Опубликовано в журнале:
»» №2 1998

Антиангинальные препараты у больных со стабильной стенокардией

Вторичная медикаментозная профилактика ишемической болезни сердца (ИБС), и прежде всего адекватная антиангинальная терапия, вносит весьма большой вклад в снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Для успешного проведения длительной антиангинальной терапии необходим ряд условий.

• Диагноз "ИБС, стенокардия" должен быть точно установлен. Так, по данным специального исследования, около 30% больных, находящихся с таким диагнозом на диспансерном учете в районных поликлиниках Москвы, не имели клинических проявлений стенокардии.
• Индивидуальный подбор препаратов или их комбинаций должен осуществляться с учетом индивидуальных особенностей больного: стадия болезни, наличие сопутствующих заболеваний, лекарственный анамнез и т.п.
• Эффективность клинически выбранного препарата следует по возможности подтверждать с помощью объективного метода исследования (например, при проведении тестов с физической нагрузкой), а также осуществлять динамический контроль за эффективностью и безопасностью регулярного применения лекарственных средств.
• Лечение должно быть приемлемым для больного экономически (цена препаратов) и психологически (особенно при комбинации препаратов), так как повышается риск возникновения побочных явлений, а необходимость принимать несколько таблеток за один прием вызывает естественную настороженность у больного.

1. Подавляющему большинству (97%) больных стабильной стенокардией может быть подобрана эффективная, по данным парных велоэргометрий, монотерапия при применении средних разовых доз основных антиангинальных препаратов.

2. При контролируемом регулярном применении подобранных разовых доз антиангинальных препаратов частота приступов стенокардии снижается в 3-4 раза, что сопровождается существенным увеличением времени пороговой нагрузки на велоэргометре.

3. Примерно половине больных при длительном регулярном применении антиангинальных препаратов необходимо повышать первоначально средний уровень их доз: у части больных из-за развития привыкания к антиангинальному эффекту этих препаратов (нитросорбид, коринфар) и у части больных - для повышения частичного антиангинального эффекта. Следует подчеркнуть, что повышение дозы препаратов при этом должно быть обосновано для каждого конкретного больного, с учетом повседневной физической активности, возможности появления побочных явлений, наличия сопутствующих заболеваний и т.д.

Таким образом, представленные данные демонстрируют большие возможности монотерапии основными антиангинальными препаратами в относительно небольших дозах. Дискуссия, которая ведется в последние годы в отношении нифедипина, требует осторожности при его применении, взвешенной оценки необходимости его приема для каждого конкретного больного со стабильной стенокардией, особенно при наличии артериальной гипертонии. По-видимому, нужны дальнейшие перспективные исследования, в которых могла бы быть уточнена роль коринфара при лечении ИБС, тем более что, как будет показано ниже, при комбинированном лечении (в частности, в сочетании с пропранололом) этот препарат позволяет достигать весьма положительных результатов.

Как показали данные специально проведенного исследования (5), нередко без учета возможностей монотерапии антиангинальными препаратами у больных стенокардией широко используются различные их комбинации.

Так, в районных поликлиниках комбинации антиангинальных препаратов могут назначаться каждому второму больному со стенокардией. Причем нередко комбинируются препараты из одной и той же группы (например: нитросорбид + нитромазь), что может приводить к возникновению серьезных побочных явлений и другим неблагоприятным последствиям.

Показаниями для назначения комбинированной терапии основными антиангинальными препаратами являются:

• невозможность проведения эффективной монетерапии;
• необходимость усиления эффекта монотерапии (например, в период повышения физической активности больных или при обострении ИБС);
• необходимость коррекции неблагоприятных гемодинамических изменений, возникающих при проведении эффективной монотерапии (например, тахикардия, вызванная нитратами или некоторыми антагонистами кальция);
• сочетание стенокардии с артериальной гипертензией или с нарушениями ритма, которые не компенсируются при монотерапии;
• непереносимость больными стандартных доз антиангинальных препаратов при монотерапии, так как при комбинации малых доз этих препаратов может быть достигнут достаточный антиангинальный эффект.

Анализ эффективности антиангинальных препаратов, назначаемых в комбинации, позволяет выявить следующие типы взаимодействия препаратов:

1. Аддитивность - эффект комбинации препаратов не превышает суммы эффектов отдельных препаратов, составляющих изучаемую комбинацию.

2. Синергизм - эффект комбинации препаратов больше, чем сумма отдельных эффектов всех препаратов, входящих в комбинацию.

3. Антагонизм - эффект комбинации препаратов слабее максимального из эффектов отдельных составляющих этой комбинации.

По данным специального исследования, проведенного С.К. Кукушкиным и соавторами в ГНИЦ ПМ (9-11), показатели эффективности комбинации как разовых, так и регулярно принимаемых доз основных антиангинальных препаратов, если оценивать средне-групповые данные, касающиеся клинического эффекта и продолжительности пороговых нагрузок на велоэргометре или тредмиле, практически не различаются между собой. Однако при индивидуальном анализе эффективности сочетанного применения антиангинальных препаратов целесообразно выявлять так называемую оптимальную комбинацию.

"Оптимальная комбинация" - это понятие, которое включает в себя как минимум три основных критерия: эффективность комбинации; ее переносимость; приемлемость для больного (т.е. наличие согласия больного длительно принимать избранную комбинацию антиангинальных препаратов).

Вместе с тем нельзя ставить знак равенства между эффективностью и оптимальностью комбинации препаратов. Эффективность комбинаций может быть примерно одинаковой, однако, с учетом переносимости комбинаций и согласия больного, ему иногда следует назначать для длительного приема менее эфективную, но более оптимальную для него комбинацию препаратов.

Сочетание изосорбида динитрата с пропранололом является одной из наиболее часто назначаемых комбинаций антиангинальных препаратов. Теоретические предпосылки целесообразности применения этой комбинации очевидны в силу присущих особенностей механизма действия изосорбида динитрата и пропранолола, поэтому при сочетанном применении они оказывают выраженное положительное влияние на гемодинамические параметры и сократимость миокарда. Так, неблагоприятные эффекты пропранолола (возможное снижение коронарного кровотока, угнетение сократимости миокарда, увеличение давления в легочной артерии, повышение сопротивления периферических сосудов и др.) компенсируются обратными эффектами изосорбида динитрата. Комбинация изосорбида динитрат + пропранолол вызывает также благоприятное перераспределение парного кровотока в пользу субэндокардиальных слоев миокарда. Комбинация 10-20 мг изосорбида динитрата и 40-80 мг пропранолола эффективна у 75% больных стабильной стенокардией (11). При длительном лечении это сочетание по своей эффективности не уступало другим комбинациям основных антиангинальных препаратов и обладало хорошей переносимостью. Однако эффект комбинации изосорбида динитрат + пропранолол достоверно не отличался от эффекта изосорбида динитрата, применяемого в отдельности в аналогичной эффективной дозе. Сочетание изосорбида динитрата и пропранолола оказалось оптимальным у 38,5% больных. Среднегрупповые данные указывают на то, что взаимодействие изосорбида динитрата с пропранололом может быть охарактеризовано как аддитивное. По результатам индивидуального анализа, проведенного С.К. Кукушкиным и соавторами, аддитивность наблюдалась у 75% больных, в 25% случаев регистрировался синергизм.

Основными побочными явлениями при указанном сочетании являются гипотензия, головная боль, головокружение, иногда возникновение изжоги и болей в эпигастральной области.

Другим часто встречающимся сочетанием антианги-нальных препаратов является комбинация нифедипина с пропранололом. Отсутствие индуцированной брадикардии, сильное вазодилатирующее действие нифедипина, включая его коронаролитическое действие и способность улучшать коллатеральный коронарный кровоток, благоприятствуют комбинации этого препарата с бета-адреноблокаторами. Наиболее благоприятной в настоящее время, по-видимому, может считаться комбинация пропранолола с нифедипином. В ряде исследований с применением объективных методов (тесты с физической нагрузкой, суточное ЭКГ-мониторирование, картирование ЭКГ в покое) показана высокая эффективность этой комбинации, причем ее эффект нередко превышал антиангинальное действие пропранолола и нифедипина, взятых в отдельности. Суточные дозы нифедипина при этом составляют 30-60 мг, а пропранолола 120-240 мг, причем увеличение дозы пропранолола, присоединяемого к нифедипину, не всегда приводит к усилению эффекта комбинированной терапии. Сочетание 3-4-разового приема нифедипина в дозах 20-30 мг и пропранолола в дозах 40-80 мг обладает высокой антиангинальной активностью (эффективно у 90% больных) при длительном лечении больных стабильной стенокардией (10, 11). По эффекту комбинация нифедипина с пропранололом в указанных дозах на протяжении всего курсового лечения достоверно отличается от монотерапии этими препаратами в аналогичных эффективных дозах. Указанное сочетание оптимально почти у половины (46,1%) больных. В среднем по группе больных взаимодействие нифедипина с пропранололом является синергическим. По данным индивидуального анализа эффективности препаратов, синергизм отмечался у 60% больных, аддитивность - у 40%. Отмечается хорошая переносимость этой комбинации.

Основные побочные реакции при сочетанием применении нифедипина и пропранолола - отеки, головная боль, покраснение лица, ортостатическое головокружение, редко слабость.

Возможность сочетания бета-адреноблокаторов и верапамила, в отличие от их сочетания с нифедипином, в настоящее время нельзя считать безусловной. Указанная комбинация требует специального обсуждения.

Известно, что как бета-адреноблокаторы, так и верапамил обладают выраженным отрицательным ино- и хронотропным эффектом, а также способностью угнетать атриовентрикулярную проводимость. M. Parker и соавторы (12), обобщившие опыт комбинированного перорального применения этих препаратов, показали, что верапамил вызывает дозозависимое снижение сократимости миокарда, особенно в присутствии пропранолола. Тем не менее данная комбинация обладает отчетливым антиангинальным эффектом. Следует подчеркнуть, что комбинация пропранолола в суточных дозах 120-320 мг и верапамила в суточных дозах 120-360 мг per os у больных с сохраненной функцией левого желудочка не вызывала частых побочных явлений, обусловленных отрицательным инотропным действием (до 10%). Однако при снижении функции выброса (30%) эта частота возрастала до 25%. Отмечено также, что при применении больших доз пропранолола (в среднем более 500 мг/сут) верапамил значительно снижает сердечный выброс и индекс ударного объема, повышает давление заклинивания в легочных капиллярах. В ряде исследований показано, что пероральное применение верапамила в комбинации с пропранололом обычно бывает безопасным у тех больных, у которых первоначальное лечение пропранололом не вызывало выраженной левожелудочковой недостаточности, гипотензии, брадиаритмии или нарушения проводимости.

Основными побочными явлениями при комбинации этих препаратов являются одышка, брадикардия, отеки, запор. Назначать указанную комбинацию следует, по-видимому, лишь в тех случаях, когда невозможно подобрать другую пероральную антиангинальную терапию.

При внутривенном сочетанном применении этих препаратов описаны фатальные случаи асистолии, в связи с чем этот способ комбинации в настоящее время не используется.

Применение комбинации изосорбида динитрата с нифедипином достаточно ограничено. Как видно из вышеприведенных характеристик, изосорбида динитрат и нифедипин обладают сходным механизмом действия, хотя являются представителями разных групп антиангинальных средств. Поэтому назначение такой комбинации требует большой осторожности и тщательного контроля состояния больного. Ограничения при сочетанном их применении связаны прежде всего с возникновением симптомов выраженной вазодилатации, клинически проявляющейся ортостатической гипотензией, снижением системного артериального давления, тахикардией, головными болями и т.д. Назначение такой комбинации, по-видимому, целесообразно только у больных с выраженным вазоспастическим компонентом и у лиц с сопутствующей артериальной гипертензией и брадикардией, а также при отсутствии противопоказаний для ее применения в случае неэффективности другой антиангинальной терапии.

Сочетание 10 мг изосорбида динитрата и 20 мг нифедипина по своей антиангинальной активности достоверно не отличается от других комбинаций и эффективно у 85% больных (11). Как оптимальное по антиангинальной эффективности сочетание изосорбида динитрата с нифедипином в указанных дозах может быть оценено всего у 15,4% больных. Переносимость этой комбинации была намного хуже других видов комбинированной терапии. Особо следует подчеркнуть, что по среднегрупповым данным взаимодействие изосорбида динитрата с нифедипином является антагонистическим. По индивидуальным данным антагонизм отмечается в 20% случаев, аддитивность - в 55% и синергизм - в 25% случаев. Следует подчеркнуть, что комбинированное назначение изосорбида динитрата и нифедипина может иметь место только при достаточно хорошо сохраненной функции левого желудочка. Широкое назначение этой комбинации врачами практического здравоохранения часто является неоправданным и небезопасным для больных.

Мнения специалистов о возможности и необходимости назначения "тройной" комбинации (изосорбида динитрата, пропранолола, нифедипина) до настоящего времени остаются довольно противоречивыми, если судить о тех единичных работах, которые опубликованы по этой проблеме к настоящему времени (13, 14). Для назначения "тройной" комбинации следует проводить строгий отбор больных. Так, по данным отдела профилактической фармакологии ГНИИЦ ПМ МЗ РФ у 22,2% больных "тройная" комбинация не может быть назначена из-за исходной гипотензии или выраженного снижения артериального давления при приеме комбинаций из двух препаратов. У всех остальных больных "тройная" комбинация обладала достаточной антиангинальной активностью, однако ее эффект достоверно не отличался от эффекта сочетания нифедипина и пропранолола. По данным С.К. Кукушкина и соавторов (11) как в среднем по группе больных, так и по индивидуальным данным взаимодействие трех препаратов было аддитивным.

Таким образом, регулярное применение основных антиангинальных препаратов у больных ИБС, стабильной стенокардией II-III функционального классов необходимо начинать с индивидуального подбора их средних доз для проведения монотерапии, применяя при возможности объективные методы верификации их эффекта (парные велоэргометрии, повторные нагрузки на тредмиле). При контролируемой монотерапии изосорбида динитратом, нифедипином, пропранололом в большинстве случаев могут быть получены такие же результаты, как и при комбинации этих препаратов в аналогичных дозах.

Проведение комбинированной терапии этими препаратами должно осуществляться в соответствии с четко определяемыми показаниями к такой терапии. Наиболее оптимальной для лечения больных со стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса следует признать комбинацию пропранолола с нифедипином в указанных дозах. Комбинация изосорбида динитрата с коринфаром в указанной группе больных со стабильной стенокардией не является оптимальной и может применяться только в исключительных случаях у больных с сопутствующей брадикардией и артериальной гипертонией, а также при отсутствии существенных нарушений функционального состояния левого желудочка.

Применение "тройной" комбинации представленных препаратов нередко ограничено исходной или возникающей при комбинации двух препаратов артериальной гипотонией.

Литература

1. Кокурина Е.В., Бочкарева E.В., Марцевич С.Ю., Шакарова С.Ш., Выгодин В.А. "Кардиология", 1985, N3, с. 35-40.
2. Рабочая группа КИАП. Кардиология, 1987, N1, с. 50-54.
3. Рабочая группа КИАП. Кардиология, 1987, NII, с. 73-77.
4. Рабочая группа КИАП. Кардиология, 1989, N2, с. 38-42.
5. Бехбузова Д.А., Кокурина Е.В., Островская Т.П., Бочкарева Е.В., Урумбаев Р.К., Выгодин В.А. Бюллетень ВКНЦ АМН СССР, 1985, 1, с. 95-100.
6. Bassan M., Weiler Revall D., Shaler 0. et al. Brit. Med. J., 1992, v.289, p.1067-1070.
7. Chan F., Heo J., Garibian G. et al. Am. Heart J, 1988, v.116, p. 838-848.
8. Кокурина Е.В., Кукушкин С. К. Кардиология, 1991, 9, С.80-84.
9. Кукушкин С.К., Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В., Метелица В.И. Тер. архив, 1993, 4, с.43-49.
10. Кукушкин С.К., Выгодин В.А., Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В. Кардиология, 1993, 5, с. 18-21.
11. Кукушкин С.К., Метелица В.И., Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В. Тезисы доклада научно-практической конференции "Актуальные вопросы профилактики неинфекционных заболеваний", 1993, с.14-18.
12. Parner M., Leon M.B., Bonon R.O. et al. Am J. Cardiol., 1989, v.50, p.903-912.
13. Tolins M., Weir E.K., Chesler E., Pierpon G.L., J. Am. Coll. Cardiol., 1984, v.168, p.1051-1057.
14. Nesto R.W., White H.D., Ganz P. et al. Am. J. Cardiol., 1985, v.55, р.3Е-8Е.м