Опубликовано в журнале:
»» 4 / 2001

ФОРМИРОВАНИЕ ОПТИМАЛЬНОЙ СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ

Уильям Боден, Раймонд МакКэй
Хартфордский Госпиталь, г. Хартфорд, штат Коннектикут, США

В прошедшее десятилетие отмечено быстрое совершенствование методов лечения острых коронарных синдромов, и этот прогресс продолжается и в настоящее время. Результаты исследований по этой теме дают информацию об относительных преимуществах лекарственной терапии и чрескожного вмешательства на коронарных артериях, а также предоставляют данные в пользу распространенного мнения о том, что сочетание этих двух подходов обеспечивает наилучшие клинические результаты.

Общепринятая терапия нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST состоит в быстром разворачивании интенсивной лекарственной терапии с последующим неинвазивным определением степени риска, по этой степени выявляются больные, которым требуется срочная катетеризация, и, возможно, реваскуляризация в дополнение к продолжающейся лекарственной терапии. Такой подход базируется на результатах предшествующих рандомизированных исследований - "ТIМI IIIВ" [4], "Стратегия помощи ветеранам с инфарктом миокарда без зубца Q в больнице (исследование VANQWISH)" [5], - в которых не было обнаружено улучшения результатов при рутинном раннем использовании инвазивных методик, по сравнению с селективным подходом к инвазивной терапии (когда определяющим было наличие или отсутствие ишемии при неинвазивном обследовании).

В отличие от предшествующих исследований, в работе "TACTICS-TIMI 18" было обнаружено, что, по сравнению с консервативной стратегией, внутривенное введение ингибитора гликопротеина IIb/IIIa в сочетании с ранним применением инвазивного лечения приводило к существенному снижению основного конечного показателя в ранний период (данный показатель вычислялся как композитная функция смертности, несмертельного инфаркта миокарда и повторных госпитализаций по поводу острого сердечного приступа), а также к снижению смертности и частоты несмертельного инфаркта миокарда, с оценкой этих параметров на 30-ый день и через 6 месяцев. Эти важные наблюдения согласуются с результатами недавней работы "Фрагмин и быстрая реваскуляризация при нестабильной фазе болезни коронарных сосудов - II (исследование FRISC-II)" [6], которое также показало существенное сокращение композитного основного показателя числа смертей и инфарктов миокарда спустя 6 и 12 месяцев наблюдения в динамике.

Польза от ранней инвазивной стратегии, отмеченная в исследовании "TACTICS-TIMI 18" может быть объяснена двумя факторами: ранним применением у всех пациентов внутривенного ингибитора гликопротеина IIb/IIIa, в сочетании с гепарином и противоишемическими средствами (так называемая "терапия вверх по течению"), и применением внутрикоронарных стентов. Ни один из этих двух подходов не был испытан в исследованиях "ТIМI IIIВ" и "VANQWISH". В последнее десятилетие была показана польза от применения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa до или во время чрескожной коронарной реваскуляризации у больных с нестабильной стенокардией [7-10]. Параллельно, установка стентов получала признание как предпочтительный метод реваскуляризации, ввиду низкой частоты последующей реваскуляризации сосуда-мишени и редкого рестенозирования (определяемого ангио-графически) [11], а также синергического действия с ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa [12].

Потенциальное преимущество от данного комбинированного подхода особенно ярко проявляется в необычайно низких показателях смертности и частоты несмертельных инфарктов миокарда спустя 30 дней в исследовании "TACTICS ТIМI 18" -4,7%, - это самый низкий из опубликованных показателей исследований, в которых изучались больные с острым коронарным синдромом. Более того, в исследовании "TACTICS ТIМI 18" не обнаружено ранних осложнений от комбинированного применения тирофибана и чрескожной коронарной реваскуляризации. Это контрастирует с результатами исследований "ТIМI IIIВ", "VANQWISH", и "FRISC II", в каждом из которых выявлена повышенная частота инфаркта миокарда, если взять все его случаи, а также повышение смертности и частоты несмертельных инфарктов миокарда в первые 7 дней после чрескожной коронарной реваскуляризации у больных группы раннего инвазивного лечения. Возможное объяснения этой разницы заключается в том, что тирофибан смягчает последствия неполного ингибирования тромбоцитов, которое приводило к большей, чем ожидалось, частоте неблагоприятных явлений при госпитализациях в предыдущих исследованиях.

Помимо того, что работы "TACTICS-TIMI 18" и "FRISC II" говорят в пользу применения комбинированного лекарственного и интервенционистского подхода, в них нашли подтверждение выводы исследований "ТIМI IIIВ" и "VANQWISH" но важности разделения больных по группам разной степени риска, для которых польза от раннего инвазивного вмешательства различна. Например, как в исследовании "FRISC II", так и в "TACTICS-TIMI 18" было обнаружено, что польза от ранней инвазивной стратегии была наибольшей у пациентов с высоким и промежуточным риском с повышенным содержанием тропонина-Т, в то время как у пациентов с низким риском и невысоким содержанием тропонина-Т исходы были одинаковыми, независимо от используемой стратегии. Таким же образом, польза от ранней инвазивной стратегии отмечалась, главным образом при понижении сегмента ST на электрокардиограмме при поступлении в больницу. Когда измерение концентрации тропонина в приемном отделении вместе с рутинной электрокардиографией стали рассматривать как "необходимый пункт обслуживания", - стало вполне реально выявлять пациентов с высоким риском, которые получат пользу от раннего применения инвазивных методик. Следовательно, такие методики не имеет смысла рекомендовать для всех больных с острыми коронарными синдромами, в частности - для тех, у кого нет повышения концентрации изоэнзимов или тропонинов, либо нет снижения сегмента ST.

Как при нестабильной стенокардии, так и при инфаркте миокарда без повышения сегмента ST, накапливаются данные о синэргичной роли фармакотерапии и катетерной реваскуляризации при инфаркте миокарда с повышением сегмента ST. В последнее десятилетие стандартом терапии при инфаркте стала быстрая реперфузия пораженной артерии, - либо путем ранней чрескожной реваскуляризации, либо путем фибринолиза. Попытки сочетать эти методы, предпринимаемые в прошлом, показали, что проведение чрескожной коронарной реваскуляризации сразу же после фибринолитической терапии не приносила большей пользы, чем при откладывании механической реперфузии или чрескожной коронарной реваскуляризации до получения данных об ишемии с помощью неинвазивных методов. Однако, с целью наибыстрейшего восстановления нормального кровотока (кровоток 3-ей степени в исследовании "ТIМI"), в последующих работах повторно рассмотрено сочетание установки стента с применением лекарств: фибринолитиков третьего поколения в полных или сокращенных дозах, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, либо новейших антитромбиновых препаратов. Таким образом, появилась концепция "облегчения чрескожной коронарной реваскуляризации", этот подход заключается в сочетании механической реперфузии с ранним применением указанных современных адъюнктивных препаратов [13].

Важным шагом в определении потенциальных преимуществ комбинированной терапии у больных инфарктом миокарда и повышением сегмента ST явилось исследование ADMIRAL, в котором оценивались исходы у больных, которым, путем рандомизации, назначался абциксимаб или плацебо в сочетании с постановкой стента до проведения коронарной ангиографии [2]. В данном исследовании в группе абциксимаба выявлено существенное сокращение композитной частоты неблагоприятного исхода (смерть, реинфаркт или ургентная реваскуляризация сосуда-мишени) - на 59% спустя 30 дней и на 54%спустя 6 месяцев. В данном исследовании подтверждается вывод о том, что улучшение клинических исходов и функций желудочков зависело от увеличения частоты проходимости коронарных артерий и частоты кровотока 3-ей степени по классификации ТIМI. Следовательно, в данной группе пациентов облегченная чрескожная коронарная реваскуляризация играла важную роль. Результаты исследования ADMIRAL, в какой-то степени разнятся с данными недавней работы "Контролируемое исследование абциксимаба и инструментальных методов исследования для сокращения поздних осложнений от ангиопластики", сокращенно - "CADILLAC" [14], в котором было показано, что как постановка стента, так и абциксимаб, примененные как монотерапия, приносили определенную пользу, а вот сочетание этих методов не давало дополнительных преимуществ. Одно из возможных объяснений такой разницы в результатах заключается в раннем, адъюнктивном применении абциксимаба в исследовании ADMIRAL, - более 25% больных получало препарат до катетеризации. Число больных с начальным кровотоком 3-ей степени (по ТIМI), определяемым в артерии, пораженной при инфаркте, был существенно выше в группе, в которой назначалась установка стента плюс абциксимаб, чем в группе, где проводилось только стентирование, что указывает на увеличение положительного эффекта при раннем применении ингибитора гликопротеина IIb/IIIa до чрескожной коронарной реваскуляризации. Наоборот, в исследовании CADILLAC [14], подобных существенных различий не выявлено.

Обсуждаемое преимущество раннего введения ингибитора гликопротеина IIb/IIIa у пациентов с острым коронарным синдромом, а также защитный эффект этих веществ при чрескожной коронарной реваскуляризации вызывает неизбежный вопрос, а есть ли разница между тремя имеющимися препаратами этой группы? В исследовании "TARGET" [3] Topol с соавт. показали преимущество чрескожной коронарной реваскуляризациии в сочетании с абциксимабом, по сравнению с чрескожной коронарной реваскуляризацией в сочетании с тирофибаном, на что указывал совокупный конечный показатель, составленный из смертности, частоты несмертельного инфаркта миокарда и частоты ургентной реваскуляризации сосуда-мишени в пределах 30 дней. Это важное прямое сравнение дает результат, отличающихся от данных предшествующих работ, в которых отмечалось преимущество эптифибатида (eptifibatide) [9] и тирофибана [10], но не абциксимаба (личная информация от Simoons M.L).

Примиряющее объяснение этой разноречивости основывается, в частности, на модели "двух сфер" помощи при острых коронарных синдромах, согласно которой раннее введение абциксимаба может иметь преимущество перед ранним введением тирофибана у пациентов с нестабильной стенокардией, которым назначено проведение срочной катетеризации и установки стента, в то время, как обратное может быть верным для больных, чье состояние может быть надежно стабилизировано в коронарном отделении до проведения катетеризации. Остается неясным, связаны ли эти различия в результатах лечения с различным механизмом действия у ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, либо со специфическим свойством абциксимаба блокировать взаимодействие тромбоцитов с эндотелиальными клетками и лейкоцитами, либо с различиями в дозировках и в популяциях пациентов, либо со статистической вариацией.

Как клиницисты могут внедрить последние достижения фармакотерапии и катетерной реваскуляризации в свою практику при продолжающемся развитии данных подходов? Ясно следующее: пациенты с высоким риском при остром коронарном синдроме выиграют от сочетания чрескожной коронарной реваскуляризации с действующим в то же самое время ингибированием глпкопротеина IIb/IIIa; а вот больные с низким риском не выиграют от такого сочетания (рис. 1). Пациентам с промежуточным риском, очевидно, показан инвазивный подход к лечению, хотя не ясно, нуждаются ли такие больные в рутинном применении ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. Наконец, необходимо уделять центральное внимание неинвазивному обследованию для выявления / исключения ишемии у больных, чье состояние удалось стабилизировать, - по данным этого обследования определяется степень риска у конкретного пациента и вид терапии, соответствующей этой степени риска.

Рис. 1. Рекомендуемый алгоритм лечения острых коронарных сидромов.
Сокращения: БЛНПГ - блокада левой ножки пучка Гиса, ЭКГ - электрокардиограмма; в/в - внутривенное введение; КО - коронарное отделение; ГП - гликопротеин; ВПМ - визуализация перфузии миокарда; ЭКГ-ДС - электрокардиограмма на фоне добутаминового стресса.

Литература

1. Cannon СР, Weintraub WS, Demopoulos LA, et al. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with the glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med 2001: 344: 1879-87.
2. Montalescot G, Barragan P, Wittenberg O, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition witn coronary stenting for acute myocardial infarction. N Engl J Med 2001; 344: 189S-903.
3. Topol EJ, Molitemo DJ, Herrmann HC, et al. Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 2001: 344: 1888-94.
4. Effects of tissue plasminogen activator and a comparison of early invasive and conservative strategies in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the TIMI IIIB Trial. Circulation 1994: 89: 1545-56.
5. Boden WE, O'Rourke RA, Crawford MH, et al. Outcomes in patients with acute non-Q-wave myocardial infarction randomly assigned to an invasive as compared with a conservative management strategy. N Engl J Med 1998: 338: 1785-92. [Erratum, N Engl J Med 1998: 339: 1091.]
6. Invasive compared with-non-invasive treatment in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet 1999; 354: 708-15.
7. The EPIC Investigators. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. N Engl J Med 1994: 330: 956-61.
8. The IMPACT-II Investigators. Randomised placebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention: IMPACT-II. Lancet 1997: 349: 1422-8.
9. The PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1998: 339: 436-43.
10. The PRISM-PLUS Study Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. N Engl J Med 1998: 338: 1488-97. [Erratum, N Engl J Med 1998: 339: 415.]
11. Sermys PW, deJaegere P, Kiemeneij F, et al. A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1994: 331: 489-95.
12. Lincoff AM, Califf RM, Molitemo DJ, et al. Complementary clinical benefits of coronary-artery stenting and blockade of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors. N Engl J Med 1999: 341: 319-27.
13. Herrmann HC, Molitemo DJ, Ohman EM, et al. Facilitation of early percutaneous coronary intervention after reteplase with or without abciximab in acute myocardial infarction: results from the SPEED (GUSTO-4 Pilot) Trial. J Am Coll Cardiol 2000: 36: 1489-96.
14. Stone GW, Grines CL, Cox DA, el al. A prospective, randomized trial comparing primary balloon angioplasty with or without abciximab to primary stenting with or without abciximab in acute myocardial infarction: primary endpoint analysis from the CADILLAC Trial. Circulation 2000; 102: 11-664. abstract.