Опубликовано в журнале:
»» №1 1999

Бронхиальная астма и респираторная вирусная инфекция

Главным фактором риска развития астмы в детстве рассматривается генетическая предрасположенность к аллергии, совместно с ранним воздействием аэроаллергенов и сенсибилизацией к ним дыхательных путей. В то время как экспозиция аллергенов может действительно вызывать обострение, большинство острых атак астмы у детей, особенно раннего возраста, сочетается с респираторной вирусной инфекцией. Взаимоотношения между респираторной вирусной инфекцией и обострениями астмы являются крайне интересными и важными, так как нередко возникают сложности в диагностике астмы у детей раннего возраста и трактовке роли ОРВИ в развитии астмы и ее обострений

Иммунологические исследования показали, что в дыхательных путях существует две субпопуляции лимфоцитов-хелперов Th1 и Th2. Th1 подтип секретирует определенные цитокины, включая интерферон-гамма и интерлейкин-10, которые важны в защите от бактериальной и вирусной инфекций. Th2 подтип рассматривается как "проатопический", так как секретирует такие цитокины, как ИЛ-4 и ИЛ-5, которые способствуют пролиферации тучных клеток, продукции IgE, дифференциации, привлечению и выживанию эозинофилов. Продукция цитокинов этими двумя субтипами лимфоцитов взаимно контролируется: интерферон-гамма и ИЛ-10 ингибируют дифференцировку Th2, а ИЛ-4 - дифференцировку Th1. Снижение частоты ОРВИ в детстве таким образом гипотетически может способствовать Th2-ответу к аэроаллергенам.

Вирусы, провоцирующие обструкцию, у детей зависят от возраста. Так у детей до двух лет провоцируют обструкцию (при этом астмы может не быть) главным образом респираторно-синцитиальный вирус и вирус парагриппа.

У детей первого года жизни, не страдающих астмой, обструкцию в раннем возрасте в результате вирусной инфекции связывают с действием воспаления на мелкие дыхательные пути, имеющие анатомические особенности. У них выявляется более низкая максимальная скорость выдоха, даже когда они здоровы, по сравнению с детьми, у которых никогда не было обструкции, и это различие сохраняется в дальнейшей жизни, хотя бронхиальной гиперреактивности не наблюдается.

Когда дети становятся старше и у них есть астма, профиль вирусов существенно изменяется, доминируя риновирусная инфекция. С внедрением высокочувствительных и высокоспецифичных методов полимеразной цепной реакции для определения вирусов, показано, что более 80% обострений астмы у детей сочетается с ОРВИ, и риновирус находят более чем в 60% среди определяемых вирусов. Обструкцию у детей с астмой может также вызывать грипп и парагрипп, но в меньшей степени. Кроме того, наблюдается сезонность ОРВИ, вызывающих обструкцию. У детей с астмой нередки обострения в сентябре, после летних каникул, и ранней весной, а также в ноябре и в начале зимы, когда развивается эпидемия гриппа.

Эпидемиологические исследования детей, страдающих инфекцией нижних дыхательных путей с обструктивным синдромом, в первые 2 года жизни показали, что обструктивный синдром у детей раннего возраста не увеличивает риск развития астмы в последующие годы. Даже у большинства детей из семей с атопическим анамнезом не отмечается обструкции после 3 лет. Однако у детей и взрослых, у которых уже есть астма, наиболее частой причиной обострении являются вирусные респираторные инфекции. Многочисленные изменения в дыхательных путях во время ОРВИ могут усиливать существующее воспаление в дыхательных путях и гиперреактивность. Обследование пациентов, попадающих в отделения неотложной терапии с обострением астмы на фоне ОРВИ, показывает, что мокрота у них содержит высокую пропорцию полиморфонуклеарных лейкоцитов и высокую концентрацию нейтрофильной эластазы, альбумина, муцина, триптазы тучных клеток и ИЛ-8 и ИЛ-6. Увеличение полиморфонуклеарных лейкоцитов особенно выражено у тех больных, у которых симптомы респираторной вирусной инфекции предшествуют обострению астмы. Все это позволило установить, что механизм обострения вовлекает нормальный воспалительный ответ к вирусной инфекции.

На практике не всегда возможно определить, какой именно вирус вызвал обострение астмы и соответственно изучить его влияние на течение болезни. В экспериментальных исследованиях показано, что вирусы (особенно интенсивно риновирус) усиливают бронхиальную реактивность, ключевой признак астмы. Бронхиальная гиперреактивность после риновирусной инфекции может быть длительностью до 15 дней; риновирусная инфекция увеличивает риск развития поздних аллергических реакций и выраженность таких компонентов, как увеличение секреции тучных клеток, увеличение притока эозинофилов в бронхиальную слизистую, снижается чувствительность бета-адренергических рецепторов. Вирусы могут усиливать холинергическую активность, увеличивая ответ дыхательных путей на вагальную стимуляцию, неспецифические триггеры.

На сегодняшний день существует точка зрения, что дети, у которых риновирус вызывает обструкцию, имеют астму, и вирус вызывает проявление болезни, ухудшает ее течение. В диагностике астмы в этой группе детей помогают следующие критерии: повторение обструкции в течение года более трех раз, затяжной характер обструкции, хороший ответ на бронхолитическую терапию, нередко отягощенная по аллергическим заболеваниям наследственность, ранние аллергические проявления у ребенка.

Биопсия назальной слизистой во время ОРВИ показывает небольшие признаки повреждения эпителия или воспаления, даже когда воспалительные клетки в изобилии присутствуют в назальном секрете, однако в эксперименте показано нарушение функции циллиарных клеток. Так как эпителий существенно не нарушен, внимание переносится на роль воспалительных медиаторов, вызывающих клинические и физиологические последствия вирусной респираторной инфекции в нижних дыхательных путях. Возможную роль играют межклеточные адгезивные молекулы (IСАМ 1), которые находятся на поверхности назальных эпителиальных клеток и являются рецептором для основной группы риновирусов и цитокина ИЛ-11, который активирует В-клетки через Т-клеточнозависимый механизм.

Несмотря на выраженное сочетание риновирусной инфекции с обострениями астмы в эпидемиологических исследованиях, экспериментальные вирусологические исследования предполагают, что риновирусная инфекция сама не достаточна, чтобы спровоцировать обострение. Только некоторые вирусы или серотипы способны вызвать астматическую атаку у чувствительного хозяина. Возможно, что провоцируют усиленный воспалительный ответ к вирусной инфекции цитокины, присутствующие в дыхательных путях. Те же цитокины, которые вызывают воспаление, провоцируемое контактом со специфическими аллергенами у индивидуумов с аллергией, могут даже направить иммунный ответ слизистой оболочки к респираторным вирусам от обычного защитного ответа Th1 к Th2, и вместо ответа к вирусной пептидной стимуляции в обычном плане с продукцией интерферон-гамма и цитолитическим эффектом инфицированных эпителиальных клеток, продуцируются Th2 цитокины и наиболее важный из них ИЛ-4, привлекающий клетки, участвующие в аллергическом воспалении, а также ИЛ-8, туморнекротизирующий фактор и др. Цитокины взаимодействуют также с другими клетками, такими как макрофаги, и эти клетки секретируют свой профиль цитокинов. Таким образом, нарушается регуляция существующего воспаления и возникает каскад взаимно усиливающих эффектов.

Другой медиатор, который продуцируется эпителием, вовлекается в развитие астмы - оксид азота (NO). Оксид азота может оказывать антивирусный эффект и является частью ответа на вирусные инфекции верхних дыхательных путей. Он также является медиатором, усиливающим бронхиальный кровоток, эозинофильную инфильтрацию, повреждение дыхательного эпителия, и может ингибировать пролиферацию Th1 Т-клеток, сдвигая профиль Т-клеточных цитокинов в сторону Тh2 фенотипа. Кинины, представляющие пептидные гормоны, образующиеся в тканях и жидкостях, вовлекаются в патогенез астмы в связи с бронхоконстрикторным и провоспалительным действием. При экспериментальной риновирусной инфекции существенно повышается уровень кининов, а также общий уровень IgE в сыворотке. Повышение уровня вирус- и аллергенспецифических IgE может отражать нарушение регуляции продукции IgE.

Понимание механизмов, по которым респираторная вирусная инфекция ведет к воспалению, предполагает возможные направления терапевтических воздействий. Так как аллергическое воспаление изменяет иммунный ответ к вирусной инфекции, превентивная антивоспалительная терапия может способствовать восстановлению обычного механизма защиты против инфекций. Уменьшение интенсивности аллергического воспаления в дыхательных путях будет уменьшать также вероятность тяжелых атак астмы, связанных с инфекцией вирусами. Кроме того, интенсивность реакций на вирусы связана с интенсивностью существующей обструкции дыхательных путей у детей с астмой, т.е. при более тяжелой астме, когда наиболее выражена секреция провоспалительных цитокинов, ответ на вирусную инфекцию будет более выраженным. Важным фактором является количество эозинофилов в дыхательных путях.

Таким образом, основной путь - это уменьшение процессов воспаления в дыхательных путях. В соответствии с российской Национальной программой "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" у детей с легкой и среднетяжелой астмой базисными противовоспалительными препаратами являются кромогликат натрия (интал) и недокромил натрия (тайлед). Длительное, не менее двух месяцев, применение этих препаратов приводит к уменьшению числа эозинофилов как в слизистой дыхательных путей, так и в сыворотке крови, уменьшению секреции цитокинов, снижению бронхиальной гиперреактивности. Соответственно уменьшаются клинические проявления бронхиальной астмы, потребность в бронхолитиках, уменьшается частота возникновения обструктивного синдрома в период присоединения респираторных вирусных инфекций.

Ингибиция продукции цитокинов может быть достигнута такими препаратами, как кортикостероиды. Ингаляционные кортикостероиды (беклометазон, флюнизолид, будесонца, флютиказон пропионат) являются препаратами первого выбора для базисной терапии астмы тяжелого течения, а также используются у детей при неэффективности нестероидных противовоспалительных препаратов. Использование ингаляционных кортикостероидов у детей с астмой при первом появлении симптомов простуды уменьшает на 90% частоту госпитализаций по поводу астмы. Использование назальных спреев нестероидных препаратов (ломузол, кромоглин) и кортикостероидных (фликсоназе, беконазе) у детей с сочетанием бронхиальной астмы и аллергического ринита уменьшает аллергическое воспаление со стороны верхних дыхательных путей, снижает ответную реакцию на вирусные инфекции.

Другой путь - это повышение неспецифической резистентности организма детей, который может быть достигнут, как использованием иммуностимулирующей терапии, так и не медикаментозными методами. В многочисленных исследованиях была доказана эффективность иммуностимулятора микробного происхождения рибомунила, объединяющего в себе свойства специфических и неспецифических иммуностимуляторов, что связано с наличием в его составе рибосом наиболее частых возбудителей инфекций дыхательных путей (диплококки пневмонии, стрептококки, клебсиелла пневмонии). Рибомунил стимулирует полинуклеары и макрофаги, способствуют выработке ИЛ-1 и ИЛ-6, увеличивает выработку специфических антител, активность естественных киллеров. Хороший эффект оказывает на заболеваемость ОРВИ у детей с бронхиальной астмой метод интервальной гипоксической тренировки с использованием ингаляций газовой смеси с пониженным содержанием кислорода. Проведение таких повторных курсов с интервалом 3-4 месяца в 2,5-3 раза снижает частоту ОРВИ и соответственно обострения бронхиальной астмы, нормализует вегетативный тонус, стимулирует функцию надпочечников. Как правило, медикаментозные и немедикаментозные методы используются в комплексе, дополняя друг друга. Врач должен провести оценку факторов внешней среды, устранить или уменьшить воздействие домашней пыли, табака, возможных провоцирующих аллергических факторов, провести санацию носоглотки при наличии хронических очагов инфекции, использовать закаливание, дозированные физические нагрузки. Дальнейшее изучение вирусиндуцированных обострений астмы, понимание механизмов, лежащих в их основе, позволит разрабатывать новые пути терапевтических вмешательств.