Опубликовано в журнале:
"НОВЫЕ ЛЕКАРСТВА" »» № 4/2003

ТРИЗИВИР – НОВЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Термин «ВИЧ-инфекция»  (синдром приобретенного иммунодефицита – СПИД (AIDS) был предложен в 1981 году Центром по контролю за заболеваниями США. В последующие годы был изолирован и изучен вирус СПИДа, подробно описана клиника инфекции, конкретизирована ее классификация.

В России первый случай СПИДа был диагностирован в начале 1980-х, а с 1987 года заболевание, названное ВИЧ-инфекцией, начало регистрироваться в нашей стране.

Заболеваемость ВИЧ-инфекцией в мире ежегодно растет, так как каждый день, согласно данным программы UNAIDS, в мире появляется 6000 новых случаев заболевания. По данным на  2001 год, расчетное число ВИЧ–инфицированных в мире достигало 40 млн (в 1996 году –  21,8 млн. человек), умерло от СПИДа более 8 млн. человек, из них более 2 млн – дети. Около 42% ВИЧ–инфицированных взрослых – женщины, причем большинство из них находится в репродуктивном возрасте, что, безусловно, сказывается на вероятности рождения ими ВИЧ–инфицированных детей. Статистические данные, суммирующие результаты с 1989 по 1994 годы, показали, что от ВИЧ-инфицированных женщин рождается ежегодно от 6 до 7 тысяч детей, а ВИЧ-серопозитивные составляют примерно 1,6 на 1000 новорожденных в мире.

Долгое время считалось, что ВИЧ-инфекция – неконтролируемая болезнь, не поддающаяся лечению и через 7–10 лет прогрессирования неминуемо заканчивающаяся смертельным исходом.  Настоящим прорывом в сложившейся ситуации было внедрение в 1985 году в клиническую практику первого ингибитора обратной транскриптазы – азидотимидина (ФЗТ, ретровир, зидовудин). Затем были разработаны другие противовирусные препараты – ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы.

В настоящее время используется высокоактивная антиретровирусная терапия, заключающаяся в комбинированном назначении одновременно нескольких анти-ВИЧ препаратов. Несмотря на  то, что были выявлены неудачи в лечении, связанные с серьезными побочными явлениями, а также формированием резистентных штаммов вируса, снизилась частота СПИДа и показатель летальности. 

В последние годы количество антиретровирусных препаратов постоянно увеличивается, а лечение ВИЧ-позитивных лиц становится комплексным и продолжает совершенствоваться.

Специалистами компании GlaxoWellcom (Великобритания) разработан новый комбинированный анти-ВИЧ-препарат – Тризивир. В состав Тризивира входят ранее известные компоненты. 1 таблетка препарата содержит три компонента:  абакавира сульфата в дозе 300 мг, ламивудина в дозе 150 мг и зидовудина в дозе 300 мг. Ламивудин, зидовудин и абакавир являются аналогами нуклеозидов и ингибиторами обратной транскриптазы –  избирательными ингибиторами вирусов иммунодефицита человека 1 и 2 типов (ВИЧ-1 и ВИЧ-2). Тризивир применяется для лечения ВИЧ-инфицированных взрослых и детей старше 12 лет.

Ламивудин (эпивир), абакавир (зиаген) и зидовудин (ретровир) последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5’-трифосфата. Ламивудина трифосфат, абакавира трифосфат и зидовудина трифосфат являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Главный механизм их противовирусной активности заключается во внедрении монофосфатных форм этих препаратов в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом. Ламивудин, абакавир и зидовудин обнаруживают значительно меньшую аффинность к ДНК–полимеразам клеток хозяина.

Ламивудин и зидовудин обладают высоким синергизмом действия и ингибируют репликацию ВИЧ в культуре клеток. Абакавир in vitro также показал синергизм дейтвия с зидовудином и дополнительный эффект в комбинации с ламивудином.

In vitro получены штаммы ВИЧ-1, резистентные к абакавиру. Резистентность обусловлена специфическими генотипическими изменениями в области некоторых кодонов обратной транскриптазы (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F), она развивается относительно медленно, обусловлена множественными мутациями вируса, в результате чего достигается 8-кратное увеличение IC₅₀ по сравнению с дикими штаммами ВИЧ. У штаммов, резистентных к абакавиру, наблюдается также снижение чувствительности к ламивудину, зальцитабину и/или диданозину, но чувствительность к зидовудину и ставудину сохраняется.

Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним.

Неэффективность начальной комбинированной терапии абакавиром, ламивудином и зидовудином обусловлена, главным образом, мутациями в одном кодоне M184V, что подтверждает мнение о необходимости проведения терапии второй линии.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром, зидовудином или ламивудином и ингибиторами протеаз или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно. 

Ламивудин, абакавир и зидовудин быстро и хорошо абсорбируются из ЖКТ после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ламивудина, абакавира и зидовудина после перорального приема у взрослых составляет около 80–85%, 83% и 60–70% соответственно. При монотерапии Тризивиром, а также в сочетании Тризивира с комбивиром или зиагеном фармакокинетические параметры абакаира, ламивудина и зидовудина не отличались.

По показателям площадь под кривой соотношения концентрация–время (AUC) и С_max       Тризивир биоэквивалентен ламивудину в дозе 150 мг, зидовудину в дозе 300 мг и абакавиру в дозе 300 мг при их раздельном приеме. Прием пищи не влияет на величину абсорбции, но уменьшает ее скорость (C_max в среднем на 18–32%) и увеличивает Т_max приблизительно на 1 час. Эти данные не имеют клинического значения, и Тризивир может приниматься независимо от приема пищи.

Ламивудин имеет невысокую способность связываться с альбумином плазмы (менее 36% in vitro). Связь с белками плазмы зидовудина составляет от 34 до 38%, а абакавира – приблизительно 49%. Это свидетельствует о том, что для Тризивира вероятность взаимодействия через механизм вытеснения лекарственных препаратов из связи с белками плазмы невысока.

Ламивудин, абакавир и зидовудин проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и обнаруживаются в спинно-мозговой жидкости (СМЖ).

Ламивудин выводится из организма в неизмененном виде почками. Период полувыведения ламивудина составляет 5–7 часов. Элиминация ламивудина нарушается при почечной недостаточности, поэтому пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин требуется снижение его дозы. Лекарственные взаимодействия ламивудина маловероятны из-за небольшого печеночного метаболизма (5–10%) и слабого связывания с белками плазмы.

При внутривенном введении зидовудина период полувыведения, системный клиренс и почечный клиренс составляют соответственно 1,1; 1,6; 0,34 л/час/кг. Зидовудин экскретируется почками в виде 5’ - глюкуранида (50–80% от принятой дозы). У пациентов с циррозом печени вследствие снижения глюкуранизации может наблюдаться кумуляция зидовудина. При выраженной почечной недостаточности концентрация зидовудина в плазме возрастает.

В том случае, когда требуется корректировка дозы ламивудина и зидовудина (клиренс креатинина < 50 мл/мин) предпочтительнее назначать ламивудин, зидовудин и абакавир раздельно.

Средний период полувыведения абакавира составляет приблизительно 1,5 часа. Абакавир первично метаболизируется в печени до 5’-карболовой  и 5’ - глюкуроновой кислот, составляющих 66% от дозы препарата. Последние выводятся из организма с мочой, менее 2% абакавира выделяется с мочой в неизмененном виде (всего 83% полученной дозы), остальная часть принятой дозы выводится с фекалиями. При конечной стадии почечной недостаточности и при сохранной функции почек фармакокинетика абакавира одинаковая. При легкой печеночной недостаточности скорость образования и выведения метаболитов абакавира снижается, в связи с чем рекомендуется снижение дозы абакавира, а пациентам со среднетяжелой и тяжелой печеночной недостаточностью его назначение противопоказано.

Назначение Тризивира противопоказано при явлениях гиперчувствительности к препарату или к одному из активных или вспомогательных его компонентов; при печеночной недостаточности, нейтропении (снижение лейкоцитов < 0,75х10⁹/л) или снижении содержания гемоглобина < 75г/л или 4,65 ммоль/л, а также в детском возрасте (до 12 лет).

Рекомендуемая доза для взрослых и детей старше 12 лет – 1 таблетка 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Следует помнить, что таблетку Тризивира делить нельзя, поэтому пациентам с массой тела менее 40 кг Тризивир назначать не следует. В тех случаях, когда требуется снижение дозы препарата (почечная недостаточность, возрастное снижение функции почек и изменения показателей крови у лиц пожилого возраста, снижение показателей гемоглобина и нейтрофилов крови), могут быть отдельно применены препараты абакавир (зиаген), ламивудин (эпивир) и  зидовудин (ретровир).

Наиболее общие побочные явления, связанные с приемом Тризивира изложены в таблице.

Таблица 1.                             Побочные явления Тризивира

Многие из перечисленных наблагоприятных явлений, как правило, связаны с гиперчувствительностью к абакавиру (явления со стороны ЖКТ, панкреатит, неврологические симптомы, кожные проявления) и представляют угрозу для жизни пациентов, получающих Тризивир. Симптомы гиперчувствительности к абакавиру могут появляться в любое время, но чаще это происходит в первые 6 недель терапии. Нередко у пациентов с синдромом гиперчувствительности длительное время диагностируют другие заболевания, поэтому лечение продолжают. Если у пациента развилась реакция на Тризивир, связанная с гиперчувствительностью к абакавиру,  препарат должен быть отменен немедленно. У таких больных лечение Тризивиром, абакавиром или другим препаратом, содержащим абакавир, никогда не должно проводиться в будущем, поскольку в течение нескольких часов после возобновления терапии могут развиться угрожающие жизни симптомы.

Гематологические сдвиги в показателях периферической крови, как правило, обусловлены зидовудином. Известно, что у больных с признаками снижения функции костного мозга до начала лечения, особенно у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции с содержанием CD4 клеток менее 100/мм³, прием зидовудина, особенно в высоких дозах – 1200–1500 мг/сут, увеличивает риск развития анемии, нейтропении и лейкопении. Побочные реакции со стороны системы кроветворения обычно развиваются через 4–6 недель терапии. В связи с этим назначение Тризивира подразумевает регулярный контроль за показателями крови. Для пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения Тризивиром, а затем ежемесячно. При ранней стадии ВИЧ-инфекции контроль за показателями крови проводят реже – каждые 1–3 месяца. У пациентов с выраженной анемией и поражением костного мозга (содержание гемоглобина < 90 г/л или количества нейтрофилов < 1000/мкл) требуется корректировка дозы зидовудина, поэтому назначению раздельный прием абакавира, ламивудина и зидовудина предпочтительнее Тризивира.

К наиболее опасным реакциям для жизни ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные аналоги нуклеозидов, включая абакавир, зидовудин, ламивудин, относится молочно-кислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом, приводящие к летальным исходам. Поэтому у больных с заболеваниями печени Тризивир следует назначать с особой осторожностью.

До сих пор не ясно, связано ли  развитие панкреатита с приемом абакавира, ламивудина и зидовудина или непосредственно с ВИЧ-инфекцией. Тем не менее при развитии симптомов панкреатита Тризивир должен быть немедленно отменен. 

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В отмена ламивудина может сопровождаться клиническими и лабораторными признаками обострения гепатита.   При отмене Тризивира  у указанных больных необходим контроль за показателями функции печени и серологическими маркерами  репликации вируса гепатита В.

Безопасность применения Тризивира при беременности не установлена и его следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода. ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью, ламивудин и зидовудин поступают в грудное молоко в тех же количествах, в каких они определяются в крови.

Поскольку в состав Тризивира входят ламивудин, абакавир и зидовудин, то лекарственные взаимодейтвия, которые встречаются у каждого из этих препаратов, сохраняются у Тризивира.

Абакавир не ингибирует метаболизм, связанный с энзимами 3A4, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 из системы цитохромов Р_450, и не усиливает печеночный метаболизм, поэтому вероятность взаимодействия с ингибиторами антиретровирусных протеаз и препаратами, которые метаболизируются с участием ферментов из системы цитохрома Р₄₅₀, невелика.

Метаболизм абакавира нарушается при совместном применении с этанолом. При одновременном назначении абакавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и метадона С_max абакавира снижалось на 35%, а T_max увеличивалось на 1 час, показатель AUC не изменялся. Увеличение системного клиренса метадона на 22% при одновременном назначении с абакавиром иногда требует коррекции дозы метадона. Ретиноидные соединения выводятся из организма с помощью фермента алкоголдегидрогеназы. Поскольку метаболизм абакавира в печени происходит также с помощью этого фермента, взаимодействия ретиноидов с абакавиром возможны.

Назначение триметоприма или сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг (котримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%. Если функция почек не нарушена, то корректировки дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Из-за подавления внутриклеточного фосфорилирования зальцитабина ламивудином не рекомендуется применять зальцитабин и Тризивир одновременно.

Концентрация фенитоина в крови у пациентов, получающих зидовудин, обычно низкая, но в некоторых случаях возможно ее повышение. Поэтому уровень фенитоина при сочетании его с Тризивиром необходимо контролировать. При одновременном назначении Тризивира с препаратами, блокирующими канальцевую секрецию, за счет снижения глюкуранизации увеличивается средний период полувыведения и показатель AUC зидовудина, а также уменьшается почечная экскреция глюкуранида и, возможно самого зидовудина. Комбинация зидовудина и рибавирина возможна, так как последний является антогонистом зидовудина. При сочетанном применении зидовудина и рифампицина AUC зидовудина снижается, но клиническая значимость этого изменения неизвестна. Тризивир не рекомендуется сочетать со ставудином, так как зидовудин, входящий в состав Тризивира, подавляет внутриклеточное фосфорилирование ставудина.

Из-за нарушения метаболизма Тризивира, связанного с конкурентным ингибированием глюкуранизации или непосредственным подавлением метаболизма в микросомах печени, Тризивир должен с особой осторожностью назначаться в комбинации с такими препаратами, как ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс.

Сочетание Тризивира с нефротоксичными и миелосупрессивными препаратами (пентамидин, дапсон, пириметамин, котримоксазол, амфотерицин В, флузитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин, доксирубицин) нежелательно, так как при этом  риск развития побочных реакций на зидовудин увеличивается. В том случае, когда подобного сочетания избежать нельзя, необходима корректировка дозы Тризивира, а также повышенное внимание должно быть уделено контролю за функцией почек и показателями периферической крови пациента .

Одновременное назначение Тризивира с антибактериальными и противовирусными препаратами (котримоксазолом, пентамидином, пириметамином и ацикловиром) не влияет на увеличение частоты побочных явлений, связанных с зидовудином.

Результаты, полученные в ходе исследований Тризивира, рассмотрены и одобрены на заседании Фармакологического комитета МЗ РФ. Тризивир разрешен для медицинского применения у больных с  ВИЧ-инфецией на территории РФ.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Acosta E.P., Page L.M., Fletcher C.V. Clinical pharmacokinetics of zidovudine. An update. Clinical pharmacokinetics 1996; 30: 251-262
2. Combivir Summary of Product Characteristics. 1997.
3.Good S.S., Daluge S.M., Ching S.V. rt al. 1592U89 siccinate – preclinical toxicological and disposition studies and preliminary clinical pharmacokinetics. Antiviral Research 1995; 26: A229
4. Johnson M.A., Moore K.H., Yuen G.J., et al. Clinical pharmacokinetics of lamivudine. Clinical pharmacokinetics 1999; 36: 41-66
5. McDowell J.A., Chittick G.E., Pilati Stevens C. et al. Pharmacokinetic interaction of abacavir (1592U89) and ethanol in human immunodeficiency virus-infected adults/ Antimicrobial agents and chrmotherapy 2000; 44:1686-1690
6. А.Г. Рахманов – Противовирусная терапия ВИЧ инфекции. Химиопрофилактика и лечение ВИЧ инфекции у беременных и новорожденных. – С. – Пет.. 2001.