettersson N., Berggren P., Larsson M., Westman B., Hahn R. // Reg. Anesth. Pain Med. - 1999. -V.24. - P.569-575.
35. Rosenberg P., Heinonen E. // Br. J. Anaesth. -1983. -V. 55. -P. 163-167.
36. Salonen M., Haasio J., Bachmann M et al. // Reg. Anesth. Pain. Med. - 2000 - V.25. -P.47-51
37. Selander D. // Regional Anesth. - 1997. - V.22 (2S). -P. 70.
38. Schug S., Scoff D., Payne J et al. // Br. J. Anaesth. - 1996. -V. 76. - P. 787-791.
39. Scott D., Chamley D., Mooney P et al. // Anesth. Analg. -1995. - V.81. -P.982-986.
40. Stienstra R. // In: Highlights in pain therapy and regional anesthesia, (van Zundert A., eds): XVII Annual ESRA Congress, Geneva, 1998, Limassol: Hadjigerogiou Printings & Co. -1998. - P.70-75.
41. Sullivan G., Abbott P. // Anaesth. Analg. -1994. - V.79. -P.591-593.
42. Tan T. // Ann. Acad. Med. Singapore. 1998. - V.27. -P.235-342.
43. Turner G., Blake D., Buckland M et al. // Br. J. Anaesth. -1996. -V.76. -P.606-610.
44. Wells J., Miles J. // Brit. M. Bull. - 1991. - N.47. - P. 762-785.
45. Whizar-Lugo V., Carrada-Perez S., Martinez-Andrade M. // Rev. Мех. Anesthesiol. - 1998. - V.21. - P.151-158.
46. Wildsmith J., Brown D., Paul D., Johnson S. // Br. J. Anaesth. -1989. - V.63. -P.444-452.
47. Wildsmith J. // Am. J. Anesthesiol. -1997. - V.24 (5: Suppl). - P. 14-17.
48. Zaric D., Axelsson K., Nydahl P et al. // Anesth. Analg. -1991. - V.72. -P.509-515.
49. Zaric D., Nydahl P., Philipson N et al. // Reg. Anesth. -1996. - V.21.- P.14-25.