Опубликовано в журнале:
»» 5-6 / 1999

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ИСХОДА РАДИКАЛЬНОЙ ЦИСТЭКТОМИИ ПРИ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ: РЕТРОСПЕКТИВНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ГОМОГЕННОЙ КОГОРТЫ БОЛЬНЫХ

Пьерфранцеско Басси, Джианлука Драго Ферранте, Никола Пьяцца, Ренато Спинадин, Роберго Карандо, Джианлуиджи Паппагалло, Францеско Пагано

Отделение урологии, Университет Падуа, Италия

Цель исследования. Необходимо было уточнить патоморфологические факторы прогноза у больных, которым проводится радикальная цистэктомия по поводу рака мочевого пузыря, поскольку в литературе очень мало данных по этому вопросу. Для выявления независимых факторов прогноза выживаемости мы ретроспективно изучили гомогенную группу больных раком мочевого пузыря, относительно недавно пролеченную только с помощью радикальной операции.

Материалы и методы. Мы исследовали 369 из 535 больных раком мочевого пузыря, пролеченных с помощью радикальной цистэктомии, иссечения тазовых лимфатических узлов и отведения мочи одними и теми же врачами в одном учреждении с февраля 1982 г. по февраль 1994 г. Из исследования были исключены пациенты, которые получили лучевую терапию и/или химиотерапию, а также те, которым не проведена полностью стандартная операция иссечения тазовых лимфатических узлов. Конечным критерием при однофакторном и многофакторном анализе служила общая 5-летняя выживаемость.

Результаты. Однофакторный анализ показал, что стадия опухоли, поражение лимфатических узлов и периневральная инвазия служат факторами прогноза выживаемости (р<0,05). Однако при многофакторном анализе только стадия опухоли (р<0,0000) и поражение лимфоузлов (р<0,0000) явились независимыми прогностическими факторами выживаемости.

Выводы. Стадия опухоли и поражение лимфатических узлов являются единственными независимыми факторами, позволяющими прогнозировать выживаемость, которые следует использовать для выбора оптимальной терапии после радикальной цистэктомии, для распределения больных по группам при контролируемых исследованиях и для оценки новых прогностических факторов.

Радикальная цистэктомия - это золотой стандарт лечения инвазивного рака мочевого пузыря [I]. Из-за вариабельности клинического течения переходноклеточных раков после радикальной цистэктомии, насущным представляется определение факторов прогноза биологического потенциала таких опухолей. Это необходимо для выбора оптимальной адъювантной терапии, распределения больных в контролируемых исследованиях и сравнения классических и новых факторов прогноза. К сожалению, до сих пор сделано только несколько незавершенных попыток оценки классических факторов прогноза выживаемости после радикальной цистэктомии по поводу рака мочевого пузыря. В большинстве работ на больших группах больных анализировалось ограниченное число факторов [2-Ю], и, насколько нам известно, только в одном исследовании оценивали широкий круг переменных показателей в неоднородной группе больных для выявления сильных факторов прогноза выживаемости после радикальной цистэктомии [2-11]. В настоящей ретроспективной работе, используя общепринятый методологический подход, мы выявили независимые факторы прогноза выживаемости на большой и однородной группе относительно недавно пролеченных больных с адекватным наблюдением после радикальной цистэктомии по поводу рака мочевого пузыря.

Материалы и методы

Мы провели ретроспективное изучение 535 доступных для анализа больных, пролеченных с помощью радикальной цистэктомии, иссечения подвздошных запирательных лимфатических узлов с обеих сторон и отведения мочи одними и теми же врачами в одном Урологическом отделении Университета Падуа с февраля 1982 г. по февраль 1994 г. Из исследования были исключены 124 пациента, получивших химиотерапию и/или лучевую терапию, а также 42 больных, которым не была проведена полностью стандартная операция иссечения тазовых лимфатических узлов.

Рак мочевого пузыря диагностировали с помощью трансуретральной резекции. Физикальное обследование, рентгенография органов грудной клетки, экскреторная урография и сцинтиграфия всего скелета выполнены у всех 369 больных. При клиническом стадировании использовались компьютерная томография или магнитно-резонансная томография, а также ультразвуковое исследование. Опухоль стадировали по классификации TNM, а ее степень злокачественности определяли по критериям Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) [12, 13]. Как рТ4а классифицировались только опухоли мочевого пузыря с прямым прорастанием простаты. Из исследования были исключены больные с несмежными опухолями этих органов (переходноклеточным раком мочевого пузыря и простаты), согласно недавно полученным данным о различном прогнозе в зависимости от путей поражения простаты [14, 15].

Показания к операции включали прорастание раком мочевого пузыря его мышечного слоя, поверхностный рак мочевого пузыря, рефракторный к интравезикальной терапии, мультифокальные опухоли стадии T1G3 и диффузная карцинома in situ до внедрения внутрипузырной терапии бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ). Одновременная уретрэктомия выполнялась только у тех больных, у которых перед операцией получено гистологическое подтверждение переходноклеточного рака простаты и/или мочеиспускательного канала. Больные обследовались сначала через 2 месяца после операции, затем каждые 4 месяца в течение года, затем каждые 6 месяцев вплоть до прогрессирования заболевания или смерти.

Оценка выживаемости проводилась по методу лимита конечного результата (product limit method) по Каплану-Майеру (Kaplan-Meyer). 2-сторонний логарифмический ранговый тест применялся для проверки равенства распределения выживаемости при однофакторном анализе [16]. Проверка многофакторной гипотезы производилась с помощью теста соотношения вероятности при допущении пропорциональности факторов риска [17]. Пороговые критерии для включения в подгруппу были статистически значимыми при р=0,05 на основании теста соотношения вероятности при модели пропорциональности факторов риска. Все значения р были двусторонними. Изучались следующие факторы: возраст, пол, патоморфологическая стадия, степень злокачественности опухоли, поражение лимфатических узлов, поверхностный рак мочевого пузыря в анамнезе, обструкция мочеточников, инвазия по лимфатическим и кровеносным сосудам, а также периневральная инвазия и одновременный рак простаты. Общая выживаемость (а именно, отсутствие смертей от любых причин) являлась конечным критерием для анализа.

Результаты

Медиана возраста больных составляла 63 года (23-82 года) у 338 мужчин и 31 женщины (таблица 1). Длительность наблюдения варьировала от 12 до 149 месяцев (медиана 48,5). Оцененная 5-летняя выживаемость для 369 доступных анализу больных составила 54,2%. 5-летняя выживаемость была 56% у 302 пациентов младше 70 лет в сравнении с 46% у более старших больных (р=0,2098). Между мужчинами и женщинами не наблюдалось существенных различий по выживаемости (53.5 против 63%, р=0,5314). Выживаемость напрямую зависела от окончательной патоморфологической стадии: по мере прогрессирования опухоли от поверхностной стадии до рТ4 выживаемость существенно снижалась (р<0,0000). 5-летняя выживаемость составила 94% для стадии рТ0, 78% для pTis, 69% для рТа и рТ1, 63% для рТ2, 53% для рТЗа, 32.5% для рТ3b и 28% для рТ4. По мере снижения дифференциации опухоли, выживаемость уменьшалась. 5-летняя выживаемость составила 70% для 10 больных с I степенью злокачественности, 59% для 104 пациентов с II степенью и 52% для 255 с III степенью (р=0,2276). Статистически достоверных различий в выживаемости не отмечено при сравнении опухолей со степенями злокачественности I и II с опухолями III степени злокачественности (60 против 52%, р=0,0856).

Из всех больных 78 пациентов (21%) имели мета-стазы в лимфатические узлы по данным стандартного двустороннего иссечения тазовых узлов. У этих больных выживаемость была достоверно снижена по сравнению с таковой у 291 пациентов без поражения узлов (64,5 против 14,5%, р<0,0000). Клетки опухоли были найдены в кровеносных сосудах у 22 больных, выживаемость которых составила 29%. В противоположность, 56% из 347 больных без инвазии в сосуды, как оценивалось, выжили в течение 5 лет (р=0,0011). Однофакторный анализ выявил существенно лучшую 5-летнюю выживаемость у 259 больных без инвазии в лимфатические сосуды по сравнению с этим показателем у 110 больных с такой инвазией (61 против 39%, р<0,0000). Прогноз был существенно хуже у 22 больных с периневральной инвазией (44%) по сравнению с этим показателем у 347 пациентов без таковой (56%) (р=0,0007).

Обструкция мочеточника выявлялась по расширению собирательной системы почки или мочеточника, а длительная обструкция - по отсутствию функции почки, которое могло быть обусловлено только раком мочевого пузыря. Односторонняя или двусторонняя обструкция верхнего мочевого пути влияла на 5-летнюю выживаемость (48% у 90 и 56% у 279 больных, соответственно, р=0,0389). Случайная находка рака простаты при окончательном исследовании препарата, полученного при операции, у 31 больных (8%) не явилась неблагоприятным фактором прогноза (65% с раком простаты против 53% без такого рака, р=0,4330).

Выживаемость была сходной у 125 больных с раком мочевого пузыря в анамнезе и у 244 пациентов с впервые поставленным диагнозом инвазивного рака (53 против 55%, р=9,709). Общий однофакторный анализ выявил, что патоморфологическая стадия, поражение лимфатических узлов, инвазия по кровеносным и лимфатическим сосудам, а также по периневрию, обструкция верхнего мочевого пути являлись факторами плохой выживаемости. Не наблюдалось различий в выживаемости в зависимости от сведений о поверхностном раке мочевого пузыря в анамнезе, от признаков сопутствующего рака простаты, от пола, возраста и степени злокачественности опухоли.

Мы также провели многофакторный регрессионный анализ Кокса (Сох) для выявления независимых факторов прогноза выживаемости. Результаты однофакторного и многофакторного анализов суммированы в таблице 2. Только патоморфологическая стадия и поражение лимфатических узлов явились факторами прогноза выживаемости у больных, пролеченных с помощью радикальной цистэктомии, иссечения тазовых лимфатических узлов и отведения мочи в качестве единственного лечения рака мочевого пузыря (р<0,0000, см. рис. 1). Инвазия по кровеносным и лимфатическим сосудам, а также по периневрию, обструкция верхнего мочевого пути не влияли на выживаемость.

Обсуждение

Прогноз клинического исхода особенно важен для подбора оптимальной терапии у больного раком [18]. С этой целью используется ряд простых и часто встречающихся исходных характеристик. Удивительно, что в литературе имеется весьма мало данных по прогнозу исхода после радикальной цистэктомии по поводу рака мочевого пузыря [2-10]. Этот недостаток подчеркивался на конференциях по достижению общих мнений по раку мочевого пузыря [11, 19]. Данная проблема становится особенно актуальной в связи с увеличением числа контролируемых клинических исследований, внедрением достижений молекулярной биологии и ростом интереса к дополнительной терапии после радикальной цистэктомии. Фактически, критерии включения в любое контролируемое исследование и оценка его результатов должны опираться на независимые прогностические факторы, чтобы обеспечить разделение больных на группы согласно надежным прогностическим категориям [18].

Экспериментальные исследования в лабораториях на клеточном и молекулярном уровнях привели к тому, что клиницисты столкнулись в последнее время с рядом новых возможных прогностических факторов, включая плоидность ДНК, фракционный маркерный индекс S фазы (S phase fraction labeling index), экспрессию онкогенов и увеличение их числа, активность разнообразных протеаз и катепсинов (cathepsins) [20-24]. Интерес к внедрению этих факторов в повседневную клиническую практику растет, поэтому необходимо сравнение между классическими и новыми прогностическими факторами. Таким образом, данные по больным, пролеченным только с помощью радикальной цистэктомии должны предоставить надежные и точные факторы прогноза злокачественного потенциала.

Таблица 1. Характеристики больных.

Число мужчин (%) Число женщин (%) Медиана возраста (разброс) Медиана срока наблюдения в мес. (разброс)	338 (92) 31 (8) 63 (23-82) 48,5 (12-149)
Число больных с патоморфологической стадией (%)
Т0 Та-Т1 Tis Т2 ТЗа ТЗb Т4а Т4b	16 (4,3) 49 (13,2) 46 (12,5) 67 (18,2) 70 (19,0) 72 (19,5) 48 (13,0) 1 (0,3)
Число больных со степенью злокачественности
G1 G2 G3	10 104 255

Таблица 2. Краткое изложение результатов статистических анализов.

Фактор	Значения р
	Однофакторный, логарифмический, ранговый анализ	Многофакторный анализ, соотношение вероятности
Пол Возраст (старше или младше 70 лет) Инвазия по лимфатическим сосудам Инвазия по кровеносным сосудам Периневральная инвазия Обструкция мочеточника Предшествующий поверхностный рак мочевого пузыря Сопутствующий рак простаты Стадия Степень злокачественности Поражение лимфоузлов	0,5317 0,2098 <0,0000 0,0011 0,0007 0,0389 0,9709 0,4330 <0,0000 0,2276 <0,0000	0,1985 0,4379 0,9208 0,1931 0,6812 0,4935 0,9132 0,6202 <0,0000 0,7802 <0,0000

Выявление этих факторов после радикальной цистэктомии также позволяет выявлять больных с повышенным риском прогрессирования опухоли и выбирать им впоследствии адъювантную терапию. Недавно предложено применение адъювантной системной химиотерапии для отсрочивания прогрессирования; полагают, что такой подход получит широкое распространение [25-28]. Эти аспекты и недостаток данных в литературе побудили нас оценить ретроспективно с помощью общепринятых методик статистического анализа наш относительно недавний опыт лечения гомогенной когорты больных, адекватно прослеженных после лечения путем только радикальной цистэктомии и стандартного иссечения тазовых лимфатических узлов.

До настоящего времени опубликовано только 1 сообщение по классическим факторам прогноза после радикальной цистэктомии по поводу рака мочевого пузыря [11]. На большой группе больных, пролеченных давно, в течение 21 года, эти авторы ретроспективно определили иерархию факторов прогноза специфической выживаемости при раке (cancer specific survival). Однофакторный анализ показал, что патоморфологическая стадия, метастазы в лимфатические узлы, опухоль по краям удаленных тканей, поражение стромы простаты, степень злокачественности, возраст, поражение мочеточника, плоскоклеточный рак и плоскоклеточная дифференциация в удаленной ткани служили факторами неблагоприятного прогноза. Однако при многофакторном анализе только стадия и степень злокачественности опухоли, а также метастазы в лимфатические узлы, опухоль по краям удаленных тканей и возраст больного во время операции служили независимыми факторами прогноза плохой специфической выживаемости при раке. Однако, по нашему мнению, эти результаты по методологическим соображениям не могут служить основой для выбора оптимального лечения у больных раком мочевого пузыря, для сравнения с новыми факторами прогноза и для определения показаний к адъювантной терапии.

Рис. 1. Многофакторный анализ Кокса (Сох) в зависимости от патоморфологической стадии (А) и поражения лимфатических узлов(В).

Указанная группа больных представляется неоднородной, так как из их общего числа (531 пациентов) 156 пролечены с помощью предоперационной лучевой терапии, а у 39 проведена радикальная цистэктомия по поводу переходноклеточного рака простаты. У 124 из этих больных тазовые лимфатические узлы не иссекались, а у остальных 407 иссечение проводилось по разным методикам. Наконец, 220 пациентов (41%) оперированы по поводу поверхностного рака мочевого пузыря (T1, Tis, Та). В нашем ретроспективном исследовании гомогенной когорты больных, пролеченных по поводу рака мочевого пузыря с помощью только радикальной операции в одном учреждении, стадия опухоли и метастазы в лимфатических узлах оказались независимыми факторами прогноза выживаемости. Другие факторы, такие, как возраст, пол, степень злокачественности, инвазия по кровеносным и лимфатическим сосудам, а также по периневрию, обструкция верхних мочевых путей и поверхностный рак мочевого пузыря в анамнезе не явились факторами прогноза выживаемости. 5-летняя выживаемость после радикальной цистэктомии и иссечения тазовых лимфатических узлов при раке мочевого пузыря была схожей с показателями, опубликованными по результатам исследования большего числа пациентов [1], что подтверждает правильность критериев отбора в нашей настоящей работе.

Стадия опухоли - сильный независимый фактор прогноза выживаемости у больных, пролеченных по поводу рака мочевого пузыря с помощью только радикальной цистэктомии. Во всех крупномасштабных исследованиях сообщалось о связи между увеличением инвазии опухоли в стенку мочевого пузыря с более плохим прогнозом и с развитием метастазов [1-11]. В нашей работе подтверждается, что двумя критическими анатомическими границами инвазии служат субуротелиальная (подэпителиальная) соединительная ткань (разграничивает поверхностные опухоли и прочие опухоли, не выходящие за пределы органа) и перивезикальная жировая ткань (разграничивает опухоли, не выходящие за пределы органа, и экстравезикальные опухоли). Внутри следующих групп больных наблюдались схожие показатели выживаемости: (1) без признаков опухоли и поверхностные раки мочевого пузыря (рТ0, Та, T1, Tis), (2) опухоли, ограниченные органом (рТ2, Т3а), (3) опухоли с экстравезикальным распространением (рТ3b, Т4), что подтверждает более ранние наблюдения и поддерживает существенные изменения, внесенные в последнюю классификацию TNM по раку мочевого пузыря [4, 29,30].

Пациенты с заболеванием, стадия которого была снижена при трансуретральной резекции до рТ0 имеют лучшую выживаемость, чем те, у которых такого снижения не произошло [29]. Однако эти результаты не обосновывают консервативный подход, так как клинические данные при трансуретральной резекции неопределённы, поэтому отмена радикальной цистэктомии в попытке сохранить мочевой пузырь может привести к смерти и неприемлема, по нашему мнению, пока обратного не будет доказано в рандомизированных клинических исследованиях. Это заключение подтверждается в исследовании Thrasher и соавт., в котором и при наличии признаков опухоли в удаленном при трансуретральной резекции препарате, и при их отсутствии наблюдалась сходная выживаемость [31]. В предыдущих работах сообщалось о существенной роли степени злокачественности опухоли в прогнозе исхода после радикальной цистэктомии [3, 8, 9], однако другие исследователи не обнаружили, что степень злокачественности - независимый фактор прогноза выживаемости [21]. Эти различия объясняются, главным образом, субъективностью определения степени злокачественности при гистологическом исследовании [32]. Внедрение в повседневную практику объективных методов оценки пролиферации - единственный надежный путь классификации опухолей промежуточных степеней злокачественности.

Во всех исследованиях показано, что поражение тазовых лимфатических узлов - очень неблагоприятный прогностический фактор, хотя при метастазах в регионарные лимфоузлы, выявленных при цистэктомии, сообщается о весьма разных показателях выживаемости [4-7, 11]. Изменение стадии, подбор случаев, методики операции, наблюдение и смертность - это несколько из многих неконтролируемых причин таких различий. Однофакторный и многофакторный анализ подтвердили, соответственно, актуальность и независимый характер этого фактора прогноза выживаемости после радикальной цистэктомии.

Обструкция верхних мочевых путей, связанная с инвазивным раком мочевого пузыря, рассматривалась как неблагоприятный прогностический фактор, но такое заключение делалось преимущественно в исследованиях с лучевой терапией [33-35]. Только Leibovitch и соавт. подтвердили это положение у 122 больных, пролеченных с помощью радикальной цистэктомии [36]. Когда в нашем исследовании результаты однофакторного анализа были соотнесены с другими ковариантами, обструкция мочевого пузыря не оказалась независимым фактором прогноза.

McDonald и Thompson первыми описали инвазию периневральиых лимфатических сосудов и/или венул как признак, часто связанный с более глубокой опухолевой инфильтрацией стенки мочевого пузыря, и как признак местного распространения рака, -то есть, такая инвазия является неблагоприятным прогностическим фактором [37]. Непеу и соавт. сообщили о связи между инвазией сосудов и поражением лимфатических узлов [38]. К сожалению, эти данные не оценивались у большого количества пациентов и при многофакторном анализе. В нашем исследовании эти признаки опухолевого распространения явились актуальными при однофакторном, но не при многофакторном анализе. Случайное обнаружение при раке мочевого пузыря сопутствующего рака простаты, как представляется, не повышает риск прогрессирования заболевания. Pritchett и соавт. сообщили об отсутствии более низкой выживаемости больных при одновременном наличии рака простаты и мочевого пузыря по сравнению с пациентами только с раком мочевого пузыря [39]. Кроме того, доказано, что патоморфологическая стадия и степень злокачественности прогностически более важны для карциномы мочевого пузыря, чем для рака простаты [40, 41]. Однако мы не можем достоверно судить о выживаемости больных, у которых имелись 2 этих рака, из-за ограниченного их числа, прослеженного до настоящего времени. В заключение, стадия опухоли и метастатическое поражение лимфатических узлов оказались единственными независимыми факторами прогноза, которые позволяют выбирать оптимальную терапию после радикальной цистэктомии, распределять больных при контролируемых исследованиях и оценивать новые прогностические факторы.

Литература

1. Lemer, S. P., Skinner, E. and Skinner, D. G.: Radical cystectomy in regionally advanced bladder cancer. Urol. Clin. N. Amer. 19: 713, 1992.

2. Pollack, A., Zagars, С. К., Cole, J. С., Dinney, С. Р., Swanson, D. A. and Grossman, H. В.: The relationship of local control to distant metastasis in muscle invasive bladder cancer. J. Urol., 154:2059, 1995.

3. Angulo J. С., Lopez, J. 1., Flores, N. and Toledo, J. D.: The value of tumor spread, grading and growth pattern as morphological p.'edictive parameters in bladder carcinoma. A critical revision of the 1987 TNM classification (editorial). J. Cancer Res. Clin. Oncol, 119:578, 1993.

4. Pagano, F., Bassi, P., Galetti, T. P., Meneghini, A., Milani, C., Artibani, W. and Garbeglio, A.: Results of contemporary radical cystectomy for invasive bladder cancer: a clinicopathological study with an emphasis on the inadequacy of the tumor, nodes and metastases classification. J. Urol., 145: 45, 1991.

5. Lemer, S. P., Skinner, D. G., Lieskowsky, G., Boyd, S. D., Grashen, S. L., Ziogas, A., Skinner, E., Nichols, P. and Hopwood, В.: The rationale of en bloc pelvic node dissection for bladder cancer patients with nodal metastases: long-term results. J. Urol., 149: 758, 1993.

6. Robertson, C.G., Sagalowsky, A.I. and Peters, P.O.: Long-term patient survival after radical cystectomy for regional metastatic transitional cell carcinoma of the bladder. J. Urol., 146: 36, 1991.

7. Vieweg.J., Whitmore, W. F., Herr, H. W., Sogani, P.O., Russo, P., Sheinfeld, J. and Fair, W. R.: The role of pelvic lymphad-ectomy and radical cystectomy for lymph node positive bladder cancer. The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Experience. Cancer, 73:3020, 1994.

8. Malmstrom, P. U., Busch, C. and Norlen, B. J.: Recurrence, progression and survival in bladder cancer: a retrospective analysis of 232 patients with greater than or equal to 5-year follow-up. Scand. J. Urol. Nephrol., 21: 185, 1987.

9. Abel, P. D.: Prognostic indices in transitional cell carcinoma of the bladder. Brit. J. Urol., 62: 103, 1988.

10. Lipponen, Р.К., Eskelinen, M.,Jauhianinen, К., Terho, R. and Harju, E.: Clinical prognostic factors in transitional cell cancer of the bladder. Urol. Int., 50: 192, 1993.

11. Frazier, H.A., Robertson, J. E., Dodge, R. K. and Paulsan, D. F.: The value of pathological factors in predicting cancer-specific survival among patients treated with radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder and prostate. Cancer, 71:3993,1993.

12. UICC: TNM Classification of Malignant Tumors, 3rd ed. Edited by M. H. Harmer. Geneva, 1978.

13. Mostofi, F. K.: Histological Typing of Urinary Bladder Tumors. Geneva: World Health Organization, 1973.

14. Esrig, D., Freeman, J. A., Elmajian, D. A., Stein, J. P., Chen, S. C. Groshen, S., Simoneau, AD Skinner, E. C., Lieskovsky, G., Boyd, S. D., Cote, R.J. and Skinner, D. G.: Transitional cell carcinoma involving the prostate with a proposed staging classification for stromal invasion. J. Urol., 156: 1071, 1996.

15. Pagano, F., Bassi, P., Ferranted, G. L. D., Piazza, N., Abatangelo, G., Pappagallo, G. L. and Garbeglio, A.: Is stage pT4a (D1) reliable in assessing transitional cell carcinoma involvement of the prostate in patients with a concurrent bladder cancer? A necessary distinction for contiguous or noncontiguous involvement. J. Urol., 155: 244, 1996.

16. Kaplan, E. L. and Meier, P.: Non-parametric estimation from incomplete observations. J. Amer. Stat. Assn., 53: 457, 1958.

17. Сох, D, R,: Regression models and life tables. J. Roy. Stat.Soc.,34:187, 1972.

18. Levine, M. N., Browman, G. P., Gent, M., Roberts, R. and Godyear, M.: When is a prognostic factor useful? A guide for the perplexed. J. Clin. Oncol, 9: 348, 1991.

19. Paulson, D., Denis, L., Orikasa, S., Bartolucci, A., Bouffioux, C., Hirao, Y.,Jewett, M. A., Pagano, F. and Pontes, J. E.: Optimal staging procedures, including imaging, to define prognosis of bladder cancer. Int. J. Urol., 2: 1, 1995.

20. Vet, J. A. M., Debruyne, F. M. J. and Shalken, J. A.: Molecular prognostic factors in bladder cancer. World J. Urol., 12:84, 1994.

21. Lee, S. E. and Park, M. S.: Prognostic factors for survival in patients with transitional cell carcinoma of the bladder: evaluation by histopathologic grade, pathologic stage and flow-cytometric analysis. Eur. Uroi., 29: 193, 1996.

22. Fradet, Y.: Prognostic factors: back to the future. In: Superficial Bladder Cancer. Edited by F. Pagano and W. R. Fair. Oxford, United Kingdom: Isis Medical Media, chapt. 5, pp. 57-70, 1997.

23. Aprikian, A. G, Sarkis, A. S., Reuter, V. E., Cordon-Cardo, C. and Sheinfeld,J.: Biological markers of prognosis in transitional cell carcinoma of the bladder: current concepts. Sem. Urol., II: 137, 1993.

24. Theodorescu, D.: Commentary on genetic prognostic markers for transitional cell carcinoma of the bladder: from microscopes to molecules. J. Urol., 155: 2, 1996.

25. Skinner, D. G., Daniels,]. R., Russell, C. H., Lieskovsky, G., Boyd, S. D., Nichols, P., Ke.m, W., Sakamoto, L, Krailo, M. and Groshen, S.: The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: a prospective comparative trial. J. Urol., 145:459, 1991.

26. Studer, U. E., Bacchi, M., Biedermann, C., Jaeger, P., Kraft, R., Mazzucchelli, L., Markwalder, R., Senn, E. and Sonntag, R. W.: Adjuvant cisplatin chemotherapy following cystectomy for bladder cancer: results of a prospective randomized trial. J. Urol., 152: 81, 1994.

27. Stockle, M., Weliek, S., Meyenburg, W., Voges. G. E., Fisher, U., Gertenbach, U., Thuroff, J. W., Huber, C. and Hohenfellner, R.: Radical cystectomy with on without adjuvant polychemotherapy for non-organ-confined transitional cell carcinoma of the urinary bladder: prognostic impact of lymph node involvement. Urology, 48:868, 1996.

28. See, W. A, and Berman, C.J.: Future therapies for the treatment of bladder neoplasms. Sem. Surg. Oncol, 13: 376, 1997.

29. Herr, H. W.: Staging invasive bladder tumors. J. Surg. Oncol, 51:217, 1992.

30. Sobin, L. H, and Wittekind, C.: TNM Classification of the Malignant Tumors, 5th ed. New York: John Wiley & Sons, 1997.

31. Thrasher, J. В., Frazier, H. AD Robertson, J. E. and Paulson, D. F.: Does stage pT0 cystectomy specimen confer survival advantage in patients with minimally invasive bladder cancer? J. Urol., 152: 393, 1994.

32. Corns, E. C., Anderson, W. A., Alons, C. L., Boon, M. E. and Veldhuizen, R. W.: An analysis of the performances ofpathologists in grading bladder tumors. Hum. Path., 14: 140, 1983.

33. Golding, R. P., van Zanten, Т. E., Tierie, A. H., Battennan.J.J. and Hart, G.: Intravenous urography as a prognostic indicator in vesical carcinoma. Cancer, 60: 883,1987.

34. Greiner, R., Skaleric, C. and Vergauth, P.: The prognostic significance ofureteral obstruction in carcinoma of the bladder. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys., 2: 1095, 1977.

35. Hatch, T. R. and Barry, J. M.: The value of excretory urography in staging bladder cancer. J. Urol., 135: 49, 1986.

36. Leibovitch, L, Ben-Chaim, J., Ramon, J., Madjar, L, Engelherg, I. S. and Goldwasser, В.: The significance of ureteral obstruction in invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder. J. Surg. Oncol, 52: 31, 1993.

37. McDonald.J. R. and Thompson, G. J.: Carcinoma of the urinary bladder: a pathologic study with special references to invasiveness and vascular invasion, J, Urol., 61: 535, 1948.

38. Heney, N. M., Proppe, К., Prout, G. R.,Jr., Griffey, P. P. and Shipley, W. U.: Invasive bladder cancer: tumor configuration, lymphatic invasion and survival. J. Urol., 130:895, 1983.

39. Pritchett, Т. R., Moreno.J., Wamer, N. E., Vieskovsky, G., Nichols, P. W., Cook, B. A., and Skinner, P. G.: Unsuspected prostatic adenocarcinoma in patients who have undergone radical cystoprostatectomy for transitional cell carcinoma of the bladder. J. Urol., 139:1214, 1998.

40. Androulakis, P. A., Schoreider, H. M.,Jacobi, G. H. and Hohenfellner, R.: Coincident vesical transitional cell carcinoma and prostatic carcinoma. Clinical features and treatment. Brit. J. Urol., 58: 153, 1986.

41. Konski, A., Rubin, P., DiSantagnese, P. A., Mayer, E., Keys, H., Cockett, A., Frank, I., Davis, R. and Lush, C.: Simultaneous presentation of adenocarcinoma of prostate and transitional cell carcinoma of bladder. Urology, 37: 202, 1991.

The Journal of Urology, Vol.161,1494-1497, May 1999.