Опубликовано в журнале:
»» № 5/2002

КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА С КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ АВТОНОМНОЙ НЕЙРОПАТИЕЙ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТОМ α-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ БЕРЛИТИОН («БЕРЛИН-ХЕМИ», ГЕРМАНИЯ)

И.Н. Мамедова, А. С. Аметов

РМАПО, г. Москва, Россия

Ключевые слова
Качество жизни, сердечно-сосудистая система, сахарный диабет, диабетическая автономная нейро-патия, α-липоевая кислота.

Введение

Диабетическая нейропатия (ДН) в различной форме встречается у 30-100% пациентов, страдающих сахарным диабетом (СД) 2 типа [Dutsch M. et al., 2001; Vimk A.L. et al., 2000]. Традиционно основное внимание уделяется сенсомоторной форме ДН, обуславливающей развитие синдрома диабетической стопы, в то время как диабетической автономной нейропатии (ДАН) внимание уделяется относительно мало [Строков И.А. и др., 1998; Галстян Г.Р, 2000; Аметов А.С. и др., 2001]. Однако, наряду с другими поздними осложнениями СД, кардиоваскулярная форма ДАН является основной причиной инвалидизации и смертности этих больных [O'Brien А., 1991; Forsblom C.M. et al., 1998;Gerritsen J. et al., 2001]. Кроме того, ДАН, проявляющаяся ортостатической гипотонией, стойкой тахикардией, синдромом нейрогенного мочевого пузыря, желудочно-кишечными нарушениями и импотенцией, существенно ухудшает качество жизни больных СД 2 типа [Benbow SJ. et al., 1998].

Современные подходы к лечению ДАН часто не дают желаемого результата, что в большинстве случаев обусловлено нарушением комплаентности между врачом и пациентом [Dailey G. et al., 2001; Vimk A.L. et al., 2000]. Одним из основных факторов несоблюдения пациентами с СД врачебных рекомендаций является отсутствие подсознательно ожидаемого пациентами немедленного улучшения своего состояния [Anderson R.M. et al., 2000]. В связи с этим, при подборе лекарственной терапии ДАН, на первое место выходят препараты, у которых наблюдается выраженный положительный эффект уже спустя короткое время после начала лечения [Dailey G. et al., 2001]. Этот психологический феномен взаимозависимости ближайших результатов лечения, состояния компенсации СД и качества жизни был неоднократно продемонстрирован в ряде работ [Benbow SJ. et al., 1998, DCCT, 1995, UKPDS 33, 37, 1999]: существует четкая корреляция между качеством жизни пациентов СД и уровнем гликемии. В то же время, ближайшие результаты улучшения проявлений ДАН в плане улучшения качества жизни больных СД 2 типа в нашей стране практически не оценивались [Аметов А.С. и др., 2001].

«Идеального» препарата для лечения ДАН не существует [Аметов А.С. и др., 2001; ADA, 1988]. В настоящее время в лечении ДАН используют различные лекарственные препараты - различные формы АЛ К, жирорастворимые витамины группы В и симптоматические средства (нейролептики, ан-тидепрессанты и другие) [Vimk A.L. et al., 2000]. Однако, наилучшим образом в ходе многоцентровых плацебо-контролируемых исследований зарекомендовали себя именно препараты а-липоевой кислоты (АЛК) [Ziegler D. et al., 1999]. Препарат АЛК Берлитион («Берлин-Хеми», Германия) был зарегистрирован в России в октябре 1999 г., пострегистрационные испытания проводились в 3 центрах (ЭНЦ РАМН, кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова, кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО) и включали изучение эффективности и переносимости препарата только при сенсомоторной форме ДПН [Галстян Г.Р., 2000]. Оценки качества жизни при автономной форме ДПН в нашей стране не проводилось.

Следует отметить, что единого набора тестов для оценки качества жизни больных СД не существует. [UKPDS 37, 1999]. Применение опросников, уже зарекомендовавших себя при исследовании качества жизни больных с другими заболеваниями или же разработка своих собственных является сугубой прерогативой автора исследования [Новик А.А. и др., 1999; Anderson R.M. et al., 1997; Hirsch A. et al., 2000; Hawthorne G. et al., 2001].

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилась оценка ближайших изменений качества жизни и степени удовлетворенности терапией у больных СД 2 типа с кардиоваскулярной ДАН при терапии АЛК (Берлитион 300 Ораль и Берлитион 300 ЕД, «Берлин-Хеми», Германия).

Материалы исследования

В интервенционное открытое проспективное неконтролируемое клинико-лабораторное исследование был включен 51 больной СД 2 типа с ДАН в возрасте от 40 до 70 лет (средний возраст 58,50±0,04 лет). Один пациент выбыл на амбулаторном этапе исследования из-за внезапной перемены места жительства.

Критерии включения сводились к следующим: достоверный диагноз СД 2 типа и ДАН, подтвержденный при стационарном обследовании; удовлетворительный контроль СД (гликемия натощак <8,0 ммоль/л; гликемия постпрандиальная <10,0 ммоль/л; НbА1с<10%); прохождение больными обучения в школе больных СД; письменное информированное согласие о включении в исследование; отсутствие приема препаратов для лечения ДПН в течение 6 мес до включения в исследование; отсутствие психических заболеваний и проявлений диабетической энцефалопатии, которые ограничивали возможность обучения пациента.

Критериями исключения для всех групп больных являлись возраст старше 70 лет; нестабильная компенсация СД (НbА1с>10%); тяжелая ДПН; не связанные с СД причины развития нейропатии; наличие самостоятельных тяжелых соматических и эндокринных заболеваний, потенциально ухудшающих качество жизни больных, а также нарушающих контакт пациента с врачом; прием препаратов, обладающих взаимодействием с АЛ К; тяжелые заболевания С С С, исключающие возможность проведения тестов с физической нагрузкой; неврологические заболевания, сопровождающиеся нарушением периферической чувствительности.

Все больные после госпитализации проходили развернутое клинико-лабораторное обследование с целью верификации диагноза СД и ДАН. В стационарных условиях все больные получали инъекционную форму АЛК (Берлитион 300 Ед) в/в капельно по 600 мг ежедневно в течение 3-х нед (21 день). После окончания этого цикла терапии проводилось контрольное обследование, и больные выписывались под амбулаторное наблюдение с назначением пероральной формы АЛК (Берлитион 300 Ораль) по 600 мг 1 раз/сут в течение 3-х нед (21 день). После завершения терапии проводилось дополнительное обследование.

Методы исследования

Обследование больных проводилось по следующим направлениям:

- клинический статус, включавший оценку жалоб, сбор анамнеза СД и ДАН, физикальное обследование, измерение АД, выявление сопутствующих эндокринных и соматических заболеваний, определение характера получаемой терапии по поводу основного и сопутствующих заболеваний (при их наличии). Осмотр стоп проводился в кабинете диабетической стопы и также включал пальпаторную оценку состояния локального кровотока нижних конечностей по пульсации тыльной и заднеберцовой артерий стопы. Все обследованные больные были консультированы пoдиатром, офтальмологом, кардиологом;

- неврологическое обследование; включавшее сбор анамнеза ДАН, оценку выраженности показателей периферической вегетативной иннервации проводилось с помощью модифицированного посимптомного опросника (МПО) оценки жалоб пациентов, по результатам клинического обследования с последующей оценкой степени выраженности ДАН по шкале автономных симптомов (ШАС - Neuropathy Symptom Score - NSS) по Янгу [Young M.J. et al., 1993]. Дополнительный осмотр пациентов проводился невропатологом;

- психологический статус, включавший оценку с помощью стандартизированных опросников качества жизни пациентов по русской версии вопросника EQ-5D, степень тревожности оценивалась по шкале ситуативной и личностной тревожности Ч.Д. Спилбергера, степень депрессивности - по шкале Бека в процессе терапии, а также определение степени удовлетворенности больных путем стандартного опроса пациентов и с использованием психологических шкал самооценки. Определение показателей качества жизни и степени удовлетворенности больных проводилось дважды - до начала исследования и через 42 дня, за исключением оценки конституциональной тревожности (КТ), оценивавшейся однократно. Дополнительная оценка полученных результатов проводилась клиническим психологом.

Для оценки возможных изменений качества жизни и степени удовлетворенности больных нами использовались психологические шкалы самооценки, с последующей обработкой полученных ответов с помощью стандартизированных «ключей»: качество жизни - при помощи русской версии вопросника EQ-5D, который становится de facto стандартом оценки качества жизни у больных СД [King P., 1994; Luscombe F.A., 2000]; степень тревожности оценивалась при обработке ответов по шкале Ч.Д. Спилбергера, а степень депрессивности - по шкале Бека.

Шкала EQ-5D, разработанная группой EuroQoL в 1987 г. и непрерывно совершенствуемая по настоящее время, представляет собой вопросник, предназначенный для оценки общего качества жизни, связанного со здоровьем [Rabin R. et al., 2001]. Она состоит из 2 частей. В первой части пациент самостоятельно оценивает свое состояние по 5 параграфам - мобильность, уход за собой, обычная активность, боль/дискомфорт, тревога/депрессия. По каждому параграфу могут быть даны три варианта ответов -отсутствие проблемы, определенная проблема, значительная проблема. В совокупности по этим признакам могут быть описаны 243 отличных друг от друга состояния здоровья.

Результаты исследования

Из 50 больных в исследование было включено 16 (32%) мужчин и 34 (68%) женщин. Средняя длительность СД составила 13,81±0,13 лет (5-21 лет), а ДПН - 4,83+0,28 лет (1-11 лет). Средняя длительность ДАН не могла быть определена, в связи отсутствием данных предыдущих обследований вариабельности сердечного ритма и электромиографии у большинства больных.

При оценке жалоб пациентов с помощью МПО на фоне терапии АЛК наблюдалось достоверное уменьшение числа обусловленных ДАН жалоб, в т.ч. жалобы на общую слабость, головокружение при вставании, чувство переполнения желудка при приеме пищи, сухость во рту, связанные с дисбалансом между тоническими влияниями парасимпатического и симпатического отделов ВНС. Наибольшее снижение жалоб отмечалось при проведении курса инъекционной терапии. При пероральном приеме АЛ К дальнейшего существенного снижения числа жалоб не отмечалось.

Рис. 1. Динамика суммы баллов по модифицированному посимптомному опроснику (МПО) у больных СД 2 типа на фоне терапии АЛК (n=50).

При объективной оценке динамики симптоматики ДАН с помощью ШАС были получены аналогичные результаты. Нарушения парасимпатической иннервации различной выраженности наблюдались у всех пациентов, а нарушения симпатической - у 40 чел. (80%). У отдельных больных на фоне терапии АЛК полного исчезновения клинической симптоматики ДАН не наблюдалось. Из показателей парасимпатической иннервации на фоне инъекционной терапии отмечалось достоверное снижение числа трещин на коже. Из показателей симпатической иннервации достоверно улучшилась реакция зрачков на свет. Отсутствие динамики других симптомов ДАН, возможно, обусловлено как тяжестью самих клинических проявлений, так и глубиной поражения нервной системы при них.

Рис. 2. Динамика суммы баллов по шкале автономных симптомов (ШАС) у больных СД 2 типа на фоне терапии АЛК (n=50).

Динамика результатов самооценки эффективности терапии АЛК соответствовала уменьшению клинической симптоматики ДАН. Примечательно, что на фоне терапии АЛК достоверно увеличивалось число лиц, оценивавших результаты лечения как «очень хорошо», в первую очередь, за счет уменьшения числа лиц, оценивавших лечение на 21-й день как «удовлетворительно».

Таблица 1. Оценка степени эффективности терапии АЛК у больных СД 2 типа (n=50; N).

*р<0,05.

При оценке динамики качества жизни с помощью опросника EQ-5D выявлено, что по категориям «уход за собой», «привычная деятельность», «тревога/депрессия» отсутствовали пациенты, которые бы оценили свое состояние как «тяжелое». Только 6 человек (12%) по категории «боль/дискомфорт» исходно оценивали свое состояние как тяжелое; к моменту завершения терапии их число уменьшилось до 2 (4%). Графически изменения средних утилитарных показателей качества жизни больных на фоне проводимой терапии АЛК по шкале и «термометру» EQ-5D представлена ниже. Меньшее значение по термометру по сравнению с интегральной оценкой по шкале вопросов указывает на заниженную самооценку, которая может свидетельствовать о скрытой депрессии.

Рис. 3. Изменение средних утилитарных показателей качества жизни по шкале EQ-5D на фоне терапии АЛК у больных СД 2 типа (n=50).

Следует отметить, что повышенную депрессивность/тревожность по шкале EQ-5D самостоятельно отмечает относительно небольшое число больных. Однако результаты оценки степени депрессивности по шкале Бека свидетельствуют об обратном. При индивидуальной оценке результатов теста Бека наблюдается выраженные различия: пациенты с легкой и средней степенями тяжести депрессией хорошо реагируют на терапию АЛК в отличие от пациентов с тяжелой депрессией (>30 у.е.). В связи с этим средний показатель суммы баллов по шкале Бека практически не изменился на фоне терапии.

Таблица 2. Оценка степени депрессивности у больных СД 2 типа на фоне терапии АЛК (n=50; М±т).

*р<0,05:

** после исключения «выскакивающих вариант.

Результаты оценки степени тревожности по шкале Спилбергера у больных СД 2 типа на фоне терапии АЛК представлены ниже.

Необходимо отметить повышенный по сравнению с нормативными данными уровень КТ, существующий у больных ДАН и обусловленный влиянием существенного нарушения качества жизни на состояние психики у этих больных. Динамики реактивной тревожности (РТ) на фоне терапии АЛК не наблюдалось, что может указывать на отсутствие у АЛК специфического действия на центральную нервную систему. Однако, несмотря на относительно высокие показатели КТ и РТ, назначения анксиолитических или антидепрессивных препаратов у обследованных больных не требовалось.

Обсуждение результатов

При оценке жалоб пациентов и выраженности общей неврологической симптоматики у больных с ДАН следует отметить довольно быстрое начало действия терапии АЛК: у большинства больных снижение интенсивности болей было отмечено к 5-7 дням инфузионной терапии, а к 10-15-му дням у большинства больных индивидуальные значения суммы баллов по ШОС существенно отличались от исходной. Следует отметить, что столь быстрое начало действия характерно для других форм АЛК при инфузионной терапии [Козлова Н.А., 2000]. При пероральном введении АЛК эффект лечения наблюдается не менее, чем через 3-4 нед непрерывного приема в дозе не менее 600 мкг/сут [DEKAN Study, 1997]. К 21-му дню инфузионной терапии практически у всех больных в нашем исследовании наблюдалась выраженная положительная динамика как за счет снижения интенсивности симптомов ДН, так и их исчезновения. Эта тенденция сохранялась и при применении оральной формы АЛК.

Терапия препаратами АЛК приводит к уменьшению субъективно оцениваемой степени нарушений функций различных органов, повышению степени удовлетворенности и качества жизни. У ряда больных имеется тенденция к заниженной самооценке качества собственной жизни и желание «маскировать» имеющиеся проявления тревожности и депрессивности, что выявляется с помощью опросника EQ-5D. Наибольший эффект от лечения АЛК наблюдается у больных с ДАН легкой и средней степени тяжести, что подтверждается специализированными психологическими шкалами. Наиболее выраженные положительные результаты лечения АЛК на клинические симптомы ДАН были получены на фоне инфузионной терапии; пероральный прием АЛК служил для закрепления полученных результатов. Следует подчеркнуть, что в настоящем исследовании больные СД 2 типа с ДАН были представлены относительно однородной группой, что привело к относительно низкому разбросу данных средних утилитарных показателей качества жизни больных по EQ-5D, в отличие от литературных данных [Taylor W.J. et al., 2001]. Это связано с тем, что мы сознательно исключили социальный фактор, существенно влияющий на результаты оценки по методике EQ-5D: ни один из обследованных нами больных не имел медицинского образования и не был связан со службой социального обеспечения.

На амбулаторном этапе исследования случаев пропусков приема препарата АЛК не наблюдалось. Единственный пациент выбыл из исследования на амбулаторном этапе в связи с внезапной переменой места жительства. По нашему мнению, столь высокая комплаентность больных СД 2 типа с ДАН обусловлена ближайшим уменьшением проявлений ДАН на фоне терапии АЛК.

Таблица 3. Оценка степени тревожности у больных СД 2 типа на фоне терапии АЛК (n=50; N; M±m).

*р<0,05.

Выводы:

1. Клинические проявления ДАН, подтверждаемые субъективной оценкой жалоб пациентов и специфической симптоматикой по модифицированному посимптомному опроснику при терапии АЛК значительно уменьшаются

2. Среди больных СД 2 типа с диабетической автономной нейропатией на терапию α-липоевой кислотой существовало 2 типа реакции:
- у большей части больных (до 80%) наблюдалось последовательное нарастание положительной динамики в течении всего курса лечения;
- у некоторых больных (до 30%) на фоне приема таблетированой терапии наблюдалась некоторая регрессия положительной динамики.

3. При субъективной оценке качества жизни и степени удовлетворенности терапией, равно как и при оценке по специализированным психологическим шкалам терапия а-липоевой кислотой существенно уменьшает степень тревожности и степень депрессивности пациентов.

4. Получение положительных ближайших результатов лечения препаратами а-липоевой кислоты оказывает существенное положительное влияние на достижение комплаентности больных.

Практические рекомендации:

1. Препарат а-липоевой кислоты Берлитион при применении в течение 42 дней (21 день Берлитион 300 ЕД в дозе 600 мг/день, в/в капельно, а затем 21 день Берлитион 300 Ораль в дозе 600 мг/день) и при отсутствие противопоказаний, можно считать терапией выбора для больных СД 2 типа с ДАН способствующей уменьшению клинических проявлений ДАН.

2. Для оценки выраженности диабетической автономной нейропатии и контроля эффективности проводимой терапии рекомендуется использовать модифицированный посимптомный опросник оценки жалоб больных ДАН и шкалу автономных симптомов.

3. Для оценки качества жизни на фоне проводимой терапии рекомендуется использовать опросник EQ-5D в сочетании со шкалой депрессивности Бека.

Заключение

В ходе настоящего исследования клиническая оценка влияния терапии АЛК, на ближайшие изменения качества жизни и степень удовлетворенности терапией впервые проведена у больных СД 2 типа с кардиоваскулярной автономной нейропатией. Показана высокая эффективность препарата Берлитион («Берлин-Хеми», Германия), подтверждена быстрота наступления эффекта при инфузионной терапии и его сохранение на фоне перорального приема. Наибольшая эффективность лечения по данным клинического обследования наблюдалась у больных с яркой клинической картиной ДАН. Такое выраженное симптоматическое действие препарата патогенетической направленности, каким является Берлитион («Берлин-Хеми», Германия), выгодно отличает его от других препаратов АЛК, использующихся для лечения ДАН, и позволяет существенно расширить показания к его назначению.

Литература

1. Аметов А.С., Строков И.А. / Диабетическая полинейропатия настоящее и будущее. // Российские медицинские вести. - 2001. - т.4, № 1. - С.35-40.
2. Галстян Г.Р. / Диабетическая нейропатия. // М. -Изд. «Берлин-Хеми». - 2001. - C.I 1-12.
3. Козлова Н.А. / Эффективность альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической полинейропатии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. // Автореф. Е канд.мед. наук. - М. - 2000. - С.1-22.
4. American Diabetes Association and American Academy of Neurology. Report and Recommendations of the San Antonio Conference on Diabetic Neuropathy. // Diabetes Care. - 1988. - №11. - P.592-7.
5. Anderson R.M., Funnell MM. / Compliance and adherence are dysfunctional concepts in diabetes care. // Diabetes Educ. - 2000. -vol.26, N4. -P.597-604.
6. Benbow S.J., Wallymahmed M.E., MacFarime I. / A diabetic peripheral neuropathy and quality of life. / Q.J.Med. - 1998. - vol.91. - P.733-7.
7. Dailey G., Kim M.S., Lian J.F. / Patient compliance and persistence with antihyperglycemic drug regimens:
evaluation of a medicaid patient population with type 2 diabetes mellitus. // Clin. Ther. - 2001. - vol.23, N8. -P.1311-20.
8. DCCT Research Group Study: The effect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy. // Ann.Intern.Med. - 1995. - vol.122, N8.-P.561-8.
9. Dutsch M., Hilz M.J., Neundorfer B. / Diabetic autonomic neuropathy. // Fortschr. Neurol. Psychiatr. -2001. - vol.69, N9. - P.423-38.
10. Forsblom CM., Sane Т., Groop P.H. et al. / Risk factors for mortality in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes: evidence of a role for neuropathy and a protective effect of HLA-DR4. // Diabetologia. - 1998. -vol. 1253-62.
11. Gerritsen J., Dekker J.M., TenVoorde B.J. / Impaired autonomic function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease: the Hoorn Study. // Diabetes Care. - 2001. - vol.24, N10. -P.1793-8.
12. Hirsch A., Bartholomae C., Volmer Т. / Dimensions of quality of life in people with non-insulin-dependent diabetes. // Qual.Life.Res. (Netherlands). - 2000. -vol.14,N5.-P.235-44.
13. King P. / The EuroQoL instrument: an index of healthrelated quality of fife. // Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials. 2nd ed. Eds. B.Spilker. -Lippincott-Raven Publishers. - Philadelphia. - 1994. -P.191-201.
14. Luscombe F.A. / Health-related quality of life measurement in type 2 diabetes. // Value in Health. - 2000. -vol.2, suppl.1.-S15-28.
15. Rabin R., de Charro F. / EQ-5D: a measure of health status from the EuroQoL Group. //Ann. Med. - 2001. - vol.33, N5. - P.337-43.
16. Taylor W.J., Lord S., McPherson KM., McNaughton H.K. / EuroQpl EQ-5D may not adequately describe the health of people with disabilities. // Disabil. Rehabil. - 2001. - vol.10, N7. - P.281-5.
17. Vimk A.L., Park T.S., Stansberry KB. et al. / Diabetic neuropathies. // Diabetologia. - 2000. - vol.43. -P.957-73.
18. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Quality of life in type 2 diabetic patients is affected by complications but not by intensive policies to improve blood glucose or blood pressure control (UKPDS 37). // Diabetes Care. - 1999. - vol.22, N7. - P.I 125-36.
19. Young M.J., Boulton A.J.M., MacLeod A.F. et al. / A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. // Diabetologia. - 1993. - vol.36, N2. -P.150-4.
20. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. / Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenter randomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III Study Group. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. // Diabetes Care. - 1999. -vol.22, N8. - P. 1296-301.