Опубликовано в журнале:
»» №2 1999

Остеоартроз - есть надежда на улучшение качества жизни

ПРОФЕССОР Л.И.БЕНЕВОЛЕНСКАЯ, РУКОВОДИТЕЛЬ ОТДЕЛА ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ГЕНЕТИКИ ИНСТИТУТА РЕВМАТОЛОГИИ РАМН С ЦЕНТРОМ ПРОФИЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗА МЗ РФ

Остеоартроз - самая распространенная форма поражения суставов и главная причина нетрудоспособности, вызывающая ухудшение качества жизни и значительные финансовые затраты, особенно у пожилых людей. В нашем понимании этого состояния есть определенный прогресс. Остеоартроз больше не рассматривается как простое следствие старения и дегенерации хряща. Патологические изменения при остеоартрозе, по-видимому, являются результатом активных процессов, многие из которых по природе могут быть скорее репаративными, чем деструктивными. Факторы риска, патофизиология, клинические признаки и исход заболевания различают ся в зависимости от локализации поражения, что позволяет сегодня рассматривать остеоартроз как группу заболеваний мультифакториального генеза и дает основание ряду авторов обозначить их как "остеоартритические заболевания".

Встречается остеоартроз повсеместно. Широкомасштабное исследование в 7 городах бывшего СССР лиц старше 15 лет (41348 человек) выявило манифестный остеоартроз у 6,43% [1]. В Швеции манифестный остеоартроз периферических суставов обнаружен у 5,8% населения в возрасте 50-70 лет. В популяциях белых Северной Америки и северной Европы около 1/3 лиц в возрасте 25-74 лет имеют признаки рентгенографического остеоартроза, по крайней мере одной группы периферических суставов; самое частое поражение - суставов кистей, затем стоп, коленных и тазобедренных суставов.

Большинство эпидемиологических работ определяют остеоартроз на основании наличия типичных рентгенографических признаков, описанных Kellgren и Lawrence в 1957 г. Возможность сравнения эпидемиологических исследований, особенно тех, которые оценивают распространенность в различных популяциях, ограничивается вариабельностью расшифровки рентгенограмм и другими факторами. Кроме того, не все больные с рентгенографическими признаками имеют клиническую сиптоматику.

Многое известно о факторах риска остеоартроза, но есть данные, что они различаются не только для разных суставных групп, но и при поражении различных отделов внутри сустава (например, пателлофеморальный и тибиофеморальный). Кроме того, основные факторы риска остеоартроза (возраст, женский пол, ожирение, травма сустава) не идентичны факторам риска суставной боли (психосоциальные факторы, состояние здравоохранения).

Рассмотрим некоторые патогенетические механизмы остеоартроза (поражение матрикса хряща, субхондральной кости, мягких тканей, участие энзимов, роль воспаления), а также основные клинические симптомы (в первую очередь боль, нарушение функции сустава), которые важно учитывать при назначении лечения.

В целом остеоартроз - это заболевание суставного хряща, хотя ясно, что изменения в субхондральной кости также важны. На ранних стадиях хрящ толще, чем нормальный, но при прогрессировании остеоартроза суставная поверхность истончается. Хрящ становится мягче и разрыхленнее. Могут появляться глубокие язвы, простирающиеся до кости, нередко только в одной части сустава -области, несущей нагрузку. Однако, даже если хрящ в остальных областях может выглядеть интактным, он биохимически и метаболически не нормален.

Обмен матрикса хряща - это процессы синтеза и деградации, которые находятся в равновесии у здоровых лиц. Одна из точек зрения на остеоартроз заключается в том, что поддержание этого гомеостатического равновесия недостаточно из-за уменьшения синтеза и увеличения катаболизма. Например, металлопротеиназы матрикса - энзимы, которые катализируют деградацию коллагена и протеогликана, включают коллагеназу, гелатиназу и стромелизин - обнаруживаются в повышенных концентрациях в остеоартрозном хряще, и синтез их хондроцитами стимулируется IL-1. Кроме того, блокада этих энзимов доксициклином или химически модифицированными тетрациклинами, по крайней мере, на моделях животных, может уменьшать тяжесть поражения. Синтез компонентов хряща, с другой стороны, по-видимому, зависит от количества факторов роста, включающих инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) и трансформирующий фактор роста бета (TGF бета).

Изменения субхондральной кости, видные на рентгенограммах у больных с установленным остеоартрозом, скорее позволяют предполагать их важную роль в развитии этого заболевания, чем рассматривать их как следствие повреждения хряща. Известно, например, что целостность хряща зависит от механических свойств подлежащей кости. Так, изменение субхондральной кости (возможно после повторных микропереломов) вызывает отсутствие абсорбции давления. Роль обмена субхондральной кости при остеоартрозе подтверждается в исследованиях in vivo на моделях морских свинок, где отчетливо появлялись измерения в ней перед изменениями в хряще; проспективными исследованиями, в которых костные изменения, определяемые сцинтиграфически, предсказали рентгенографическое прогрессирование в коленных суставах и суставах кистей; увеличенной экспрессией в кости металлопротеиназ матрикса и щелочной фосфатазы при остеоартрозе тазобедренных суставов у человека.

Роль воспаления при остеоартрозе остается не до конца ясной. Воспалительный компонент может присутствовать, по крайней мере у некоторых больных в определенные фазы болезни. Например, может быть четкая гиперплазия синовии и инфильтрация мононуклеарными клетками, картина, не отличимая от ревматоидного артрита. Такое воспаление локально, наиболее выражено в местах примыкания синовии к хрящу.

Воспаление влияет на потерю хряща через продукцию воспалительных цитокинов, таких как IL-1, который, в свою очередь, вызывает высвобождение матричных металлопротеиназ, таких как коллагеназы и стромелизин, простагландины и активаторы плазминогена. В конечном счете, при остеоартрозе у собак внутрисуставное введение антагонистов рецепторов IL-1 уменьшает экспрессию коллагеназы и последующее развитие этого заболевания.

Изменения мягких тканей включают хронические синовиты и утолщение суставной капсулы. Встречаются изменения периартикулярных тканей - бурситы, тендиниты. Эти явления, вероятно, вторичны, но играют большую роль в симптоматике и развитии нетрудоспособности.

Боль - наиболее важный симптом остеоартроза, обычно небольшая вначале, от легкой до умеренной по интенсивности, усиливается при нагрузке сустава и уменьшается в покое. Боль после отдыха или в течение ночи является чертой тяжелого заболевания. Несколько наблюдений показали, что боль у страдающих остеоартрозом - это не просто результат структурных изменений в пораженном суставе, но, скорее, исход комплексного взаимодействия между структурными изменениями, механизмами периферической и центральной боли и субъективными составляющими боли, на которые в свою очередь влияют культура, пол и психосоциальные факторы.

Боль и нарушение функции суставов являются доминирующими симптомами развитого остеоартроза и могут быть сильно выражены по отдельности. Локализованное поражение и отсутствие признаков общего воспаления отличает остеоартроз от системных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, хотя локальная воспалительная активность признается составной частью остеоартроза. Точное происхождение и механизм симптомов при остеоартрозе непонятны, поскольку с течением времени могут наблюдаться флюктуации симптомов. Поэтому должны быть строгие критерии для оценки эффективности лекарств при остеоартрозе. Лечение остеоартроза в настоящее время - это воздействие на симптомы болезни, так как до сих пор нет лекарств, модифицирующих заболевание. Лечение следует индивидуализировать, учитывать тяжесть суставного поражения и наличие сопутствующих заболеваний. Главные показатели эффективности лечения - это уменьшение боли, улучшение функционального состояния суставов и качества жизни.

Длительное время лечение остеоартроза ограничивалось применением обезболивающих и противовоспалительных препаратов. Использование лекарственных средств других групп, влияющих, возможно, на патогенез заболевания, оставалось ограниченным из-за отсутствия убедительных доказательств их эффективности. Расширение и углубление представлений о природе заболевания и тонких механизмах его развития привело к пересмотру точки приложения и оценки патогенетической значимости большинства лекарств, применяемых в терапии остеоартроза сегодня.

В настоящее время принята классификация противоартрозных препаратов по их фармакологическому действию, включающая в себя три класса лекарственных средств. К первому относятся симптоматические препараты немедленного действия, а именно анальгетические и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В противоположность им выделяют группу хондропротекторов, хотя до настоящего времени ни для одного препарата не подтверждено истинное хондропротективное действие у человека. Промежуточное положение занимают симптоматические препараты замедленного действия.

Анальгетические и противовоспалительные препараты

Так называемые "простые" анальгетики (например, парацетамол) часто рекомендуются как препараты первого ряда для уменьшения боли при остеоартрозе, однако исследований, посвященных им, мало. Чаще всего парацетамол используется как анальгетик в период "отмывки" при апробации НПВП. Влияние парацетамола на боль при остеоартрозе все еще нуждается в изучении, по-видимому, он также эффективен, как НПВП, если применяется в высоких дозах, либо в сочетании с другими НПВП. Однако безопасность его при длительном применении полностью не определена.

Таблица 1 КЛАССИФИКАЦИЯ НПВП

I. Производные кислот

1. Арилкарбоновые кислоты

A. Салициловая кислота, Аспирин, Салицилат натрия
Б. Антраниловая кислота, Флуфенаминовая кислота, Мефенаминовая кислота

2. Арилалкановые кислоты

A. Арилуксусная кислота, Диклофенак
Б. Арилпропионая кислота, Ибупрофен, Кетопрофен, Напроксен, Флюрбипрофен
В. Индол / инденуксусная кислота, Индометацин, Сулиндак

3. Эноликовая кислота

A. Пиразолидиндионы, Фенилбутазон, Азапропазон
Б. Оксикамы, Пироксикам, Теноксикам, Мелоксикам

II. Некислотные производные

Намубетон

III. Комбинированные препараты

Артротек (диклофенак + мизопростол)

НПВП, включая салицилаты, продолжают вызывать интерес и споры в течение века после создания аспирина и более 30 лет после введения индометацина. Фармакоэпидемиологические данные показывают очень широкое использование и часто неправильное применение НПВП у больных, особенно в старших возрастных группах с сопутствующими заболеваниями, и поэтому чаще вызывающих различные побочные реакции.

Существует несколько десятков НПВП, близких по химическим, фармакологическим свойствам и механизму действия (табл. 1). Название НПВП подразумевает противовоспалительный эффект, который связывается, в первую очередь, с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) - основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты. Открытие двух изоформ ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющих разную роль в регуляции синтеза простагландинов, дало новое понимание механизма действия НПВП. Было показано, что НПВП подавляют активность обеих изоформ ЦОГ, но противовоспалительная их активность, вероятно, связана с ингибицией ЦОГ-2, которая экспрессируется преимущественно в местах тканевого повреждения. Однако большинство НПВП обладают большим ингибирующим действием на ЦОГ-1, присутствующую в клетках различных органов и регулирующую продукцию простагландинов, чем и объясняется, по-видимому, природа основных побочных эффектов этих препаратов.

Таблица 2 ИССЛЕДОВАНИЯ НПВП ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ

Вместе с тем предположение о том, что НПВП, которые селективно ингибируют ЦОГ-2, более эффективны и вызывают меньше побочных реакций, кажется привлекательным, и в настоящее время широко исследуются новые НПВП, такие как мелоксикам, нимесулид, лорноксикам.

До сих пор не ясно, однако, оказывает ли позитивный или негативный эффект длительное применение НПВП.

Исследования in vitro выявили, что НПВП могут оказывать протективное и токсическое действия на хрящ, и в этом смысле НПВП различаются. Так Dingle J. и Parker [5] М. предложили классификацию НПВП, основанную на их действии in vitro на синтез компонентов матрикса хряща при остеоартрозе: ингибирующие - индометацин, напроксен, ибупрофен, нимесулид; нейтральные - пироксикам, намубетон; стимулирующие - тенидап, ацеклофенак. Однако экстраполяция результатов таких работ на человека затруднительна. Carroll G.J. с соавт. [6] ежемесячно аспирировали суставную жидкость из коленных суставов у 20 больных остеоартрозом, которые лечились пироксикамом, и нашли небольшое понижение количества кератан сульфата. Эти данные могут указывать на снижение катаболизма протеогликанов, хотя, как подчеркивают авторы, возможны другие интерпретации. В табл. 2 приведены результаты некоторых сравнительных исследований. Хотя эти исследования гетерогенны по числу больных и методологии, они показывают, что эффективность НПВП выше при сравнении с плацебо и более новые препараты имеют лучшую переносимость. Нет четкого доказательства преимущества одного НПВП над другим; однако индометацин обладает большей токсичностью, а в многоцентровом исследовании (The Link Study) выяснилось, что при длительном применении индометацина потеря хряща вдвое больше, чем в случаях применения плацебо. Вопрос об индивидуальных различиях в эффективности и токсичности определенных НПВП далек от своего решения. И поскольку трудно оценить различия в эффективности применяемых в настоящее время НПВП, реально оцениваются различия в токсичности препаратов.

Гепатотоксичность чаще наблюдается при лечении диклофенаком. Асептический менингит - редкая, но серьезная побочная реакция на прием ибупрофена и сулиндака. Цистит - своеобразное осложнение на тиапрофеновую кислоту, альвеолит может индуцироваться напроксеном. Патологические изменения крови, хотя и редко, но могут встречаться при приеме всех НПВП, равно как и тяжелые кожные реакции. Расстройства ЦНС, такие как утомляемость, головокружение, часто наблюдаются у пожилых больных. НПВП могут вызывать поражение почек, особенно у лиц пожилого возраста, и усугублять их у больных с предшествующим поражением почек. Чаще всего побочные реакции встречаются со стороны желудочно-кишечного тракта. У 20% больных, принимающих НПВП, развивается изъязвление верхних отделов желудочно-кишечного тракта, в большинстве случаев поражение клинически бессимптомно и диагностируется только эндоскопически. Треть и более всех серьезных пептических язв приходится на долю НПВП, часть из которых со смертельным исходом.

С помощью мета-анализа Henry с соавт. [11] нашли, что при применении пироксикама, кетопрофена, толметина и азапропазона риск развития серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (перфорация, ульцерация, кровотечение) больше по сравнению с другими НПВП, особенно низкими дозами ибупрофена. Ранние исследования показали, что аспирин более ульцерогенен, чем другие НПВП, которые имеют промежуточную токсичность. Намубетон менее ульцерогенен, чем, например, напроксен, в отличие от других НПВП, его токсичность, по-видимому, не увеличивается с повышением дозы.

Общие принципы назначения НПВП при остеоартрозе заключаются в следующем:

• использовать минимальную эффективную дозу;
• избегать одновременного приема нескольких НПВП;
• оценивать эффективность препарата через месяц и заменять другим при отсутствии эффекта;
• больной не должен принимать лекарство, если не чувствует боли.

Другой подход заключается в использовании комбинированных препаратов, которые обладают меньшим ульцерогенным действием, такими, как артротек, состоящий из 50 мг диклофенака и 200 мкг мизопростола [4]. Эффективна и комбинация парацетамола с низкими дозами НПВП, но необходимы длительные исследования для установления ее безопасности.

Учитывая, что при остеоартрозе поражение часто ограничивается одним или несколькими суставами, можно применять локальную терапию, которая помогает избежать системных побочных реакций. Используются мази, гели, кремы на основе НПВП. Однако из контролируемых исследований следует, что эффективность их недостаточно высока. Создана форма НПВП в виде пластыря. Так, диклофенак в пластыре (180 мг) был эффективнее, чем плацебо в двухнедельном исследовании у 155 больных с гонартрозом. При этом определялась низкая концентрация препарата в плазме и синовиальной жидкости. И хотя необходимо много исследований, чтобы подтвердить эффективность пластыря, эта форма введения НПВП может иметь преимущества и уменьшить потребность в системных препаратах.

Рациональный выбор локального введения гормонов при остеоартрозе заслуживает отдельного рассмотрения. Глюкокортикоиды ингибируют синтез IL-1 бета и фактора некроза опухоли (ФНО альфа) в культуре синовиальной ткани при остеоартрозе и могут оказывать положительное влияние на деструкцию ткани.

Наличие суставного выпота служит показанием для внутрисуставного введения глюкокортикоидов, особенно в коленные, но не в тазобедренные суставы. Однако эффект их сохраняется в течение короткого периода - 1-3 недели. Наиболее эффективен триамсинолон ацетонид. Важно помнить, что перед введением глюкокортикоидов следует удалить синовиальную жидкость, уменьшив давление в суставе. Необходимость двухкратного введения глюкокортикоидов в один сустав в течение года говорит о неэффективности этого метода лечения. Однако в клинической практике у некоторых больных без явных признаков воспаления, по непонятным причинам после внутрисуставного введения глюкокортикоидов значительно уменьшается симптоматика. Артроцентез сам по себе также может вызывать уменьшение симптоматики, как показано в работе, где промывание коленного сустава местным анестетиком и физиологическим раствором было эффективным у больных с манифестным остеоартрозом коленных суставов, наблюдаемых в течение 12 недель, по сравнению с больными на медикаментозной терапии. Это свидетельствует, что сам артроцентез, возможно, эффективен в отношении симптомов остеоартроза у части больных.

Таким образом, можно заключить, что несмотря на риск развития поздней инфекции и ограниченную эффективность, локальное введение глюкокортикоидов занимает свое место в терапии остеоартроза. Вместе с тем число инъекций в один сустав не должно превышать 3-4 в год из-за возможного развития прогрессирующего повреждения хряща.

Таблица 3 ИССЛЕДОВАНИЯ ХОНДРОИТИН СУЛЬФАТА (ХС) И ГЛИКОЗАМИН СУЛЬФАТА (ГС) ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ

Симптоматические препараты замедленного действия

Медленно действующие симптоматические препараты, как уже говорилось, занимают как бы промежуточное положение: с одной стороны, они оказывают выраженное действие на боль и функциональное состояние суставов, как и НПВП, с другой - обладают некоторыми хондропротективными свойствами. В настоящее время для ряда препаратов уже доказана эффективность в терапии остеоартроза. Это хондроитин сульфат, гликозамин сульфат, диацереин для перорального лечения и гиалуроновая кислота, вводимая внутрисуставно (табл. 3). Отличительной их особенностью является время наступления эффекта, обычно спустя 2-8 недель от начала лечения, и сохранение эффекта в течение 2-3 месяцев после ею прекращения.

Хондроитин сульфат (ХС) - гликозаминогликан, который находится в экстрацеллюлярном матриксе суставного хряща. Фармакокинетические исследования показали, что при приеме внутрь он хорошо абсорбируется и обнаруживается в высоких концентрациях в синовиальной жидкости. В исследованиях in vitro показано, что ХС обладает противовоспалительной активностью, в основном, на клеточный компонент воспаления, стимулирует синтез гиалуроновой кислоты и протеогликанов и ингибирует действие протеолитических ферментов. В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность ХС в отношении влияния на болевой синдром и функциональное состояние суставов. Открытое рандомизированное контролируемое изучение 100 больных гонартрозом, проведенное нами [3], также подтвердило эффективность и хорошую переносимость хондроитин сульфата (структума), причем терапевтический эффект сохранялся в течение трех месяцев после его отмены.

В краткосрочных исследованиях была показана эффективность гликозамин сульфата (ДОНА) при пероральном приеме [15].

Диацереин (Ди) - противовоспалительное лекарство без влияния на ЦОГ или липооксигеназу, но эффективное при остеоартрозе на моделях животных, обладающее ингибирующим действием на IL-1.

В слепом исследовании проведено сравнение диацереина с плацебо, теноксикамом и комбинацией диацереина с теноксикамом. Оба препарата оказались эффективнее плацебо, причем эффект быстрее наступал у теноксикама, у диацереина - через 6 недель. Легкую диарею отметили 37% больных, получавших диацереин.

Внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты, как было показано, результативно у больных с гонартрозом; эта терапия требует еженедельных инъекций в течение 3-5 недель и более эффективна, чем одна инъекция глюкокортикоидов. Два препарата используются десятилетиями в некоторых странах. Один из них, румалон, гликозаминогликан пептидный комплекс, экстрагируемый из хрящей телят. Проведенное нами изучение эффективности и переносимости румалона у больных гонартрозом в проспективном длительном наблюдении в течение 5 лет [2] показало, что его применение уменьшает болевой синдром, улучшает функциональное состояние суставов, позволяет снизить дозу применяемых НПВП, препарат хорошо переносится и редко вызывает побочные реакции (больные получали два курса лечения в год по 15 инъекций - 2,0 мл внутримышечно 2 раза в неделю). Другой препарат - артепарон, гликозаминогликан полисульфат с гепариноподобным действием, снят с производства.

Таким образом, фармакотерапия остеоартроза в настоящее время, главным образом, симптоматическая, и последние утверждения о модификации заболевания и хондропротекции еще не доказаны. Вместе с тем, уменьшение содержания кератан сульфата, остеокальцина в сыворотке крови и деоксипиридинолина в моче на фоне лечения хондроитин сульфатом предполагает влияние препарата на метаболизм хряща и субхондральной кости, а тем самым, вероятно, на течение заболевания [12]. Возможно, будущие, более длительные исследования, включающие большее число больных, подтвердят модифицирующие болезнь свойства медленно действующих симптоматических препаратов.

Важная роль в лечении остеоартроза принадлежит физической терапии. Она включает упражнения для поддержания мышечной силы и аэробные программы. Было показано, что укрепление квадрицепса и аэробные упражнения уменьшают боль и улучшают функцию коленных суставов в исследовании в течение 6 месяцев. Многоцентровое исследование Ettinger W.H. [16], которое продолжалось 18 месяцев, выявило, что аэробные или изометрические упражнения дают лучший результат, чем просто образование больных при комбинации с фармакотерапией у больных с остеоартрозом коленных суставов с легкой нетрудоспособностью. Данные клинических исследований подтверждают полезность физических упражнений.

В эпидемиологическом исследовании Felson D.T. [17], показано, что потеря веса уменьшает риск развития симптоматического остеоартроза коленных суставов и ассоциируется с уменьшением боли и улучшением функции у постменопаузальных женщин с избыточным весом и остеоартрозом коленных суставов. Диетическая терапия также необходима больным остеоартрозом с избыточным весом.

Тотальное замещение сустава, используемое в последние 20 лет, способствует улучшению качества жизни больных с тяжелым остеоартрозом нижних конечностей.

В течение последних десяти лет значительно расширилось наше понимание группы остеоартритических заболеваний. Создание селективных ЦОГ-2 ингибиторов, новых препаратов, влияющих на структурные и биохимические изменения при остеоартрозе, таких как химически модифицированные тетрациклины и другие ингибиторы металлопротеиназ, антагонисты рецепторов IL-1, аутологичная трансплантация хряща на ранней стадии заболевания, дают надежду на изменение прогноза и улучшение качества жизни больных остеоартрозом в наступающем столетии.

Литература

1. Л.И. Беневоленская, М.М. Бржезовский. Эпидемиология ревматических болезней. Москва, Медицина, 1988.
2. Алексеева Л.И., Корякин А.Н., Смирнов А. В., Беневоленская Л.И. Применение румaлона при гонартрозе. Тер. архив. 1997, N5, с. 64-66.
3. Л.И. Алексеева, Л.И. Беневоленская, Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова, А.Н. Корякин. Структум (хондроитин-сульфат) - новое средство для лечения остеоaртроза. Тер. архив. 1999, N5, с. 51-53.
4. В.А. Насонова, Ю.В. Муравьев, Е.С. Цветкова, Л.И. Алексеева и др. Многоцентровая оценка эффективности и переносимости артротека при остеоартрозе: 8-недельное исследование. Росс. ревматология. 1998. N4, с. 18-19.
5. Dingle JT, Parker M. NSAID Stimulation of Human Cartilage Matrix Synthesis. Clin Drug Invest 1997: 14(5): 353-362.
6. Carroll GJ, Bell MC, Laing BA et al. Reduction of the concentration and total amount of keratan sulfate in synovial fluid from patients with osteoarthritis during treatment with piroxicam. Ann Rheum Dis 1992, 52: 850-854.
7. Melo Gomes JA, Roth SH, Zeeh J et al. Double-blind comparison of efficacy and gastroduodenal safety of diclofenac/misoprostol, piroxicam, and naproxen in the treatment of osteoarthrUis. Am Rheum Dis 1993; 52: 881-885.
8. Riedemann PJ, Bersinic S, Cuddy U et al. A study to determine the efficacy and safety of fenoxicam versus piroxicam, diclofenac and indomethacin in patients with osteoarthritis: a meta-analysis. J Rheumatol 1993; 20: 2095-2103.
9. Goei The HS, Lund B, Dislel MR et al. A double-blind, randomiwd trial to compare meloxicam 15 mg with diclofenac 100 mg in the treatment of osteoarthritis of the knee. Osteoarthrilis Cartilage 1997; 5 (4): 283-288.
10. Hawkey С, Kahan A, Steinbruck К et al. (The Melissa Study). Gastrointeslinal tolerobility of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. J Rheumotol 1998; 37: 937-945.
11. Henry D, Lim LL, Garcio Rodriquel. LA et al. Variability in risk of gasrtointestinal complications with individual non-steroidal antiinflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996; 312: 1563-1566.
12. Ubellhart, Thonar E, Delmas P et al. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee ostecarthritis: a pilot study. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6 (suppl A): 31-36.
13. Verbruggen G, Goemaere S, Veys E. Chondroitin sulfate: S/DMOAD (structure disease modifying anti-osteoarthritic drugs) in the treatment of finger joint OA. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6 (suppl A): 37-38.
14. Busci L, Poor D. Efficacy and tolerahility of oral chondroitin sulfate as a symptomatic slow acting drug for osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 1998; 6 (suppl A): 37-38.
15. Dreiser RL. A large, randomised, placebo controlled, double-blind study of Glucosamine Sulfate vs Piroxicam and their association of the kinetics of the symptomatic effect in knee osteoarthritis. Rheumatol Europe 1997; 26: Suppl 2, 285.
16. Ettinger WH, Burns R, Messier SP et al. A randomned trial comparing aerohic exercise and resistance exercise with a health education program in older adults with knee osteoarthritis. JAMA 1997, 277, 25-31.
17. Felson DT, Ahange Y, Anthony JM et al. Weight loss reduces the risk for symptomatic knee osteoarthritis in women. Ann Intern Med 1992, 116: 535-539.