Опубликовано в журнале:
»» № 1 2000

СИНДРОМ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА ПРИ ГЕСТОЗЕ

Гестоз является ведущей патологией гестационного периода, как правило, сопровождающийся высокой материнской и перинатальной заболеваемостью и смертностью. Так, удельный вес гестозов в структуре осложнений беременности колеблется от 10,1% до 20,0%, а среди причин материнской и перинатальной смертности составляет соответственно 21,3% [16, 18] и12,1% [9]. По данным отечественных и зарубежных авторов [3, 13, 14, 18], в настоящее время отмечается нарастание частоты гестоза с 13,8% в 1993 г. до 20,6% в 1997 г., в основном за счет тяжелых форм, сопровождающихся, как правило, развитием полиорганной недостаточности (ПОН). Не вызывает сомнения, что наиболее перспективным путем профилактики тяжелых форм гестозов являются мероприятия, направленные на предупреждение развития и прогрессирования ПОН на ранних сроках гестации и, прежде всего, выявление пусковых механизмов возникновения и особенностей ее прогрессирования.

Научные разработки, выполненные в общей реаниматологии, позволили сделать вывод о том, что пусковым механизмом развития полиорганной недостаточности любого генеза является синдром системного воспалительного ответа (SIRS) [6, 10, 12, 15, 17, 18, 20, 20, 22]. В данной работе мы попытались определить место этого синдрома при гестозе и его роль в реализации ПОН. Подобные исследования в известной литературе встречаются нечасто [4].

Материалы и методы

Проведена про- и ретроспективная оценка 48 беременных женщин, поступивших в отделение интенсивной терапии и реанимации УНИИ ОММ с клиникой тяжелого гестоза (классификация в 4 модификации Г.А. Савельевой) в сроке гестации 32-36 недель (I группа). Контрольную группу (II группа) составили 30 практически здоровых беременных женщин, обследованных в динамике гестации. Возраст пациентов в обеих группах составил 24,5+/-4,2 года.

Оценивали клинические признаки и результаты исследования основных систем организма. Центральная гемодинамика матери (ударный индекс - УИ, сердечный индекс - СИ, общее периферическое сопротивление сосудов - ОПСС) и плода (систоло-диастолическое отношение в артерии пуповины – S/D и отношение ранней и поздней волны трансмитрального кровотока - E/A) исследовалась эхокардиографическим методом на аппарате "Aloka SSD-650" с допплеровским пульсовым и физиологическим блоками. Для оценки мозгового кровообращения использовался метод транскраниальной допплерографии (ТКДГ) аппаратом Companion (Niсolet, USA) c программой диагностики и мониторинга. В каждом случае оценивалась скорость мозгового кровотока (Vm) в средней мозговой артерии, пульсационный индекс (Pi), проводился каротидно-компрессионный тест (ККТ) с расчетом коэффициента овершута (КО) [2], определяющий резерв вазодилятации мозгового кровообращения. Периферическая гемодинамика (АД, ЧСС), электро-кардиография и сатурация регистрировались непрерывно на мониторе фирмы "Hellige" SMK-211. Артерио-венозный градиент кислорода (a-v O2) исследовался на газоанализаторе "ABL 550. Система гемостаза оценивалась по 26 показателям биохимической коагулограммы на коагулографе "Behnk Electronic CL-4". Состояние эндотелитальной системы изучалось путем определения количества циркулирующих в крови эндотелиоцитов [6]. Для оценки иммунного гомеостаза использовался метод ИФА-анализа, с помощью которого определялась концентрация IL-6 и TNFa в сыворотке крови (тест-системы "Elisa"), цитометрически изучалось содержание циркулирующих в крови Т-лимфоцитов (супрессоров-киллеров с рецепторной маркой СД8) и рассчитывался иммуноре-гуляторный индекс (СД4/СД8). Оценка морфо-функциональной активности лимфоцитов проводилась по лимфоцитограмме с выявлением наиболее активных форм (лимфоциты III и IV типа).

Уровень молекул средней массы (МСМ) исследовался по методу Н.И. Габриэлян.[1] на спектрофотометре DU 7500 фирмы "Beckman" в ультрафиолетовом диапазоне в режиме непрерывного сканирования на длинах волн с 220 до 300 нм. Числовую величину МСМ представлял интегральный показатель оптической плотности, который рассчитывался как сумма экстинций на выделенных длинах волн. Активность прооксидантной системы оценивалась по уровню малонового диальдегида (МДА, нмоль/мл) [11]. Антиоксидантная система исследовалась по уровню церулоплазмина (ЦП) и каталазы (Каt) [4]. Из белков острой фазы определяли: уровень фибриногена, плазминогена, тканевого фактора Виллебранда (ф. Вб) и фибронектина. Функциональная интеграция стресс-реализующих систем организма оценивалась с помощью белковых транс-факторов, к которым относят цитокины (IL-6, TNFa) и молекул клеточной адгезии (клеточный фактор Виллебранда - к.ф. Вб) [8]. Моделью клеточной мишени был избран гепатоцит. Функция гепатоцита тестировалась с помощью разработанного нами решающего правила, в которое вошли информативные признаки, характеризующие три системы (гемостаза, цитолитических индикаторных ферментов и иммунная) и оценивалась на основании индекса повреждения гепатоцита (ИПГ). При значении его >0 классифицировалось состояние патологии с вероятностью 96% при уровне значимости р<0,001, значение <0 соответствовало норме с вероятностью 100% при том же уровне значимости. Комплексное обследование проводилось при поступлении беременной женщины в отделение реанимации.

Математическая обработка проводилась методом дискриминантного анализа с помощью прикладных программ "Квазар" и "Квазар плюс". Результаты наших исследований представлены в таблице.

Обсуждение результатов исследования

Проспективное комплексное обследование группы пациенток с тяжелым гестозом, поступивших в третьем триместре в отделение реанимации, выявило следующее.

Состояние системной гемодинамики можно было квалифицировать как гипокинетический синдром. Оно сопровождалось снижением СИ и УИ в среднем на 40% и 42% соответственно и нарастанием ОПСС на 45%. Клинически такие изменения центральной гемодинамики проявлялись стойкой артериальной гипертензией и сопровождались редукцией маточно-плацентарного кровотока с повышением S/D в артерии пуповины на 40% и снижением E/A трансмитрального кровотока в 1,26 раза, что вызвало развитие фетоплацентарной недостаточности. У этой же категории больных выявлялась циркуляторная гипоксия, характеризующаяся значимым снижением артерио-венозного градиента кислорода в среднем на 60%. Отмечалось также критическое изменение показателей церебральной гемодинамики. Состояние мозгового кровотока у этой группы больных соответствовало допплерографическому паттерну сосудистого ангиоспазма, выражающемуся в резком увеличении средней скорости кровотока, пульсового индекса, снижении КО, что и обусловило возникновение церебральной недостаточности.

Наряду с изменениями в системной и регионарной гемодинамики и сопутствующей им сосудистой гипоксии у пациенток этой группы выявлены изменения биохимических и иммунологических показателей, которые образно называются "метаболической анархией" [23] и отражают эндогенную интоксикацию.

Анализ показателей клеточного иммунитета пока-зал достоверное увеличение цитолитических Т-лимфоцитов (клеток III типа) и появление лимфокинактивированных киллерных клеток (клеток IV типа). Цитометрически было зарегистрировано увеличение содержания СД8-Т-клеток до 37,5% в популяции Т-лимфоцитов, при этом индекс иммунорегуляции (-СД4/-СД8) составлял 0,8-1,2 и был достоверно ниже уровня при физиологически протекающей беременности. Параллельно с этим регистрируется увеличение в крови концентрации IL-6 и TNFa. Аналогичные результаты получены при определении количества циркулирующих в крови эндотелиоцитов. Уровень циркулирующих в крови эндотелиоцитов и тканевого фактора Виллебранда коррелирует (r = +0,87) с количеством клеток III и IV типа лимфоцитограммы. Клиническая интерпретация гемостазиограмм констатирует нарастание коагуляционного потенциала крови, выражающегося в фазном изменении функции "активных" тромбоцитов: от усиления ретенции в 1,5-2 раза до снижения ее на 40%, увеличении продукции фибриногена в 1,3 раза, экспрессии тканевого тромбопластина, повышении секреции ингибитора активатора плазминогена на 30% при одновременном снижении образования a2-антиплазмина на 15%. Данное состояние гемокоагуляции, характеризующееся дисбалансом протромбогенных и антитромбогенных сосудистых факторов способствует развитию неконтролируемой коагуляции крови (ДВС-синдром),

Исследование белков острой фазы позволило констатировать увеличение их концентрации в плазме крови Так, уровень фибронектина и тканевого ф.Вб возрастал соответственно в 2,5 и 1,8 раза, и тесно коррелировал (r = +0,70) с числом циркулирующих в периферической крови эндотелиоцитов. Тестирование функции гепатоцита по разработанному нами правилу прогноза выявило повреждение клетки-мишени, что и подтверждалось уровнем индикаторных цитолитических ферментов: концентрация глутаматдегидрогеназы (ГлДГ) возрастала в среднем на 37%. Повреждение гепатоцита сопровождалось, в свою очередь, нарушением синтеза ряда факторов свертывания крови и усилением дисфункции в системе гемокоагуляции.

С помощью корреляционного анализа установлена устойчивая стахостическая связь между показателями клеточного иммунитета, динамикой уровня цитокинов, концентрацией белков острой фазы, функциональной характеристикой гепатоцита, активацией коагуляционной системы и степенью тяжести состояния пациентки (+0,56< r <+ 0,94).

Комплекс биохимических и иммунологических повреждений, описанный выше, сопровождался фазовыми изменениями уровня среднемолекулярного пула в плазме и эритроцитах, а также продуктов про- и антиоксидантной системы. Было выявлено повышение концентрации МСМ в среднем на 63% и 59%, соответственно в плазме и эритроцитах, что позволило констатировать развитие синдрома эндогенной интоксикации. Это же подтверждалось высоким уровнем лейкоцитоза, косвенно отражающим реакцию защитных сил организма от степени истощения до увеличения резервных возможностей основных стресс-реализующих систем.

Таким образом, полученные данные позволяют констатировать, что при тяжелом гестозе имеются в наличии основные характерные признаки синдрома системного воспалительного ответа. Можно выделить 3 группы изменений, характерные для SIRS.

Таблица 1. Параметры состояния гомеостаза

Первую группу составили показатели, характеризующие дезорганизацию в лейкоцитарно-лимфоцитарном комплексе. Выявленный дисбаланс Т-системы по соотношению Т-хелперов и Т-супрессоров сопровождается активацией цитолитических Т-лимфоцитов и лимфокинактивированных киллерных клеток. Это приводит к экспрессии IL-6 и TNF-a и повреждению эндотелия сосудов, что регистрируется в виде увеличения уровня циркулирующих в крови эндотелиоцитов и молекул клеточной адгезии (I-II фазы SIRS). Уровень эндотелиоцитов коррелирует с тяжестью состояния беременной женщины страдающей гестозом и достигает своего апогея при ПОН, что позволяет его рассматривать как маркер эндотелиальной дисфункции, характеризующий степень тяжести состояния пациентки и прогнозирующий развитие ПОН. Цитокиновая атака на эндотелиоциты вызывает "кислородный взрыв" клетки, который ассоциируется также с нарастанием пула МСМ на фоне дисфункции системы ПОЛ-АОС, сопровождающейся истощением потенциала антиоксидантной системы, на что указывает значимое нарастание МДА на фоне недостоверного увеличения концентрации каталазы и церулоплазмина (табл.). Нарастание МСМ вызывает разнообразные метаболические изменения в гомеостазе, в том числе сопровождающиеся иммунодепрессией с развитием лимфоцитопении и нарастанием лимфоцитов III и IV типов. Локальное, а затем диссеминированное повреждение эндотелиоцитов (I-II стадии SIRS) под действием цитокинов, а затем и других медиаторов (в том числе и продуктов активации ПОЛ) сопровождается альтерацией сосудистого эндотелия, нарушением его регуляторных свойств под влиянием активации полиморфноядерных нейтрофилов и прилипанию этих клеток к эндотелию, повышенной проницаемостью сосудистой стенки и вовлечением новых органов и систем в этот процесс с развитием ПОН (III фаза SIRS). Одним из наиболее чувствительных органов к повреждающему действию как цитокинов, так и большинства других медиаторов, является печень, обеспечивающая их клиренс. Гепатоцеллюлярный ответ проявляется продукцией и высвобождением протеинов острой фазы (значимое нарастание уровня фибронектина и ф.Вб), синтезом и секрецией TNF-a и IL-6 (по типу положительной обратной связи), а также нарушением их клиренса и недостаточным образованием факторов гемокоагуляции.

Таким образом, степень повреждения гепатоцита можно рассматривать как один из ключевых маркеров, свидетельствующих о наличии эндотелиальной дисфункции - важнейшей составной части SIRS и определяющих тяжесть состояния при гестозе.

Ко второй группе характерных для SIRS изменений, отнесены нарушения в гемокоагуляционной системе. Эксфолиация эндотелиоцитов, нарастание уровня молекул клеточной адгезии (ф.Вб), а также нарастающий дефицит плазменных факторов (дисфункция гепатоцита) сопровождается нарушениями тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза с нарастанием тромбогенного потенциала и повреждением микроциркуляторного русла. Эти изменения развиваются на фоне эндотелиальной дисфункции и по типу обратной связи усиливают ее. Генерализация этих изменений приводит к ишемии органов и систем и развитию ПОН (III фаза SIRS).

К третьей группе изменений характерных для SIRS необходимо отнести эндотоксикоз, маркеры которого представлены в таблице.

Анализируя всю совокупность представленных выше изменений, можно сделать заключение, что механизмы SIRS имеют определяющее значение в развитии синдрома ПОН при гестозе, а гестоз является одним из вариантов синдрома системного воспалительного ответа.

Литература

1. Н.И.Габриэлян, В.И.Липатова. Опыт использования показателя средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей // Лаб. дело – 1984. - №3. -С.138-140.
2. Б.В.Гайдар, В.Е.Парфенов, Д.В.Свистов. "Практическое руководство по транскраниальной доплерографии", Российская ВМедА, 1994.
3. Н.Ф.Гэнт, Л.С.Гилстрэн. Гипертензия при беременности // Технический бюллетень АСОG. -Даллас, 1995. -С.2-17.
4. Б.И.Збарский, И.Б.Збарский, А.И.Солнцев. Практикум по биохимии. -М.,"Медицина", 1962.
5. Д.Н.Киншт, Е.И.Верещагин, Н.М.Пасман, И.П.Верещагин. Поздний гестоз как системная воспалительная реакция // Вестн. интенс. терапии - 1999.- №2.- С.23-28.
6. И.Н.Лейдерман, В.А.Руднов, А.В.Клейн, Э.К.Николаев. Синдром гиперметаболизма - универсальное звено патогенеза критических состояний // Вестн. интенс. терапии - 1997.- №3.- С.17-23.
7. Е.В.Мозговая. Особенности состояния тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у беременных с инсулинозависимым сахарным диабетом: Автореф. дис. …канд. мед. наук. -СПб., 1997.
8. М.А.Пальцев, А.А.Иванов. Межклеточные взаимодействия. - М., "Медицина", 1995.
9. Г.М.Савельева, Р.И.Шалина, О.Б.Панина, М.А.Курцер. Гестозы // Международный симпозиум "Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза".-Москва, 1998.- С.8-9.
10. С.Н.Скорняков. Послеоперационный синдром в хирургии рака легкого. Дисс. … д.м.н. - Екатеринбург.: 1999. - 321 с.
11. И.Д.Стальная, Т.Г.Гаришвили. Современные методы в биохимии.- М., "Медицина", 1977.- С.66-68.
12. В.С.Тимохов, И.И.Яковлева, Е.А.Калашникова, Е.И.Ипатьева. Содержание в плазме цитокинов (TNF-a, IL-1b, IL-6) и их клиренс при постоянной гемофильтрации у больных с сепсисом и полиорганной недостаточностью // Анестезиол. и реаниматол.- 1997.- №3. -С.59-62.
13. З.З.Токова, О.Г.Фролова. Эпидемиология позднего гестоза в РФ // Международный симпозиум "Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики гестоза".-Москва, 1998.- С.10-11
14. З.З.Токова, О.Г.Фролова. Материнская смертность при гестозах // Акуш. и гин.- 1998.- №5.- С.9-11.
15. В.П.Шано, Ф.И.Гюлбмамедов, А.Н.Нестеренко и др. Варианты лечения критических состояний с учетом патогенеза SIRS - синдрома системного воспалительного отве-та // Анестезиол. и реаниматол.- 1997.-№6.- С.48-53.
16. О.Г.Фролова. Материнская смертность в Российской Федерации в 1995 г.// Акуш. и гин. -1997. -№6. -С.55-57.
17. Ackerman M., Evans N., Ecklund M. Systemic inflammatory Responce Syndrome, Sepsis and Nutritional support // Crit.Care Nurs.Clin. of North Am. – 1994. -v.6. -p.321-340
18. Broughton Pipkin F. Defining preeclampsia – the problems and the pitfalls // New approaches in terminology, prevention and therapy of hestosis: Book of abstracts, first international symposium. - Moscow, 1997.-P.13-16
19. Cerra F. Multiple Organ Failure Syndrome // Hosp. Pract., - 1990 - V. 25 - p. 169 – 176.
20. Cerra F. Hypermetabolism - organ failure syndrome : metabolic response to injury // Surgery - 1991- V. 185.- p. 47 – 55.
21. Cerra F. Multiple organ failure syndrome. In " New horisons : Multiple Organ Failure Syndrome", California, 1989, p. 1-25.
22. Cochran Collaboration Data Base. Multiple organ failure in critically ill patients.//Review materials- 1994.-p.1-2.
23. Mammen E.F. // Int.Care Med.- 1993.- Vol.19, Suppl.1. -P.29-34.