Опубликовано в журнале:
»» 9-10 / 1999

БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА: ПОИСК НОВЫХ СПОСОБОВ СОХРАНЕНИЯ ФУНКЦИИ МОЗГА

Интервью с доктором Кеннетом Л. Дэйвисом

Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется отложением амилоидного белка в головном мозге - как вокруг нейронов с образованием бляшек, так и внутри нейронов с формированием нейрофибриллярных переплетений. До сих пор неизвестно, что вызывает эти патологические изменения, хотя самые важные факторы риска - это возраст и наследственность. Ингибиторы холинэстеразы такрин и донепезил блокируют ацетилхолинэстеразу и таким образом сохраняют нейротрасмиттер ацетилхолин. Ривастигмин, метрифонат и галантамин - это еще три ингибитора холинэстеразы, находящиеся в процессе исследования. Для возможного применения при БА изучаются такие средства лечения как витамин Е, эстрагонные и противовоспалительные препараты. Роль врача в том, чтобы заботиться как о больном, так и о семье в целом, на которую сильно действует эта болезнь.

Доктор Davis - профессор и заведующий кафедрой психиатрии, а также директор Центра исследований болезни Альцгеймера при Медицинской школе Mount Sinai в Нью-Йорке. Интервью для данной статьи у него взяла Alice V. Luddington, главный редактор журнала Geriatrics.

4 миллиона человек в Соединенных Штатах страдают от болезни Альцгеймера (БА), - самой частой формой прогрессирующей дегенеративной деменции. Еще до постановки диагноза БА, болезнь воздействует на больного и его семью, и в дальнейшем они будут сильно страдать от нее.

Kenneth L. Davies, Доктор Медицины, - врач с клиническим опытом оказания помощи "Альцгеймеровской единице", состоящей из больного и его семьи. Доктор Davis является заведующим кафедрой психиатрии и директором Центра исследований болезни Альцгеймера при Медицинской школе Mount Sinai в Нью-Йорке. Как исследователь он изучал ранние морфологические и биохимические изменения, которые происходят в головном мозге у альцгеймеровских больных, а также многие лекарственные препараты, изучаемые для возможного применения при БА.

В данном интервью Доктор Davis рассказывает о своем видении последних достижений в первичном лечении больных БА. Он затем заглядывает в будущее, обращаясь к новым видам лечения, с которыми врачи, вероятно, будут иметь дело в первые года XXI века.

ВОПРОС: Каково современное понимание патофизиологии болезни Альцгеймера?

Болезнь Альцгеймера (БА) характеризуется отложением амилоидного белка в головном мозге - как вокруг нейронов с образованием бляшек, так и внутри нейронов с формированием нейрофибриллярных переплетений. Нейрофибриллы - это часть цитоскелета, они влияют на то, как работает нейрон. Мы полагаем, что такие изменения имеют патологические последствия для нейрона. Так, при болезни Альцгеймера уменьшено число синапсов. Синапс - это единица передачи сигналов между клетками, поэтому мы считаем, что потеря синапсов проявляется в деменции.

Потеря синапсов имеет место в нейронах нескольких видов, которые вырабатывают разные нейротрансмиттеры, но эта потеря захватывает не все зоны мозга и не все нейроны. Патологические изменения при БА имеют тенденцию локализоваться в височной и теменной областях, с распространением на лобную кору (рис. 1). И чаще всего затрагиваются нейротрансмиттеры, о которых известно, что они участвуют в процессах обучения и памяти.

Количество ацетилхолина рано или поздно снижается практически у всех больных. Мы подозреваем, что поражаются и некоторые синапсы, где нейромедиатором является глутамат, хотя это до сих пор трудно доказуемо. Мы знаем, что есть отклонения в иммунных реакциях на кортикотропин-рилизингфактор и на соматостатин. Как можно догадываться, нарушается функция клеток, вырабатывающих эти нейропептиды. Эти клетки также теряют синапсы. Как мы знаем, при раннем начале болезни Альцгеймера в ее развитии могут играть роль норэпинефрин и серотонин.

НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Рис. 1. Картина, полученная при позитронной эмиссионной томографии показывает изменения в височной и теменной зонах головного мозга, с распространением на кору лобной доли.
Предоставлено Доктором Медицины Keneth L. Davis

ВОПРОС: Что мы знаем об этиологии БД?

До сих пор неизвестно, что вызывает изменения, характерные для данного заболевания, хотя имеются данные о важной роли генетических факторов. БА может возникнуть у людей, у которых в роду не было БА, но при этом возможно, что их родственники жили недостаточно долго для проявления генетической предрасположенности к БА.

Тщательное исследование генетики при болезни Альцгеймера, выявляет очевидную сильную связь этой болезни с мутацией в генах, имеющих отношение к белку-предшественнику амилоида и к белкам под названием пресенилин-1 и пресенилин-2. По-видимому, варианты гена, кодирующего аполипопротеин Е (АРОЕ), включая вариант e4, связаны с более высокой вероятностью БА, по сравнению с вариантами этого гена e3 и e4 [1].

ВОПРОС: Каковы другие известные факторы риска болезни Альцгеймера?

Ясно, что кроме наследственности, возраст является важным фактором для развития АД, хотя есть спорное мнение, что после возраста 90 лет, риск начинает уменьшаться [2]. Другие факторы - это, по-видимому, травма головы с потерей сознания и синдром Дауна в родословной.

ВОПРОС: Каковы основные ключи к постановке диагноза?

Диагностика базируется на анамнезе, хотя необходимо провести обычную тщательную проработку для исключения других причин деменции. В типичном случае на диагноз БА указывает история прогрессирующего ухудшения, в течение некоторого времени, по меньшей мере двух когнитивных сфер, из которых одна - это обычно память. Ввиду того, что пациенты с вариантом e4 АРОЕ могут не страдать БА, а у больных с АРОЕ e3 может быть БА, генотипирование по АРОЕ не рассматривается как доказательство при диагностике БА (см. "Генетические тесты на болезнь Альцгеймера") |3].

ВОПРОС: Есть ли необходимость исключать сосудистую патологию?

На сосудистое заболевание указывают - в анамнезе - преходящие приступы ишемии, признаки очагового поражения и признаки гипертонической болезни. Смешанные случаи Альцгеймеровской и сосудистой деменции встречаются довольно часто [4]. БА нельзя исключать, если нет анамнестических сведений о клинике инсульта, очаговых признаков и/или нейровизуализирующего доказательства острых церебро-васкулярных нарушений. Что касается лечения, нет причин не попробовать ингибитор холинэстеразы, если даже Вы уверены, что есть сочетание Альцгеймера с сосудистой деменцией. Если же есть уверенность, что деменция - сосудистая, тогда мы обычно лечим причинную патологию, в надежде уменьшить риск дальнейших инфарктов. При этом лечение может включать средства, противодействующие агрегации тромбоцитов или понижающие кровяное давление, если у больного гипертония.

ВОПРОС: Каковы последние достижения в лечении БА в плане оказания помощи при первичном обращении?

Ингибиторы холинэстеразы - это единственное одобренное лекарственное лечение. Эти препараты блокируют ацетилхолинэстеразу и, таким образом, дольше сохраняют ацетилхолин. В Соединенных Штатах доступны 2 препарата - такрина хлорид (Cognex) и донепезил (Aricept). Последний препарат в настоящее время выписывают чаще.

ВОПРОС: Каковы цели лекарственной терапии БА?

Существуют две основные цели лечения:

Первоочередная цель - это добиться редукции когнитивных нарушений, хотя бывает трудно ее зафиксировать при прогрессирующем дегенеративном заболевании. Без стабильного базового уровня улучшения могут быть просто незаметны, ведь больной достигает выраженной степени деменции, которая еще и прогрессирует. Мы можем надеяться на достижение хотя бы стабилизации деменции.

Мы также хотим обеспечить оптимальную медицинскую помощь при любой сопутствующей патологии - при диабете, сердечных болезнях, гипертонии или инфекции, которые могут ухудшить когнитивные функции у больного. Такая помощь может включать снижение дозы или отмену легко доступных средств, которые могут привести к когнитивным нарушениям, в том числе, - алкоголя, антигистаминных препаратов, антидепрсссантов, бензодиазепинов, опиоидных обезболивающих и многих других лекарств с психоактивными эффектами.

Серии СМЕ 1999 года "Гериатрия в новом тысячелетии" - это серия из 12 статей по последним достижениям в лечении заболевании старения, с особым вниманием на лечении и на способах профилактики, применяемых в настоящее время, с указанием тех методов, которые, очевидно, станут доступными врачам первичной помощи в первые 5 лет 21 века. Редакторы этой серии - Steven С. Zweig и Fredrick Т. Sherman - Доктора Медицины, Член.-корры (?) медицинских наук - изучают статьи и добиваются, чтобы они были интересными для читателей журнала Geriatrics. Доктор Zweig - профессор кафедры семейной и общинной медицины, Университет Миссури, Школа медицины Columbia. Доктор Sherman - медицинский директор консультационной службы системы здравоохранения Mount Sinai, Нью Йорк. Институт пост-дипломного обучения имени Page и William Black при школе медицины Mount Sinai (CUNY) уполномочен Аккредитационным советом по продолженному медицинскому образованию (АССМЕ) обеспечивать продолженное медицинское образование для врачей. Институт отводит под данную тематику 1 час Продолженного медицинского обучения по Первой категории аттестации врачей Американской медицинской ассоциации.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА. В нескольких генах отмечаются мутации, которые, несомненно, имеют этиологическое значение в развитии болезни Альцгеймера. Мутационным изменениям подвергаются: - ген белка-предшественника амилоида (на 21-ой хромосоме) - гены пресенилина-1 (на 14-ой хромосоме) и пресенилина-2 (на 1-ой хромосоме). Эти мутации очень редки и связаны с очень ранним началом БА (в возрасте до 60 лет), причем, как правило, такие случаи наблюдаются в семьях, в которых несколько человек заболели в раннем возрасте. В общем, данные гены в большинстве случаев БА (>95%) отсутствуют. Генетические анализы на эти редкие мутации вместе с соответствующим генетическим консультированием могут представлять диагностическую ценность для больных с очень ранним началом деменции, особенно если биологические родственники имеют похожее развитие заболевания. Можно, для целей последующего генетического консультирования, подумать о проведении таких анализов непораженным членам семьи, где отмечено аутосомно-доминантное раннее начало БА. Даже в этих случаях сначала подумайте, ведь не существует стратегии профилактики или лечения людей с такими генами. Известно, что аллель е4 гена аполипонротеина Е (на хромосоме 19) также связана с БА. Эту мутацию редкой не назовешь, она, по имеющимся оценкам, встречается в 25-40% случаев БА, и около 12% населения США имеет хотя бы одну аллель е4. Хотя аллель е4 связывается с высоким риском БА, степень увеличения риска точно не определена. Более того, не ясно, является ли этот повышенный риск специфичным для БА, или он характерен и для других форм деменции (аллель е4 также связана с повышенным риском болезни коронарных артерий сердца). К тому же, мутация АРОЕ е4 не вызывает БА, - ее можно обнаружить у очень много проживших людей постарше, у которых деменция не развилась. Таким образом, генетическое тестирование генотипа АРОЕ не имеет диагностической ценности, Наличие или отсутствие аллеля е4 не может помочь в подтверждении наличия БА. В настоящее время большинство специалистов по БА считают что применение генотипирования АРОЕ у непораженных людей неоправданно, за исключением исследовательских целей [З]. По мере того, как в предстоящие годы мы больше узнаем о генетике БЛ, прояснятся значение и ценность клинического генетического тестирования.

Вторая цель - это лечение симптомов БА, не относящихся к когнитивной сфере, таких как возбуждение, паранойя, негативизм и депрессия. Именно эти симптомы нередко приводят к изоляции больного в специальных учреждениях. Однако, при этом нельзя использовать антихолинэргические психоактивные вещества и бензодиазепины, так как они могут ухудшить когнитивные функции.

ВОПРОС: Какие побочные эффекты отмечаются при применении ингибиторов холинэстеразы?

Самые частые нежелательные эффекты связаны с желудочно-кишечным трактом, в том числе тошнота, рвота и диарея. Обычно с ними можно справиться, понизив дозу до уровня, при котором эти явления станут терпимыми, а потом можно снова повысить дозу. Стартовая доза донепезила - 5 мг в день, спустя 6 недель доза может быть увеличена до 10мг в день.

ВОПРОС: Как скоро врач должен повторно осмотреть пациента после назначения начальной дозы?

Обычно я планирую осмотреть нового Альцгеймеровского больного через 2-4 недели после начала лечения ацетилхолистеразным ингибитором, затем, очевидно, - еще через месяц или два, а потом - каждые 6 месяцев. Однако я гораздо чаще этого разговариваю с семьей по телефону, чтобы подрегулировать дозу и решить те проблемы, которые у них могут возникнуть. Очень важно, чтобы семья знала: можно позвонить в любое время, поговорить с врачом и договориться, если нужно, о встрече в короткие сроки (см. "Помощь пациенту и ухаживающему за ним на первичном уровне при болезни Альцгеймера").

ВОПРОС: Влияют ли ингибиторы холинэстеразы на прогрессирование болезни?

Когда из ингибиторов холинэстеразы в нашем распоряжении был только такрин, было предпринято исследование исходов у пациентов, принимавших участие в основных испытаниях. Пациенты, которые могли выдержать ежедневную дозу в 80 мг в течение 2-х лет, имели гораздо лучший результат, чем те, которые эту дозу не выдержали. Возник вопрос: повлиял ли такрин (и повлияет ли любой ингибитор холинэстеразы) на биологию болезни Альцгеймера, или существует другое объяснение? Может статься, что стимулирование холинэргических, мускариновых или никотиновых синапсов могло вмешаться в процесс прогрессирования БА. Кстати, существует мнение, что при болезни Паркинсона никотиновая стимуляция может сохранить нейроны. Некоторые ученые в Великобритании считают, что это, очевидно, имеет место и при болезни Альцгеймера.

Но даже если это и не так. то раз лекарства облегчают симптомы больного в течение продолжительного времени, значит больные смогут быть более управляемыми, и с ними вообще будет легче справляться дома, или у них позже разовьется недержание, чем без лекарств, или они смогут дольше оставаться дома. Все это ведет к лучшему исходу. Поэтому я полагаю, что хорошим паллиативным лечением можно улучшить результат в долговременной перспективе.

ВОПРОС: Как долго должно продолжаться лечение?

Я не думаю, что лечение ингибиторами холинэстеразы по сути кратковременное. Случаи, когда достигается наилучшего эффекта от лечения, часто относятся нс к ранней фазе заболевания, а к средней фазе или, иногда, даже к позднейшим фазам - у больных с баллом по системе Mini Mental State (краткая оценка психического статуса) ниже 18 или 20 [б]. Следовательно, если Вы рано прекратите применение лекарства, просто потому, что люди не видят сколь-нибудь значительного эффекта, Вы можете потерять гораздо лучший результат, который вероятен в будущем. Каждый врач должен сам рассудить, как долго следует применять лекарство, руководствуясь наблюдаемым эффектом и качеством жизни конкретного пациента.

ВОПРОС: Какие виды лечения БА возможно станут доступными в скором будущем?

Три ингибитора холинэстеразы проходят в настоящее время каналы Управления по пищевым продуктам и лекарствам (FDA) или уже одобрены за пределами США:

Ривастигмин был одобрен в Европе и ожидает дальнейшего рассмотрения в FDA.

Метрифонат - это единственный ингибитор холинэстеразы, который представляет собой необратимый органический фосфат. Его активный метаболит является сильным инсектицидом. FDA и производитель препарата спорят о проблемах с нервно-мышечной проводимостью и о других нежелательных явлениях, отмеченных при его использовании.

Галантамин одобрен в Австрии, ожидается, что скоро его направят в FDA - после прохождения испытаний по эффективности и безопасности. Галантамин в течение многих лет распространен на рынке Восточной Европы, но там он используется по другим показаниям.

Эти лекарства не одинаковы и могут иметь разный эффект у больных. Например, ривастигмин (в отличие от других) не метаболизируется системой Р-450 и сильно не связывается с белками, подобно донепезилу. Галантамин - единственный препарат данного класса, который является как агонистом никотиновой кислоты, отличаясь от нее по типу строения молекул, так и ингибитором холинэстеразы, что усиливает его антихолинэстеразное действие, он также имеет другие нейрохимические и поведенческие эффекты, которые отсутствуют у других лекарств. Метрифонат, из-за своей необратимости, имеет время полужизни в 2 недели, или все то время, которое нужно для восстановления запасов ацетилхолинэстеразы.

ВОПРОС: Вы считаете это разнообразие преимуществом или недостатком?

Я считаю это преимуществом. Если эти лекарства будут одобрены, врачи получат возможность выбирать разные механизмы действия и разные профили взаимодействия для своих конкретных больных.

У лекарств с очень медленным началом действия имеется преимущество в том, что меньше тошноты и рвоты. Например, донепезил и Метрифонат имеют более медленное начало действия, чем такрин, и переносятся легче. Другие ингибиторы холинэстеразы нуждаются в относительно медленной титрации и в большей гибкости врача в плане подбора той дозы, которая лучше переносится больным.

ВОПРОС: Какие другие подходы к Б.Д. могут дать надежды в близком будущем?

Ингибиторы холинэстеразы, вероятно, останутся паллиативной терапией выбора в течение какого-то времени, но мы узнаем все больше о других существующих подходах. Это - применение витамина Е, эстрогеновой заместительной терапии и противовоспалительных препаратов.

В одном исследовании было показано, что витамин Е может замедлить прогрессирование болезни

ПОМОЩЬ ПАЦИЕНТАМ И ИХ СЕМЬЯМ НА ПЕРВИЧНОМ УРОВНЕ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕИМЕРА. Сотрудничество между врачом и человеком, ухаживающим за больным, необходимо для эффективного лечения альцгеймеровского больного. Между очными консультациями у врача ухаживающий должен: - обеспечить прием лекарств, согласно предписаниям больному. - иметь приемлемые ожидания того, что можно достигнуть данным лечением. - суметь жить с побочными действиями и пережить их, с тем, чтобы довести больного до момента, когда он будет переносить лекарства. Информированный человек, осуществляющий уход, имеет реалистичные представления о естественном течении данной болезни и о том, что делать в развилках дороги на этом пути. Врачи первичной помощи могут помочь ухаживающим, направив их в Альцгеймеровскую Ассоциацию, в группы поддержки, в которых они могут поговорить с другими людьми, осуществляющими уход, и в медицинские центры, специализирующиеся по болезни Альцгеймера. Например, в Альцгеймеровском центре в больнице Mount Sinai, к пациентам и их семьям приходят социальные работники, которые обсуждают с ними. возникающие потребности во вспомогательных службах поддержки. Альцгеимеровские центры, финансируемые Национальным институтом по Старению, есть в большинстве крупных городов. Можно направлять больных в специализированные учреждения, где наблюдается большое число пациентов с БА. Однако, я верю, что врачи первичной помощи сами способны оказать хорошую помощь пациентам с болезнью Альцгеймера. Во многих случаях больные однократно направляются в какой-либо центр - для консультации по лечению, а потом возвращаются к врачу первичной помощи. KENNETH L. DAVIS, Доктор Медицины

Альцгеймера, при применении его в очень высоких дозах - 20 000 единиц в день [7]. Воспроизводим ли этот результат, - еще предстоит выяснить. Однако, ввиду того, что витамин Е, в общем-то, безвреден, мы считаем, что его можно использовать в высоких дозах.

Представляется, что эстрогенные препараты, такие как Premarin и Prempro, - это рациональный подход лечения женщин в постменопаузе, страдающих БА, тем более, что эти препараты в такой ситуации вполне переносимы. Эпидемиологические исследования, а также базовые знания по эстрогенам дают основание полагать, что эти лекарства могут улучшить холинэргические функции. Эстроген может действовать синэргически с ингибиторами холиэстеразы.

Имеются также веские свидетельства эпидемиологических исследований о том, что противовоспалительные вещества (такие как нестероидные противовоспалительные, ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназы-2) или преднизолон) могут изменить течение БА. Болезнь Альцгеймера характеризуется выраженной воспалительной реакцией в головном мозге. Если ослабить воспаление, можно способствовать сохранению нейронов и синапсов. Мы не знаем, какие из противовоспалительных препаратов наилучшие, в какой дозе и как долго, но в настоящее время планируются исследования.

ВОПРОС: Какие лекарства изучаются для возможного применения при БА?

Мы хотели бы разработать лекарства, которые бы вмешивались в превращение белка-предшественника амилоида в амилоид. Ряд ферментов, называемых секретазами, расщепляют этот белок. По-видимому, есть много секретаз, и они могут не только влиять на превращения белка-предшественника амилоида. До сих пор не удавалось избирательно подавить какую-либо одну секретазу, а ведь у них -многочисленные субстраты. Тем не менее, может быть выделена специфическая секретаза и выявлен ее ингибитор, что позволит уменьшить выработку амилоида в мозге при БА.

Другой подход к амилоиду - может быть предотвращение его агрегации, которая токсически действует на мозг. Возможно, что будет разработано лекарство, не позволяющее пептидам амилоида образовывать токсические агрегаты.

ВОПРОС: Какие изменения Вы предвидите в первичном лечении БД в следующие 5 лет?

Я ожидаю, что в ближайшем будущем будет одобрено несколько ингибиторов холинэстеразы, затем будет достигнут прогресс в применении лекарств, которые замедляют прогрессирование данного заболевания, а именно, я надеюсь, что противовоспалительные лекарства, антиоксиданты и препараты эстрогенов будут либо отсрочивать наступление, либо замедлять прогрессирование болезни Альцгеймера.

Литература

1. Goate AM. Molecular genetics of Alzheimer's disease. Geriatrics 1997; 52(Sept [suppi 2]):S9-12.

2. Ritchie K, Kildea D. Is senile dementia "age-related" or "aging-related"? Evidence from meta-analysis of dementia prevalence in the oldest old (see comments). Lancet 1995; 346(8980):931-4.

3. Post SG, Whitehouse PJ, Binstock RH, et al. The clinical introduction of genetic testing for Alzheimer disease. An ethical perspective. JAMA 1997;277(10): 832-6.

4. Roman GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, et al. Vascular dementia: Diagnostic criteria for research studies. Report of the NINCDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993; 43:250-60.

5. Knopman D, Schneider, Davis K, Gracon S, Smith F. Long-term tacrine treatment effects. Neurology 1998;50:567-8

6. Farlow MR, Brashear A, Hui S, Schneider L, Unverzagt F, for the Tacrine Study Group. The effects of tacrine in patients with mild versus moderate state Alzheimer's disease. In: Iqbal K, Mortimer J, Winblad B, Wisniewski H (eds). Research advances in Alzheimer's disease and related disorders. Chichester, UK: John Wiley and Sons Ltd., 1995: 284-92.

7. Sano M, Emesto С, Thomas R, et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzheimer's disease. N Engl J Med 1997; 336:1216-22.

Geriatrics February 1999 Vol. 54 No. 2.