Опубликовано в журнале:
»» №1 1998

Выбор жаропонижающих средств

Лихорадка - наиболее частый и один из самых важных симптомов заболеваний детского возраста. Хотя повышение температуры не является специфическим симптомом, типы температурных реакций (температурных кривых) и их значение в дифференциальной диагностике известны очень давно. Они отражены практически во всех учебниках и руководствах по педиатрии, однако вопросы выбора лекарственных средств для терапии остаются и, видимо, будут оставаться достаточно актуальными.

Следует согласиться с мнением автора монографии "Лихорадки у детей" М.I. Lorin (1985), что "...автоматически назначать каждому ребенку с повышенной температурой тела аспирин (или другие антипиретические средства) так же неразумно, как проводить переливание крови каждому ребенку, страдающему анемией". Тем не менее, как при амбулаторном лечении, так и в стационарах большая часть назначений жаропонижающих препаратов не носит медицинского характера (не только по абсолютным, но и по относительным показаниям). Причин достаточно много: нарушение самочувствия ребенка, реакция родителей на лихорадку, доступность лекарственных средств, желание врача провести симптоматическое лечение без выяснения причин симптома и т.д. В таком случае желательно знать, существует ли достаточная стандартизация выбора препарата для лечения лихорадки и на чем может основываться этот выбор.

К лекарственным препаратам с жаропонижающим эффектом относится вся группа нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), имеющая в своем составе производные салициловой кислоты (наиболее известный представитель ацетилсалициловая кислота), пиразолона (анальгин, амидопирин), индола (индометацин), антраниловой кислоты (мефенамовая кислота), пропионовой кислоты (ибупрофен), фенилуксусной кислоты (вольтарен), оксикамов (пироксикам) и производные анилина (фенацетин, парацетамол). Все НПВС обладают единым известным на сегодняшний день механизмом действия: блокада фермента циклооксигеназы (простагландинсинтетазы) и снижение синтеза простагландинов.

Этот механизм обуславливает не только основные эффекты НПВС - противовоспалительный, жаропонижающий и анальгетический, но и ряд нежелательных эффектов (например, поражения желудочно-кишечного тракта в результате снижения цитопротекторных простагландинов).

Жаропонижающий эффект НПВС опосредован снижением синтеза простагландинов в центральной нервной системе (гипоталамус), что приводит к снижению "установочной точки" (повышенной под действием эндогенных пирогенов) гипоталамуса и снижению повышенной температуры. В таком случае возникает вопрос: нельзя ли использовать любой препарат группы НПВС для антипиретической терапии?

Первыми препаратами для лечения лихорадки были салицилаты - сначала растительного (кора ивы), а затем синтетического (аспирин) происхождения. В дальнейшем (30-е годы) для этой цели использовались фенацетин, затем производные пиразолонов (анальгин, амидопирин, бутадион). С момента изучения побочных эффектов лекарственных средств, приведшего к созданию клинической фармакологии как научной дисциплины, были выявлены побочные (нежелательные) эффекты указанных жаропонижающих средств. К ним относятся, например, фенацетиновая нефропатия, развитие тяжелых реакций со стороны костномозгового кроветворения (пиразолоны), поражение желудочно-кишечного тракта и другие. Часть нежелательных эффектов НПВС обусловлена единым механизмом действия (блокадой других тканевых простагландинов), например, аспириновая астма или нарушение функции почек при использовании производных индола (индометацин), часть, возможно, имеет характер идиосинкразии (агранулоцитоз) или присуща только одной группе НПВС (как антивитамин К-эффект для аспирина). Понимание преимущественно симптоматического характера антипиретической терапии направило эволюцию стандарта выбора жаропонижающих лекарственных средств в сторону максимальной безопасности.

Кроме физических методов снижения лихорадки (в сущности контрпатогенетических, поскольку причина инфекционной лихорадки - смещение установочной метки гипоталамического центра, а не недостаток теплоотдачи) и использования ацетилсалициловой кислоты (АСК - безальтернативного лекарственного средства до 60-х годов), были оценены недостатки пиразолоновых НПВС (анальгин, амидопирин, бутадион - развитие агранулоцитоза с летальностью более 50%) и фенацетина (фенацетиновая нефропатия). Данные препараты полностью исключены (кроме особых показаний) из использования в детской практике ряда стран (США) в связи с их небезопасностью. Максимально выраженная блокада почечных простаг-ландинов и возможное снижение клубочковой фильтрации при использовании индометацина сразу определили ограничение его возрастного использования (дети до 14 лет), кроме тяжелых ревматических заболеваний с неблагоприятным прогнозом. Частично в связи с этими особенностями производных индола они не рассматривались в альтернативном стандарте жаропонижающей терапии.

Более сложную эволюцию претерпело отношение к АСК в качестве жаропонижающего средства. В связи с выраженным и неселективным подавлением синтеза простагландинов производными салициловой кислоты количество нежелательных эффектов в данной группе НПВС таково, что по мнению клинических фармакологов "...если бы сегодня аспирин проходил клинические испытания, то вряд ли получил бы разрешение на использование". Это утверждение в меньшей степени относится к использованию АСК как жаропонижающего, так как во многом его нежелательные эффекты реализуются при длительном использовании и/или в высоких дозах. Тем не менее факт совпадения использования аспирина при вирусных инфекциях и развития у детей синдрома Reye (острая жировая дистрофия печени и поражение ЦНС с высокой летальностью) заставил ограничить его применение у детей до 12 лет. Несмотря на то, что достоверные механизмы ответственности АСК за развитие синдрома Reye неизвестны, такое ограничение представляется разумным с точки зрения стандарта максимальной безопасности.

К тому же с момента появления в ассортименте жаропонижающих средств ацетаминофена (парацетамола) аспирин перестал быть безальтернативным лекарственные средства для лечения лихорадки. Крайне слабые анальгетический и противовоспалительный эффекты ацетаминофена, связанные с его слабым подавлением синтеза тканевых простагландинов, оказались достоинствами в отношении выбора при терапии лихорадки. В некоторой степени был достигнут образ "идеального", точнее "оптимального" жаропонижающего лекарственного средства в педиатрии: селективного блокатора синтеза простагландинов в ЦНС с минимальными нежелательными эффектами.

Таким образом, общепризнанным препаратом выбора при стартовой терапии лихорадки у детей в настоящее время является ацетаминофен (парацетамол). Альтернативным средством при отсутствии подозрения на острую вирусную инфекцию у детей до 12 лет может рассматриваться аспирин. Известным преимуществом лекарственных форм ACKS, содержащих буферные основания, является меньшая частота (но не полное предупреждение) поражений желудочно-кишечного тракта.

Все препараты группы НПВС обладают жаропонижающим действием, но производные пиразолонов (анальгин, амидопирин) не должны использоваться для лечения лихорадки у детей в любых возрастных группах. Известным возражением со стороны врачей-педиатров, особенно ургентных служб, против такого жесткого ограничения использования анальгина является утверждение: "...мы всегда так делаем, когда парацетамол неэффективен, и чем снижать лихорадку, если нужен препарат для внутримышечного введения?". В отношении стереотипа жаропонижающей терапии можно лишь еще раз отметить: обязательным стандартом выбора лекарственных средств является максимальная безопасность. Как ни редко возникает агранулоцитоз при использовании пиразолоновых НПВС, прогноз его несопоставим с прогнозом симптоматической лихорадки. Кроме того, лекарственные формы парацетамола (таблетки, жидкие лекарственные формы, свечи) позволяют его использовать практически всегда, за исключением ситуаций одновременной диареи, рвоты и/или коматозного состояния ребенка. Следует помнить, что жаропонижающий эффект парацетамола обеспечивается разовой дозой 10-15 мг на кг массы тела, а для аспирина 30 мг/кг в сутки. При использовании ректального пути введения доза парацетамола должна быть увеличена на 50%. Анализ использования препарата показывает, что нарушение режима дозирования (игнорирование фактического веса ребенка) является наиболее частой причиной неоправданной замены его анальгином. Можно отметить, что врачи-педиатры практически не обсуждают наличие в группе НПВС инъекционной лекарственной формы диклофенака натрия (вольтарена), не имеющего угрожающих жизни побочных эффектов. Диклофенак достаточно часто используется в ревматологии, но как и другие НПВС обладает жаропонижающим действием.

В таком случае применение анальгина в качестве жаропонижающего средства должно быть ограничено крайне тяжелым состоянием ребенка, невозможностью использования лекарственных форм парацетамола и абсолютными показаниями к антипиретической терапии.

Объем медицинской информации, в тот числе и касающейся вопросов терапии, резко возрастает с каждым годом. На основании рекламной информации возникает иллюзия полной безопасности симптоматической жаропонижающей терапии. Но, кроме отсутствия полностью безопасных лекарственных средств вообще, и парацетамола в частности (пример - необратимые повреждения печени из-за образования токсических метаболитов при передозировке парацетамола и/или у больных с тяжелыми поражениями печени), для врача остается нерешенным основной вопрос: как же влияет "симптоматическая" или "арифметическая" (при лихорадке более 38,5°) жаропонижающая терапия на прогноз основного заболевания? Если в прогнозе течения ОРВИ у детей (как наиболее частой причины лихорадок инфекционной природы) наибольшее значение имеет своевременная диагностика и терапия осложнений, то "декретированное" назначение жаропонижающих лекарственных средств врачом является лучшим способом отсрочить диагностику присоединения бактериальных инфекций или возможность заподозрить первичную бактериальную инфекцию как причину лихорадки. Анализ использования жаропонижающих лекарственных средств в амбулаторной и госпитальной практике показывает, что поздняя диагностика и соответственно терапия заболеваний, протекающих с бактериемией (например, бактериальный эндокардит, сепсис), зачастую обусловлена тем, что врач не анализирует температурную кривую в условиях постоянной жаропонижающей терапии. Оценка эффективности противомикробной терапии, во многом опирающаяся на динамику лихорадки как основного симптома (при установленном диагнозе), также затруднена при беспорядочном назначении антипиретических лекарственных средств. В то же время, безусловно, существуют значимые медицинские показания для симптоматической жаропонижающей терапии, подробно рассмотренные в упоминавшейся монографии М. Lorin.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Препаратом выбора при стартовой терапии лихорадочных состояний у детей является ацетаминофен (парацетамол) в связи с его максимальной (в сравнении с другими лекарственными средствами) безопасностью.

2. Ограничениями использования парацетамола могут быть:
- тяжелые поражения печени;
- одновременное использование лекарственных средств, конкурирующих с парацетамолом на путях биотрансформации в печени;
- невозможность использования энтерального или ректального пути введения препарата.

3. При отсутствии подозрений на наличие у ребенка острой вирусной инфекции (в особенности вызванной вирусами гриппа, ветряной оспы или герпеса) и возрасте старше 12 лет в качестве жаропонижающего лекарственного средства может быть использован аспирин.

4. Парацетамол и аспирин требуют правильного режима дозирования, предполагающего расчет препарата и оценку его эффективности с учетом массы тела ребенка.

5. Анальгин и амидопирин должны быть исключены из стартовой терапии лихорадки у детей, если возможно использование парацетамола и/или аспирина. При назначении пиразолонов должны быть установлены абсолютные показания к жаропонижающей терапии.

6. Физические методы снижения лихорадки могут использоваться в течение короткого времени как дополнение к фармакологической антипиретической терапии.

7. Учитывая частое самостоятельное использование жаропонижающих средств родителями ребенка, врач-педиатр должен в достаточном объеме информировать их об особенностях выбора, режиме дозирования и оценке эффективности лечения.

Лиетратура

1. "Диагноз и прогноз детских заболеваний". М.С. Маслов. Л., Медгиз, 1948.
2. "Лихорадки у детей". М.И. Луорин. М., Медицина, 1985.
3. "Справочник педиатра по клинической фармакологии". В.А. Гусель, И.В. Маркова. Л., Медицина, 1990.
4. "Клиническая фармакология". Д.Р. Лоуренс, П.Н. Беннит. М., Медицина, 1991.