Опубликовано в журнале:
»» № 2/2002

ИЗМЕРЕНИЕ УРОВНЯ С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА ДЛЯ ВЫЯВЛЕНИЯ БОЛЬНЫХ, КОТОРЫМ ПОКАЗАНЫ СТАТИНЫ КАК СРЕДСТВА ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТРЫХ СЕРДЕЧНЫХ ПРИСТУПОВ

П. Ридкер, Н. Рифа и, М. Клиарфилд, Дж. Даунс, С. Вайс, Ш. Майлз, А. Готто, Д. Фил
Центр профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, Больница для Женщин им. Brigham (Брайэм), г. Бостон;
Центр наук о здоровье Университета Северного Техаса, г. форт Вортс;
Медицинский центр Wiford Hall (ВилфордХолл);
база военно-воздушных сил Lackland (Лэклэнд), г. Сан Антонио, штат Техас;
Медицинский колледж имени Вайлл при Корнеллском университете, штат Нью-Йорк, США

Обоснование. Повышенные концентрации С-реактивного белка, даже в отсутствие гиперлипидемии, оказывались связанными с повышенный риском коронарных приступов. Лечение статинами понижает концентрацию С-реактивного белка, независимо от влияния статина на уровень липидов. Мы выдвинули предположение, что статины могут предотвращать коронарные приступы у людей с повышенным содержанием С-реактивного белка без явной гиперлипидемии.

Методы.Уровень С-реактивного белка определялся в исходном состоянии и спустя 1 год у 5742 пациентов 5-летнего рандомизированного исследования ловастатина как средства первичной профилактики острых коронарных приступов.

Результаты. Частота коронарных приступов была существенно выше при более высоких исходных концентрациях С-реактивного белка. Применение ловастатина понижало концентрацию С-реактивного белка на 14,8% (Р<0,001), и этот эффект нельзя было объяснить влиянием ловастатина на содержание липидов. Как и ожидалось, ловастатин был эффективен в предотвращении коронарных приступов у лиц с исходным более высоким, чем медиана, отношением общего холестерина к холестерину, связанному с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) (число пациентов, которым препарат необходимо давать 5 лет, чтобы предотвратить один приступ равно 47; р=0,005). Однако, ловастатин оказался эффективным и у тех, у кого отношение общего холестерина к холестерину, связанному с ЛПВП, было ниже медианы, а С-реактивный белок был выше медианного значения (необходимое число пациентов 43; Р=0,02). В противоположность этим результатам, ловастатин оказался неэффективным, если как отношение общего холестерина к холестерину, связанному с ЛПВП, так и уровень С-реактивного белка были ниже, чем медианные значения этих показателей (необходимое число пациентов 983; Р=0,87). Заключение. Применение статинов может быть эффективным для первичной профилактики коронарных приступов у людей с довольно низкими уровнями липидов, но с повышенным уровнем С-реактивного белка.

Исследование "Профилактика коронарного атеросклероза", проводимое в Военно-воздушных силах ("AFCAPS") и в Техасе ("TexCAPS") и исследование "Профилактика коронарных нарушений в Западной Шотландии" показали, что ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (HMG-CoA-редуктазы), по другому называемые статинами, понижают риск первого коронарного приступа [1, 2]. Однако, статины еще не нашли широкого применения для первичной профилактики, частично из-за того, что приходилось лечить довольно большое число людей для предотвращения одного приступа болезни, а стоимость данной методики весьма значительна [З].

Применение статинов для первичной профилакти ки становится более прицельным, если удается различать пациентов с высоким и с низким риском [4]. Например, если ограничивать применение статина только больными с явной гиперлипидемией, то это повысит эффективность затрат на это средство [5]. В последних рекомендациях Национальной Программы распространения знании о холестерине рекомендуется прописывать статины для первичной профилактики, если уровень холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП), превышает 160 мг/дл (4,14 ммоль/л) [б]. К сожалению, половина сердечных приступов происходит у людей без выраженной гиперлипидемии [7]. Таким образом, один лишь скрининг по липидам может не выявить все подгруппы с высоким риском, которые могут получить пользу от применения статинов.Несколько исследований показали, что измерение уровня маркера воспаления - С-реактивного белка, может быть эффективным методом для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний у внешне здоровых людей, особенно при низких уровнях липидов [8-12]. Кроме того, было показано, что применение статина понижает концентрации С-реактивного белка независимо от действия статина на холестерин [13, 14]. Статины могут оказывать противовоспалительное действие [15]. Было показано, что, если добавить измерение уровня С-реактивного белка к стандартному липидному скринингу, то можно более точно оценить степень риска острых коронарных приступов при первичной профилактике этих приступов [9, 16]; однако до сих пор не было данных, что скрининг по С-реактивному белку может выявить подгруппы, в которых успех применения статинов более или менее вероятен.

Мы занялись этим вопросом, и с целью его разрешения мы определяли уровень С-реактивного белка при исходном состоянии и по прошествии 1 года динамического наблюдения у 5742 из 6605 человек, включенных в рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование применения ловастатина для первичной профилактики острых коронарных приступов у людей со средним уровнем общего холестерина и пониженным содержанием (в сравнении с нормой) холестерина, связанного с ЛПВП [I].

Методы

Исследование AFCAPS/TexCAPS было посвящено оценке эффективности ловастатина при первичной профилактике. Оно было проведено в период 1990-1998 гг., и включало 6605 мужчин и женщин в 2-х пунктах штата Техас (база Военно-воздушных сил Лэклэнд и Центр наук о здоровье Северотехасского университета) [1, 17]. В исследование включались мужчины в возрасте 45-73 лет и женщины после менопаузы в возрасте 55-73 года, если у них были нормальные значения общего холестерина и холестерина, связанного с ЛПНП (ЛПНП-холестерин) и более низкие, чем в норме, концентрации ЛПВП-холестерина. Из исследования исключались лица с неконтролируемой гипертонией, вторичной гиперлипидемией, с инсулин-зависимым диабетом и с массой тела, превышающей желаемую на 50% и больше.Если пациенты давали письменное информированное согласие, удовлетворяли всем критериям включения и завершали 12-недельный "период разгона", в течение которого они соблюдали диету I Американской кардиологической ассоциации, - им, по рандомизации, назначался либо ловастатин (20 мг в день), либо похожее по виду плацебо. Если при контрольном обследовании по истечении 3 мес уровень холестерина превышал 110 мг/дл (2,84 ммоль/л), то доза ловастатина повышалась, с соблюдением двойного слепого принципа, до 40 мг в день. В последующем мы осуществляли динамическое наблюдение за больными, продолжительность которого, в среднем, была 5,2 года, при этом мы определяли частоту первого острого коронарного приступа, под ним мы проспективно понимали смертельные или несмертельные случаи инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, а также внезапную смерть от сердечных нарушений. Как сообщалось ранее [I], применение у больного ловастатина приводило к уменьшению частоты этих основных клинических итоговых событий на 37%, по сравнению с группой плацебо (относительный риск 0,63; 95%-ный доверительный интервал 0,50-0,79; Р<0,001).

Лабораторный анализ

Для определения концентрации С-реактивного белка в крови, которую брали во время рандомизации и спустя 1 год, применяли высокочувствительную иммунную реакцию на латексе (фирма Dade Behring, г. Ньюварк, штат Делавэр) [18]. Уровень липидов определялся лабораторией, имеющей аккредитацию Программы стандартизации определения липидов, выданную Центром профилактики болезней и контроля над ними. Общее число больных, чья кровь имелась в наличии для анализа, составило 5742 (из 6605, 87%), и для них проведено высокочувствительное определение содержания С-реактивного белка и уровней липидов. Медианное содержание холестерина-ЛПНП (149,1 мг/дл [3, 86 мм:оль/л]) и медианное отношение общего холестерина к холестерину-ЛПВП (5,96) среди этих 5742 пациентов были практически идентичными соответствующим значениям, рассчитанным для когорты в целом (149,3 мг/дл [3,86 ммоль/л] и 5,98).

Статистический анализ

После исследования когорта была разбита на квартили, в зависимости от содержания С-реактивного белка. Был применен метод Сох для проверки наличия связи между исходным содержанием С-реактивного белка и риском острых коронарных приступов. Оценка риска производилась с учетом поправок на возраст, пол, статус по курению, гипертонию, анамнез коронарной болезни у родителей и уровень липидов [19].

Мы рассчитывали коэффициенты корреляции по методике Spearman для оценки возможной связи между уровнем С-реактивного белка и уровнями липидов при начале исследования, а также между изменениями в уровне С-реактивного белка и изменениями уровней липидов к концу первого года применения статина. Вычислялись также значения процентного изменения уровня С-реактивного белка в группе со статином и в группе с плацебо, и эти изменения сравнивались друг с другом.

Мы оценили эффективность ловастатина в подгруппах, разграниченных, в зависимости от исходного содержания липидов и С-реактивного белка. При этом 4 подгруппы, вместе составлявшие когорту, были примерно одной и той же численности: подгруппа с уровнем холестерина-ЛПНП ниже медианы (меньше 149,1 мг/дл) и с уровнем С-реактивного белка ниже медианного значения (менее 0,16 мг/дл) - 1448 пациентов; подгруппа с уровнем холестерина-ЛПНП ниже медианы и уровнем С-реактивного белка выше медианы - 1428 пациентов; подгруппа с уровнем холестерина-ЛПНП выше медианы и уровнем С-реактивного белка ниже медианы - 1420 пациентов; подгруппа с уровнем холестерина-ЛПНП выше медианы и уровнем С-реактивного белка выше медианы - 1446 пациентов. Потом мы рассчитали относительное сокращение риска при применении ловастатина в каждой из подгрупп, по сравнению с больными, принимавшими плацебо, а также число лиц, которых необходимо лечить в течение 5 лет для предотвращения одного острого приступа.

Для проверки возможного изменения результатов, в зависимости от выбора показателя липидного статуса, и для того, чтобы учесть тенденцию к сниженному (в сравнении со средними значениями)уровню холестерина-ЛПВП у пациентов исследования AFCAPS/TexCAPS, мы повторили все перечисленные вычисления, отталкиваясь не от медианного исходного уровня холестерина-ЛПНП, а от исходной медианы (5,96) отношения общего холестерина к холестерину-ЛПВП.

Результаты

Общее распределение величины концентрации С-реактивного белка в данном исследовании было таким же, как в ранее опубликованных исследованиях по первичной профилактике [8-11]. Среднее и медианное содержание С-реактивного белка было 0,31 и 0,16 мг/дл, соответственно, и разброс концентраций С-реактивного белка в квартилях был следующим: менее 0,08 мг/дл; 0,08 мг/дл и более, но менее 0,16 мг/дл; от 0,16 мг/дл до 0,35 мг/дл и более 0,35 мг/дл.

В наших данных не прослеживалось четкой связи между исходным уровнем С-реактивного белка и исходными уровнями липидов, - значения Spearman-коэффициентов для корреляции между уровнем С-реактивного белка и концентрациями общего холестерина, холестерина-ЛПНП, холестерина-ЛПВП, триглицеридов, и для корреляции между уровнем С-реактивного белка и отношением общего холестерина к холестерину-ЛПВП составляли 0,069, 0,012, -0,058, 0,129 и 0,092, соответственно. Таким образом, менее 2% колебаний уровня С-реактивного белка определялось липидными факторами.

В целом, частота коронарных приступов повышалась с увеличением исходного уровня С-реактивного белка, так что риск этих приступов в группе с плацебо, относительно квартилей подгруппы с ловастатином (начиная с квартили с наименьшими исходными концентрациями С-реактивного белка), составлял 1,0; 1,2; 1,3 и 1,7 (Р=0,01). В вычислениях без проведения поправок, риск острого коронарного приступа повышался на 21% с переходом на следующую квартиль с более высоким исходным уровнем С-реактивного белка (95%-ный доверительный интервал 4-41%). При аналогичных вычислениях с поправками на возраст, пол, статус по курению, гипертонию, анамнез родителей по коронарным нарушениям, а также на уровни липидов, риск при переходе на следующую квартиль с более высоким уровнем С-реактивного белка (17%, 95%-ный доверительный интервал 3-33%) был почти идентичным риску при повышении отношения общего холестерина к холестерину-ЛПВП на 1,0 (18%, 95%-ный доверительный интервал 5-33%).

Применение ловастатина приводило к статистически значимому (на 14,8%) снижению медианного уровня С-реактивного белка (95%-ный доверительный интервал 12,5-17,4%; Р<0,001) к концу первого года лечения (табл. 1). В отличие от ловастатина, плацебо не оказывало эффекта на медианный уровень С-реактивного белка (медианное процентное изменение 0,0%; 95%-ный доверительный интервал 0,0-5,3%), хотя при приеме плацебо общее число пациентов с повышением С-реактивного белка превышало число больных со снижением этого показателя. Таким образом, разница между группой с ловастатином и группой с плацебо по изменению содержания С-реактивного белка с течением времени была статистически существенной (Р<0,001). Это действие ловастатина на концентрацию С-реактивного белка не было связано с влиянием ловастатина на содержание липидов, - среди пациентов группы с ловастатином коэффициенты корреляции по Spearman между процентным изменением концентрации С-реактивного белка и процентными изменениями концентраций общего холестерина, холестерина-ЛПНП, холестерина-ЛПВП, триглицеридов, а также между динамикой С-реактивного белка и отношением общего холестерина к холестерину-ЛПВП составляли -0,001, 0,014, -0,079, -0,013 и 0,061, соответственно. Таким образом, практически никакая доля влияния ловастатина на уровень С-реактивного белка не могла быть объяснена изменениями в липидных фракциях, индуцированными этим препаратом.

Втабл. 2представлены показатели эффективности ловастатина в подгруппах пациентов, разграниченных в зависимости от концентрации холестерина-ЛПНП и С-реактивного белка. Как следовало ожидать по общим результатам исследования AFCAPS/TexCAPS, ловастатин был более эффективен среди пациентов с концентрациями холесте рина-ЛПНП, превышающими медиану, независимо от того, каков у них уровень С-реактивного белка (относительный риск коронарных приступов 0,53;95%-ный доверительный интервал 0, 37-0,77; необходимое число пациентов 42; Р=0,001). Впрочем, ловастатин был эффективен и у больных с пониженными (относительно медианы) концентрациями холестерина-ЛПНП и с повышенными (относительно медианы) уровнями С-реактивного белка (относительный риск 0,58; 95%-ный доверительный интервал 0,34-0,98; необходимое число пациентов 48; Р=0,04). Совершенно другими были результаты у больных, у которых как концентрация холестерина-ЛПНП, так и концентрация С-реактивного белка была ниже, чем медианные значения, прицельнаяоценка эффективности ловастатина для таких больных не показала, что он снижает риск острых коронарных приступов (относительный риск 1,08; 95%-ный доверительный интервал 0,56-2,08; Р=0,74). В этих вычислениях формальный анализ на многосторонние взаимодействия между ловастатином, липидами и С-реактивным белком показал пограничную статистическую достоверность (Р=0,06).

Мы проверили истинность обнаруженных тенденций, сделав аналогичные вычисления при разбивке когорты не в зависимости от исходного уровня холестерина-ЛПНП, а в зависимости от отношения общего холестерина к холестерину-ЛПВП. Результаты почти не изменились (таблица 3). В частности, ловастатин был высоко эффективен среди исследованных пациентов, у которых исходное отношение общего холестерина к холестерину-ЛПВП было выше медианы (необходимое число пациентов 47; Р=0,005). Впрочем, ловастатин был высоко эффективен и среди тех, у кого указанное отношение было ниже медианы, но уровень С-реактивного белка превышал медиану (необходимое число пациентов 43; Р=0,02). Ловастатин оказался менее эффективным, если отношение общего холестерина к холестерину-ЛПВП было меньше, чем медиана, и если концентрация С-реактивного белка также была ниже медианного значения (необходимое число пациентов 938; Р=О.87) (таблица 3).

Частота неблагоприятных событий среди пациентов в группе с плацебо, у которых концентрации липидов были ниже, чем медианные величины, а уровень С-реактивного белка превышал медиану, была примерно настолько же высокой, как у больных с выраженной гиперлипидемией (таблицы 2 и 3). Следует отметить, что ловастатин был клинически эффективен в снижении риска острых коронарных приступов среди пациентов с уровнями липидов ниже, чем медианные значения, и с уровнем С-реактивного белка, превышающим медиану, но не среди пациентов, у которых как концентрации липидов, так и уровень С-реактивного белка были ниже, чем медианные величины (рис. 1).

Таблица 1. Медианные уровни С-реактивного белка при исходном состоянии и спустя 1 год рандомизированного применения ловастатина или плацебо.*

* Данные представлены для 5719 пациентов, у которых брались пробы крови как в начале исследования, так и спустя 1 год, и у которых не отмечалось острого коронарного приступа в течение этого года. Доверительные интервалы для медиан - непараметровые.

** Р<0,001 при сравнении с группой, в которой применялся ловастатин.

Таблица 2. Число острых коронарных приступов, их частота, степень риска и число лиц, которым необходимо вводить ловастатин для предотвращения одного приступа, в зависимости от исходных концентраций холестерина-ЛПНП и С-реактивного белка.*

*Частота приступов и число, необходимое для профилактики, рассчитаны для риска, соответствующего пяти человеко-годам. CI обозначает доверительный интервал.

Таблица 3. Число острых коронарных приступов, их частота, степень риска и число лиц, которым необходимо вводить ловастатин для предотвращения одного приступа, в зависимости от исходного отношения концентрации общего холестерина к концентрации холестерина-ЛПВП, при разных уровнях С-реактивного белка.*

*Частота приступов и число, необходимое для профилактики, рассчитаны для риска, соответствующего пяти человеко-годам. CI обозначает доверительный интервал.

Отмеченная эффективность ловастатина как средства профилактики острых коронарных приступов была статистически несущественной, если как концентрация С-реактивного белка, так и концентрации липидов превышали медианные значения (рис. 1). Однако, в обеих таких подгруппах (с разными липидами в качестве объекта оценки, - см. рис. 1), прицельная оценка эффективности ловастатина показала его общее благоприятное действие. Более того, не отмечено статистической разницы по эффективности ловастатина между подгруппой с превышением медиан (как концентрацией С-реактив-ного белка, так и концентрациями липидов) и подгруппой, в которой как С-реактивного белка, так и липидов было меньше медианного количества. По этим результатам можно предположить, что, если и были небольшие отличия между этими 2-мя подгруппами, то они носили случайный характер. Наконец, ввиду повышенной частоты коронарных приступов среди пациентов при высоких уровнях С-реактивного белка и высоких уровнях липидов, необходимое число пациентов для применения при этом ловастатина было значительно меньше, чем условный порог, оправдывающий применение препарата в качестве первичной профилактики. Необходимое число пациентов для предотвращения одного коронарного приступа в этой подгруппе было почти таким же, как в подгруппах с недвусмысленной статистически достоверной эффективностью ловастатина (таблицы 2 и 3).

A

ЛПНП < медианы С-реактивный белок < медианы (п=1448) ЛПНП < медианы С-реактивный белок > медианы (n=1428) ЛПНП > медианы С-реактивный белок < медианы (n=1420) ЛПНП > медианы С-реактивный белок > медианы (n=1446) ЛПНП > медианы любое значение С-реактивного белка (n=2866)

холестериновое отношение < медианы С-реактивный белок < медианы (n=1525) холестериновое отношение < медианы С-реактивный белок > медианы (n=1346) холестериновое отношение > медианы С-реактивный белок < медианы (n=1343) холестериновое отношение > медианы С-реактивный белок > медианы (n=1528) холестериновое отношение > медианы любое значение С-реактивного белка (n=2871)

Рис. 1. Относительный риск острых сердечных приступов (и 95%-ные доверительные интервалы) при применении ловастатина, при разных исходных уровнях липидов и С-реактивного белка.

Данные показаны для уровней холестерина-ЛПНП (диаграмма А) и отношения общего холестерина к холестерину-ЛПВП (диаграмма В). Белые квадратики обозначают результаты вычислений для совокупности пациентов, у которых уровень холестерина-ЛПНП выше, чем медиана (диаграмма А), или (диаграмма В) холестериновое отношение превышает медианное значение.

Обсуждение

Среди пациентов исследования AFCAPS/TexCAPS исходный уровень С-реактивного белка был независимым прогностическим фактором в отношении последующего возникновения первого острого коронарного приступа. Интересно, что ловастатин оказался высокоэффективным в снижении риска острых коронарных приступов среди пациентов с повышенным уровнем С-реактивного белка в отсутствие гиперлипидемии. Кстати, среди пациентов с низкой (относительно медианы) концентрацией хо-лестерина-ЛПНП или низким отношением общего холестерина к холестерину-ЛПВП, но с высоким (относительно медианы) уровнем С-реактивного белка число пациентов, которым необходимо давать ловастатин для предотвращения одного клинически неблагоприятного события, было практически таким же, как у пациентов с уровнем липидов, превышающим медиану. Эти выкладки показывают, что применение ловастатина может быть эффективным и у лиц без гиперлипидемии, а также что измерение уровня С-реактивного белка может рассматриваться как адекватный метод для уточнения показаний к использованию ловастатина в качестве средства первичной профилактики [20]. Наконец, ловастатин существенно уменьшает уровень С-реактивного белка, независимо от действия этого препарата на липиды.

Результаты данного исследования актуальны в нескольких отношениях. Во-первых, данные настоящего исследования крупной популяции практически здоровых людей показали, что измерение С-реактивного белка можно использовать для определения риска острых коронарных приступов. Влияние уровня С-реактивного белка на этот риск не зависело от всех других факторов, в том числе, от уровня липидов, о котором известно, что он задает частотунеблагоприятных исходов, связанных с коронарными нарушениями. Как и в наших более ранних работах [8, 9, 16], данные, полученные в настоящем исследовании, подтверждают предположение, что добавление анализа на концентрацию С-реактивного белка к анализам на липиды может помочь в выявлении людей с высоким риском.

Во-вторых, в данном двойном слепом исследовании применение ловастатина привело к снижению уровня С-реактивного белка на 14,8% за 1 год (Р<0,001), в то время как в группе с плацебо не произошло изменений концентрации С-реактивного белка. Таким образом, наши данные подтверждают результаты испытания "Холестерин и повторные неблагоприятные явления" ("CARE"), в котором назначение, по рандомизации, правастатина (pravastatin) привело к снижению медианного уровня С-реактивного белка на 17,4% за 5 лет [13]. Подобно правастатину в исследовании CARE, ловастатин в нашем исследовании оказывал влияние на уровень С-реактивного белка независимо от его влияния как ингибитора HMG-CoA-редуктазы на концентрацию липидов в плазме. Вместе, эти данные свидетельствуют о нелипидных эффектах препаратов данного класса [13-15] и указывают на то, что статины могут вызывать стабилизацию бляшки через противовоспалительные механизмы [21-23].

В третьих, хотя наше исследование было посвящено всего лишь проверке гипотезы, но факт высокой эффективности ловастатина среди пациентов без выраженной гиперлипидемии, но с повышенным уровнем С-реактивного белка, можно рассматривать как отправной пункт для практического применения ингибиторов HGM-CoA-редуктазы с целью первичной профилактики. Как указывается в последних рекомендациях Национальной Программы распространения знаний о холестерине, ориентиром к применению статинов для первичной профилактики, являются, почти исключительно, данные скрининга на холестерин-ЛПНП, что позволяет как-то снизить число лиц, получающих профилактику и повысить эффективность затрат на статины [5, б]. Однако, наше исследование показало, что ловастатин может быть высокоэффективен среди лиц со средними или даже низкими концентрациями холестерина-ЛПНП, если концентрация у них С-реактивного белка выше, чем медиана. Таким образом, если за эффективность профилактики принимать низкое число пациентов, необходимое для участия в этой профилактике, то можно сделать вывод, что скрининг по С-реактивному белку может дать дополнительные возможности для выявления лиц, которым необходим прием статина, особенно при нормальных или низких концентрациях липидов.

В настоящем исследовании степень риска, связанного с повышенными уровнями С-реактивного белка, была несколько меньшей, чем отмечалось в предшествующих работах [8-11]. Эта разница может корениться в некоторых аспектах организации нашего исследования. Например, больные с избыточным весом и больные с инсулин-зависимым диабетом были исключены из настоящего исследования. Ввиду того, что у таких больных повышена концентрация С-реактивного белка, и у них высок риск сердечно-сосудистых заболеваний [24], их исключение, очевидно, привело к занижению прогностического значения С-реактивного белка. К тому же, есть сведения об аддитивности влияния концентрации С-реактивного белка и концентрации липидов, как разных факторов, указывающих на риск сердечно-сосудистых заболеваний [9, 16], поэтому исключение из исследования больных с тяжелой гиперлипидемией также могло снизить прогностическое значение концентрации С-реактивного белка. Наконец, почти 20% пациентов исследования AFCAPS/TexCAPS принимали аспирин, - лекарство, о котором известно, что оно снижает влияние С-реактивного белка на риск сосудистой патологии [8]. По всем этим причинам, оценки риска по концентрации С-реактивного белка в нашем исследовании, скорее всего, занижены, по сравнению со случайно отобранными популяциями [20]. Эти аспекты не должны, тем не менее, заслонять наблюдаемую в данном исследовании эффективность лова-статина, связанную с его воздействием на С-реак-тивный белок, ведь пациенты разбивались на группы по рандомизации, согласно двойному слепому принципу, не зная, какие у них величины концентрации С-реактивного белка.

Важно не забывать о клинических данных, по которым, половина сердечных приступов случается у людей без выраженной гиперлипидемии [7], и необходиморазрабатывать новые подходы для определения риска сердечно-сосудистых заболеваний и для более разумного распределения ресурсов при первичной профилактике инфаркта миокарда [25]. В недавнем исследовании больных, перенесших инфаркт миокарда, применение статина сокращало риск повторных коронарных нарушений, связанных с повышенным уровнем С-реактивного белка [26]. В нашем исследовании по первичной профилактике статин снижал риск острых коронарных приступов, даже в отсутствие гиперлипидемии. Такие клинические исследования, генерирующие новые представления, вместе с идеей, что атеросклероз является частью воспалительного заболевания [22], дают основание для расширения применения статинов. В нашем исследовании отмечался большой разброс по итоговым числам пациентов, необходимым для предотвращения одного приступа. Однако, абсолютное число клинически неблагоприятных событий во всех 4-х подгруппах было небольшим, а формальная проверка на многофакторное взаимодействие между ловастатином, липида-ми и С-реактивным белком дала пограничную статистическую достоверность (Р=0,06). Следовательно, для прямой проверки наших предположений необходимо рандомизированное исследование больных без выраженной гиперлипидемии, но с признаками системного воспаления.