Опубликовано в журнале:
»» 5 / 2000

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВ: КАК ИЗБЕЖАТЬ ИЛИ СВЕСТИ К МИНИМУМУ ИХ ПРОЯВЛЕНИЯ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ?

Антипсихотические лекарства широко используются в учреждениях для пожилых людей и в больницах общего профиля для лечения больных старших возрастных групп, у которых имеются поведенческие расстройства [1, 2]. В США более 20 таких лекарств введены в практику с начала 1950-х годов. Препараты, применявшиеся в течение 1980-х годов называются "типичными" антипсихотическими лекарствами ("стандартными" или - "первого поколения"). Новые лекарства, внедренные в 1990-е годы, называются "атипичными" лекарствами ("новинками" или "лекарствами нового поколения"). Типичные лекарства включают препараты как низкой, так и высокой силы (табл. 1).

Независимо от того, получает ли пациент типичное (низкой или высокой силы) или атипичное антипсихотическое лекарство, тщательная медицинская оценка важна для выявления, когда это возможно, причины психоза и любой ненормальной моторики, которая при этом может наблюдаться.

Таблица 1. Некоторые антипсихотические препараты, часто применяемые в гериатрической практике, с указанием интервала доз.

Типичные антипсихотические лекарства

Хлорпромазина гидрохлорид (Торазин) (В России более известно название "Аминазин", - прим. перев.), который теперь употребляется редко, был первым антипсихотическим препаратом. Хлорпромазин, как и другие препараты низкой силы, например тиоридазина гидрохлорид (Мелларил) нередко плохо переносятся пожилыми больными из-за антихолинэргических побочных эффектов. Кроме того, эти препараты обладают выраженным седативным действием. Кстати, в 1960-е годы и в начале 1970-х годов, лекарства низкой силы часто использовались в качестве седативных и снотворных. Однако, по мере роста осведомленности об их побочных эффектах, они больше не применяются с этой целью. Препараты высокой силы, такие как галоперидол (Халдол) имеют не столь выраженные антихолинэргические и седативные эффекты, но они с большей вероятностью вызывают паркинсонизм и дистонию. Наиболее часто используемый подход у пожилых больных - это применение препаратов высокой силы в низких дозах.

Атипичные антипсихотические лекарства

Клозапин (Клозарил) был первым антинсихотическим препаратом нового поколения. Он часто дает эффект у больных, резистентных к типичным веществам. Хотя клозапин редко дает побочные моторные эффекты, он иногда вызывает агранулоцитоз, повышает частоту сердечных сокращений и понижает порог возникновения судорог, и, следовательно, его применение как препарата первого выбора ограничено. Поэтому, был предпринят поиск сходных веществ, которые не вызывают серьезных побочных эффектов. В настоящее время в практике доступны 3 препарата нового поколения: рисперидон (Риспердал), оланзапин (Зипрекса) и кветиапина фумарат (Сероквель). Четвертый - зипрасидон (ziprasidone) - проходит внедрение. Эти новые антипсихотические препараты не вызывают агранулоцитоз, но у них не выявлена уникальная терапевтическая активность клозанина. Они обычно меньше, чем типичные препараты, вызывают симптомы паркинсонизма, если их применять и низких терапевтических дозах. Следовательно, атипичные антипсихотические препараты могут занять определенное место в лечении психоза и ажитации у больных с идиопатической болезнью Паркинсона. Насколько эти препараты могут вызывать позднюю дискинезию, еще предстоит выяснить.

Немоторные побочные эффекты

Пожилые больные весьма чувствительны к целому ряду серьезных немоторных побочных эффектов, которые могут вызваться антипсихотическими лекарствами, примером могут служить седация, ортостатическая гипотония, изменения частоты сердечных сокращений и сердечного ритма, недержание и снижение аппетита [2]. К тому же, пожилые больные особенно чувствительны к антихолинэргическим эффектам (например, запоры, нечеткость зрения, сухость во рту, задержка мочи). Антипсихотические лекарства могут вызвать снижение когнитивных функций. Ввиду того, что когнитивные нарушения и без того часто встречаются среди пожилых, важно знать исходный уровень до начала терапии.

Нейролептический злокачественный синдром - это редкий, но потенциально смертельный побочный эффект антинсихотического лекарственного лечения. В отличие от многих других побочных эффектов данной группы лекарств, этот синдром одинаково часто встречается у взрослых в пожилом и молодом возрасте. Его симптоматика включает мышечную ригидность, нестабильность сердечного ритма и кровяного давления, обильное потоотделение и обезвоживание и высокий уровень креатин-киназы. У пациентов обычно отмечается лейкоцитоз и - нередко - делирий. Часто бывает миоглобинурия, которая может привести к почечной недостаточности.

Как бы то ни было, ни один из перечисленных симптомов не патогномоничен для злокачественного нейролептического синдрома, поэтому пациент заслуживает особого подхода, если он принимает антипсихотические лекарства и обнаруживает любой из этих симптомов.

Особый контроль на предмет злокачественного нейролептического синдрома должен включать тщательное физикальное исследование, полный анализ крови с лейкоцитарной формулой, определение СОЭ и уровня тиреоидных гормонов, биохимический анализ сыворотки (в том числе, уровень креатин-киназы), анализ на тяжелые металлы (в том числе - определение меди в сыворотке и в моче) и магнитно-резонансное исследование головного мозга, если заподозрена внутричерепная патология. Любое подозрение на злокачественный нейролептический синдром требует немедленного прекращения применения антипсихотического лекарства и консультации со специалистом.

Обратимые нейромоторные побочные эффекты

Часто встречающиеся нейромоторные побочные эффекты (табл. 2) могут быть разбиты на две основные категории: обратимые эффекты, которые обычно исчезают с уменьшением дозы или с отменой препарата, и потенциально необратимые эффекты, которые могут оставаться и после отмены препарата. Общее правило состоит в том, что первыми появляются обратимые эффекты.

Паркинсонизм

Ятрогенный паркинсонизм, который развивается примерно у 40% пожилых больных, получающих типичные антипсихотические лекарства, часто неотличим от идиопатической болезни Паркинсона. Он может развиться даже у больших, которым даются очень низкие дозы, и, если уж он возник, то его можно облегчить либо снижением дозы, либо лечением как при болезни Паркинсона. Лекарственный паркинсонизм вызывает неприятные ощущения, способствует падениям в пожилом возрасте и усиливает социальную изоляцию через снижение подвижности. Кроме того, он может затруднить лечение причинной патологии.

Таблица 2. НеНромоторпые побочные аффекты антипсихотических препаратов.

Акатизию необходимо тщательно дифференцировать от ажитации, потому что иначе можно все время повышать дозу нейролептика по поводу мнимой ажитации, в то время как акатизия при этом будет только усугубляться.

Признаки паркинсонизма, вызванного лекарствами, те же, что и при идиопатической болезни Паркинсона: тремор, ригидность мышечного тонуса (что выражается, преимущественно, в затруднении сгибания и разгибания крупных суставов), снижение и замедление речевой и общей двигательной активности, что сопровождается общим понижением спонтанности (иногда это напоминает депрессию), повышенная саливация и слюнотечение, микрография и себорея.

Паркинсонический тремор может проявляться в покое или при движениях. Он исчезает во сне и усиливается при стрессе и при волнении. Нередко бывает движение руки по типу катания горошины. Тремор, вызываемый литием, или тремор при моторных нарушениях за счет патологии щитовидной железы или печени (обычно называемый астериксисом) часто трудно отличить от паркинсонического тремора, однако частота колебательных движений во время тремора при этих нарушениях обычно немного выше, чем при паркинсонизме. Паркинсонический тремор довольно легко отличить от тремора при патологии мозжечка, который характеризуется прекращением в покое и грубостью движений.

При паркинсонической ригидности затронутые мышцы равномерно тверды и напряжены, даже если больной не беспокоен и отдыхает. Наилучший тест для обнаружения ригидности - это тест на объем пассивных движений. Врач чувствует повышенное сопротивление пассивному движению на всем протяжении такого движения в затронутой конечности. Иногда также выявляется ригидность по типу шестеренки (то есть ригидность "зубчатого колеса"). Среди других признаков ригидности - скованность при походке, трудность начала движения и трудность поворотов, пациент роняет руку медленно и неслышно. Чтобы оценить, как пациент роняет руку, сначала попросите его расставить руки в стороны горизонтально. Потом попросите его бросить руки по швам. Если у пациента есть ригидность, то при этом руки опускаются медленно и нет хлопка при их ударе о бедра, что бывает в норме.

Ригидность и акинезия (то есть уменьшение двигательной активности) могут сопутствовать друг другу или отмечаться по отдельности. Движения и речь часто замедленны и отмечаются реже, чем обычно. В тяжелых случаях пациенты медленно изменяют положение тела или позу, а в крайних случаях они бывают полностью обездвижены, иногда продолжительное время. Нередко депрессию бывает трудно отличить от акинезии и паркинсонизма. Поэтому пациентов следует спрашивать о настроении и следует быть бдительным в отношении частых проявлений депрессии (таких, как повышенный аппетит, нарушение сна, снижение интереса к удовольствиям, суицидальные мысли).

До назначения антипсихотических лекарств необходимо всегда оценивать больного на предмет идиопатической болезни Паркинсона. Некоторые больные с признаками идиопатической болезни Паркинсона нуждаются в применении антипсихотических лекарств по поводу психоза или поведенческих нарушений. До начала такой терапии хорошо бы проконсультироваться с психиатром или с невропатологом.

Акатизия

Это нарушение встречается часто и о нем всегда необходимо помнить при осмотре пожилого больного с двигательной непоседливостью или с ажитацией. Акатизия характеризуется моторной непоседливостью, которая сопровождается ощущением внутренней непоседливости (иногда о ней больные говорят как о тревоге), позывами на движение и неспособностью спокойно сидеть [5]. Пациенты часто говорят: "хочется из себя выпрыгнуть". В тяжелых случаях больные постоянно двигают ногами, например, все время переступают с ноги на ногу.

Акатизию необходимо тщательно дифференцировать от ажитации, потому что иначе можно все время повышать дозу нейролептика по поводу мнимой ажитации, в то время как акатизия при этом будет только усугубляться. Обычно акатизия становится сильнее с повышением дозы антипсихотического лекарства и слабее при снижении его дозы, в то время как ажитация усиливается при снижении дозы.

Потенциально необратимые побочные эффекты

У пациентов могут одновременно отмечаться обратимые и необратимые нейромоторные побочные эффекты. У пожилых больных необратимые побочные эффекты развиваются иногда спустя лишь несколько недель после начала аптипсихотической терапии. Острая дистония часто обратима, но у пожилых она встречается гораздо реже, чем у больных помоложе. Дистония, которая развивается позже по ходу лечения, часто бывает необратимой. Поздняя дискинезия развивается у пожилых быстрее, чем у сравнительно молодых больных, и у пожилых она чаще, чем у молодых, бывает необратимой.

Дистония

Определяемая как "непрерывающееся сокращение мышц" [6] дистония часто приводит к тому, что больные принимают скрюченные позы, о наличии которых можно судить, лишь наблюдая за перемещением пациента. Чаще всего бывают затронуты мышцы шеи и рук. Иногда отмечаются и боли в мышцах глаз, такое нарушение называется окуло-моторным кризом, при этом глаза больного могут быть повернуты вверх и в сторону и оставаться в таком положении значительное время (от нескольких секунд до нескольких минут, но, иногда, до нескольких часов, если больного оставить без лечения).

Особенно высокий риск поздней дискинезии отмечается у пациентов, проходивших электросудорожную терапию или злоупотреблявших алкоголем, а также у диабетиков.

Дистония может возникнуть в самом начале терапии антипсихотиками, а может появиться у больных, длительно получающих такое лечение. Острая дистония гораздо менее часто встречается у пожилых, чем у молодых больных, но в любом возрасте она требует немедленного лечения.

Поздняя дискинезия (ПД)

У пациентов с ПД отмечаются непроизвольные движения, чаще всего - в мышцах лица, рта и языка. Орофациальные движения почти всегда отмечаются у пожилых больных с ПД, и у 40% этих больных - это единственные проявления дискинезии. У больных с патологическими движениями, ограниченными мышцами лица и рта, может быть трудно дифференцировать ПД с нарушениями со стороны зубов или зубных протезов. Кроме того, у примерно 5% пожилых пациентов развивается спонтанная орофациальная дискинезия, не связанная с воздействием лекарств [7, 8], при наличии неврологической патологии частота орофациальных движений еще выше.

ПД может также затрагивать и руки, пальцы кистей, ноги и пальцы стоп. Наиболее частые проявления ПД в верхних конечностях - это движения пальцами. Если при ПД затронуты нижние конечности, то часто отмечаются такие движения, как топанье, вращение в голеностопных суставах и движение пальцев стоп. Движения туловища и шеи при ПД редки, но, если они случаются, то сильно нарушают повседневную активность. В тяжелых случаях ПД может вовлекать все тело. В очень редких случаях бывают затронуты дыхательные и глотательные мышцы. Вовлечение дыхательных мышц приводит к неожиданному усиленным и слышным на расстоянии вдохам и выдохам или к хрипению.

Чаще всего при ПД отмечаются движения, напоминающие хорею, но иногда бывают и хореатероидные, бросательные, дистонические движения и движения, подобные тикам. Движения при ПД могут напоминать моторику при других нарушениях, например, дискинезию, вызванную противопаркинсоническими средствами или психостимулянтами, хорею Геттингтона, но другие симптомы указанных патологических состояний при ПД обычно отсутствуют (в том числе, деменция).

ПД у пожилых больных развивается примерно в 3-5 раз быстрее, чем в более молодом возрасте. В ранние периоды зрелости ПД развивается у 5% больных спустя 1 год антипсихотической терапии, и у 15% - спустя 3 года [9]. У пожилых больных выше вероятность тяжелых форм ПД, и с большей вероятностью ПД может персистировать после отмены антипсихотических лекарств.

К счастью, в большинстве случаев движения при ПД слабые и не сильно отражаются на повседневной активности; некоторые из больных даже не знают о наличии у себя подобных движений. Многие из ненормальных непроизвольных движений могут на короткое время подавляться сознанием. Движения при ПД часто исчезают во сне и усиливаются при тревоге или при тестах на активацию, проводимых при обследовании. Тяжелые случаи с нарушением общей подвижности редки, хотя стыд показаться на людях с ненормальными движениями может, сам по себе, приводить к уклонению от общения и к социальной изоляции некоторых пациентов. Нет способов предсказать, у каких больных разовьется легкая, а у каких - тяжелая форма ПД.

Наиболее уязвимыми в ПД являются пациенты с паркинсонизмом, вызванным лекарствами уже в начале лечения, предпринятого по поводу депрессии [10]. Высок риск и у пациентов, длительно получающих антипсихотические лекарства и при использовании повышенных доз таких лекарств. Особенно высокий риск ПД отмечается у пациентов, проходивших электросудорожную терапию или злоупотреблявших алкоголем, а также у диабетиков.

Профилактика и лечение

Профилактика всегда является ведущей стратегией в деле борьбы с побочными явлениями антипсихотических препаратов. Кстати, - это единственная стратегия борьбы с ПД, так как никакое лечение при ПД не эффективно. Общие принципы можно запомнить с помощью мнемонического правила ПЛАН, - см. сноску [11].

Что можно сделать, когда за счет действия лекарств уже развились паркинсонизм, акатизия или дистония? Эти побочные эффекты требуют различного лечения, но общее для этих ситуаций - это необходимость пересмотреть терапию в сторону снижения дозы, и, всегда, когда возможно, - полностью отменить антипсихотический препарат. Еще один способ - это попытаться перейти на новый антипсихотический препарат, например, рисперидон, оланзапин или кветиапин. Новые лекарства реже вызывают неблагоприятные явления, чем их предшественники, но у каждой из "новинок" имеются свои побочные эффекты, кроме того, они гораздо дороже. Стоит посоветоваться с психиатром, имеющим опыт в психофармакологии, прежде чем переключиться на новый препарат.

Паркинсонизм, вызванный лекарствами

Если у пациента с ятрогенным паркинсонизмом это нарушение не проходит со снижением дозы или с переходом на другой антипсихотический препарат, то обычно помогают антихолинэргические препараты. Бензтропина мезилат (Benztropine mesylate, фирменное название - Cogentin) - самый востребованный из этих препаратов. Их нужно применять в возможно меньших дозах и в течение короткого времени, потому что у пожилых людей они могут вызвать нарушения памяти, нечеткость зрения, запор и задержку мочи. Хотя стандартным препаратом, применяемым при идиопатической болезни Паркинсона, является леводопа-карбидопа в форме Синемета, она не используется при паркинсонизме, вызванном лекарствами, потому что она может вызывать галлюцинации, бредоподобные расстройства и дискинезию.

Острые дистонические реакции требуют немедленных мероприятий и обычно хорошо редуцируются с помощью антихолинэргических препаратов

Акатизия

У пациентов с признаками акатизии обычно эффективно применение бензодиазепинов, таких как лоразепам (Активан), пропранолола гидрохлорида (Индерал) в низких дозах [12] или альфа-адренэргического препарата клонидин (Катапрес) [13]. Первый этап терапии должен продолжаться 5-10 дней, затем дозу необходимо, по возможности, снизить. Однако, некоторым больным требуется постоянная антипаркинсоническая терапия на все время лечения нейролептиками.

Препараты, помогающие при акатизии, могут вызвать побочные эффекты у пожилых людей (например, неустойчивость походки, спутанность сознания, иногда - в случае бензодиазепинов - пристрастие), поэтому смена антипсихотического препарата или снижение дозы - все же наилучшая стратегия на перспективу.

Дистонические реакции

Острые дистонические реакции требуют немедленных мероприятий и обычно хорошо редуцируются с помощью антихолинэргических препаратов, таких как бензтропин или дифенгидрамин. Иногда требуется их внутримышечное введение. После того, как острый дистонический приступ будет поставлен под контроль, следует сменить антипсихотический препарат, или же его доза должна быть уменьшена. Во время этих послеприступных мероприятий иногда требуется прием антихолинэргического лекарства внутрь.

Поздняя дискинезия

Хотя сообщалось о возможном эффекте некоторых препаратов при ПД, в контролируемых исследованиях их польза не подтверждена. Например, витамин Е вначале представлялся многообещающим средством, но одно из недавних исследований показало, что он примерно также полезен, как плацебо.

Новые антипсихотические препараты (например, рисперидон, оланзапин и кветиапин), очевидно, несут меньший риск развития ПД, чем предшествующие препараты [14]. Вопрос, должны ли эти лекарства сменить традиционные препараты в качестве лечения первой линии, прояснится по мере накопления опыта их применения в гериатрической популяции. Клозапин уникален среди антипсихотических лекарств тем, что риск развития ПД при его применении если вообще есть, то минимален. Однако, его побочные эффекты сильно ограничивают применение этого препарата у пожилых.

Очевидно, следует снизить дозу антипсихотического лекарства или отменить его при развитии движений ПД, даже несмотря на возможное при этом усиление этих движений на какое-то время. ПД с большей вероятностью проявляется в первый раз при снижении дозы антипсихотического лекарства или при его отмене, потому что антипсихотические лекарства, вызывающие ПД, могут, в то же время, уменьшать выраженность его движений. В очень тяжелых случаях может понадобиться повышение дозы для подавления этих движений. Если больной получает препарат низкой силы, наилучшей стратегией для подавления движений при ПД может быть переход на препарат с большей силой, у которого менее выражены антихолинэргические эффекты.

Если пациенту с ПД все еще нужна терапия нейролептиками для коррекции нарушений поведения, необходимо рассмотреть возможность применения антипсихотического препарата нового поколения, хотя еще мало данных об их эффекте на фоне уже развившейся ПД.

П. - Подумай, прежде всего, о других способах лечения. Антипсихотические препараты иногда назначаются необоснованно (например, в качестве седатиков), вместо них можно применить другие препараты. При ажитации или других поведенческих расстройствах сначала попробуйте поработать над обстановкой вокруг больного или применить другие нефармакологические методы.

Л. - Лишь наименьшие дозы антипсихотических лекарств можно считать оправданными, раз уж эти лекарства необходимы в данном случае. Помните, что у большинства пожилых пациентов эффект развивается на гораздо меньших дозах, чем в более молодом возрасте.

А. - Анализируй снова и снова, насколько оправдано продолжение терапии нейролептиками, особенно если больной поступает к тебе из другого отделения. Например, больной с острым делирием, возникшем в реанимации, обычно нуждается лишь в нескольких днях лечения антипсихотиками для контроля ажитации. При планировании лечения таких больных на перспективу, не продляй автоматически применение антипсихотиков. Помни, что поддерживающие дозы этих препаратов обычно ниже, чем дозы, необходимые в острую фазу лечения.

Н. - Насколько позволяет ситуация, отмени антипсихотики как можно скорее.

Заключение

Антипсихотические лекарства очень полезны для лечения психозов и тяжелой ажитации у пожилых людей. Их применение при других нарушениях поведения противопоказано. Антипсихотические препараты могут вызывать много побочных эффектов (таких, как седация, сердечно-сосудистые нарушения, антихолинэргические эффекты, недержание, снижение аппетита и двигательные нарушения, например ятрогенный паркинсонизм, акатизию, дистонию, ПД).

Ключом к лечению двигательных побочных эффектов является профилактика через применение низких доз и коротких курсов лечения. Если профилактика потерпела неудачу, лекарственный паркинсонизм и дистония могут быть облегчены применением антихолинэргического средства, когда как акатизия - применением бензодиазепинов или пропранолола в низких дозах. Для ПД не существует лечения с доказанной эффективностью, причем ПД с наибольшей вероятностью впервые обнаруживается при снижении дозы антипсихотического препарата или при его отмене.

По сравнению с традиционными препаратами, новые антипсихотические лекарства несут с собой меньший риск развития паркинсонизма, акатизии и дистонии, кроме того, они реже вызывают ПД. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения принципов применения этих новых препаратов у пожилых.

Литература

1. Harrington С, Tompkins С, Curtis M, et al. Psychotropic drug use in long-term care: facilities: a review of the literature. Gerontologist 1992; 32(6):822-33.
2. Sakman C. Treatment of agitation in the elderly. In: Меltzer HY, ed. Psychopharmacology: the third generation of progress. New York Raven Press, 1987:1167.
3. Kane JM, Woemer MG, Pollack S, et al. Does clozapine cause tardive dyskinesia? J Clin Psychiatry 1993; 54(Sep):327-30.
4. Saltz HL, Woerner MG, Lieberman JA, et al. Development of drug-induced parkinsonism in elderly individuals receiving neuroleptics tor the lirst time. International Congress on Schizophrenia Research. Tuscon, Arizona: 1990 Apr.
5. Bames TR. The present status of tardive dyskinesia and akathisia in the treatment of schizophrenia. Psychiatric Developments 1987:4:301-19.
6. Burke RE, Fahn S, Marsden CD, et al. Validity and reliability of a rating scale for the primary torsion dystonias. Neurology 1985:35:73-7.
7. Delwaide PJ, Desseilles M. Spontaneous buccolinguofacial dyskincsia in the elderly. Acta Neurol Scand 1977; 56(3):256-62.
8. Brandun S, Mc Clelland HA, Protheroe C. A study of facial dyskincsia in a mental hospital population. Br J Psychiatry 1971; 118:171-84.
9. Woemer MG, Alvir JM, Saltz BL, et al. Prospective study of tardive dyskinesia in the elderly: rates and risk factors. Am J Psychiatry 1998; 155(11):1521-8.
10. Jeste DV, Caligiuri MP, Paulsen JS, ct al. Risk of tardive dyskinesia in older patients: a prospective longitudinal study of 266 outpatients. Arch Gen Psychiatry 1995; 52(Sep):756-65.
11. Mental Health Advocates. Recognizing and managing antipsychotic drug side effects (a videotape-based educational program). Boca Raton, Florida: Mental Health Advocates Inc, 1998.
12. Adler L, Angrist B, Peselow E, et al. Noradrenergic mechanisms in akathisia: treatment with propranolol and clonidine. Psychopharmacol Bull 1987; 23(1):21-5.
3. Nishikawa T, Tanaka M, Tsuda A, et al. Clonidine therapy for terdive dyskinesia and related syndromes. Clin Neuropharmacol 1984; 7(3):239-45.
4. Tollefson GD, Beasley CM Jr, Tamum RN, et al. Blind, controlled, long-term study of the comparative incidence of treatment-emergent tardive dyskinesia with olanzapinc or haloperidol. Am J Psychiatry 1997; 154(Sep): 1248-54.