Опубликовано в журнале:
»» №4 2000 НА ФАРМРЫНКЕ РОССИИ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
для лечения рака молочной железы

Т.М. ЛИТВИНОВА,
АССИСТЕНТ КАФЕДРЫ

Несмотря на значительные достижения последней четверти века в понимании этиологии и клиники рака молочной железы, а также кардинальные изменения в подходах к лечению, проблема борьбы с ним продолжает оставаться серьезной. Основные научные исследования направлены на изыскание путей снижения смертности при данной патологии с помощью ранней диагностики и адекватного локального лечения, в том числе химио- и гормонотерапии. Для их реализации, с учетом индивидуальных особенностей как течения заболевания, так и организма больной, требуется широкий ассортимент противоопухолевых средств.

В связи с этим представляет интерес анализ целевого сегмента фармацевтического рынка России, в частности лекарственных средств, предназначенных для лечения рака молочной железы, в 1997-2000 годах. Исходные данные получены в ходе контент-анализа информационных источников: "Государственный реестр лекарственных средств", "Регистр лекарственных средств России", "Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России". Отбор лекарственных средств (ЛС) базировался на предварительном изучении основных методов современной лекарственной терапии этого заболевания, а также на указаниях в инструкциях к ЛС.

За период исследования в РФ зарегистрировано 180 торговых названий ЛС, систематизация которых проведена в соответствии с Международными непатентованными наименованиями (МНН) и анатомо-терапевтическо-химической системой классификации (АТС), принятой и рекомендованной ВОЗ (1995). Общий ассортимент лекарственных средств для лечения рака молочной железы можно систематизировать в 16 групп (см. таблицу). Наибольшее место (19,4%) в структуре ассортимента занимают алкалоиды растительного происхождения; антагонисты гормонов и родственные им средства - 17,2%; антиметаболиты - 14,4%. Доли остальных групп составляют менее 10%, в том числе 8,3% в структуре приходится на цитотоксичные антибиотики; прогестагены, алкилирующие средства и фитопрепараты занимают соответственно 7,2%, 6,1% и 5,6%.

ПРЕДЛОЖЕНИЯ ЛС, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, НА РОССИЙСКОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ В 1997-2000 ГОДАХ

Оставшиеся менее 22% в структуре ассортимента составляют следующие группы препаратов: андрогены - 4,4%, другие противоопухолевые средства - 4,0%, гормоны и родственные средства - 3,3%, гормональные противозачаточные средства системного действия - 2,8%. Иммуностимуляторы и анаболические стероидные средства в структуре занимают по 1,6%; на долю противоопухолевых средств и эстрогенов приходится 1,1% и 0,6% соответственно. Субстанции карубицина (противоопухолевый антибиотик) и фотретамина (фосфорорганическое соединение) не имеют пока группы АТС, но отнесены к противоопухолевым средствам. Такие ЛС, как пентоксил, леакадин и ликопид, также пока не отнесены в определенные группы.

В общем ассортименте доминируют монопрепараты - 92,2% (166), на основе 41 действующего вещества. Остальные ЛС, в числе которых препараты из растений и бактерий, относятся к комбинированным, так как содержат комплекс веществ. Их доля в ассортименте составляет 7,8% - всего 14 препаратов. С расширением фармацевтического рынка России в последнее десятилетие процесс обновления ассортимента лекарств для лечения рака молочной железы значительно ускорился. Анализ сроков регистрации препаратов в России показал, что до 1992 г. ассортимент составлял всего 40 наименований препаратов. К 2000 г. он увеличился в 4,5 раза, причем среди отдельных групп с обновлением от 10% (андрогены; индекс обновления 0,1 - отношение новых препаратов, зарегистрированных в последние 3 года, к общему числу) до 100% (другие противоопухолевые средства). По всему ассортименту индекс обновления равен 0,5, что свидетельствует о прогрессивных тенденциях в лечении рака молочной железы и возможной доступности для российских женщин назначения им современных эффективных лекарств.

Большую часть (57,8%) в структуре занимают лекарственные формы для инъекций (водные, спиртовые и масляные растворы), что обусловлено спецификой лечения на этапе химио- и гормонотерапии. Примерно третья часть (34,4%) приходится на твердые лекарственные формы. Жидкие формы для внутреннего применения и дозированные аэрозоли представлены в общей структуре ассортимента незначительно - 6,7% и 1,1% соответственно.

Доминирующая доля в ассортименте лекарственных средств для лечения рака молочной железы приходится на зарубежные препараты - 85,0% (153). В то же время рейтинг 27 стран-производителей ЛС для лечения рака молочной железы и зарегистрировавших их в России показал, что первое место по числу препаратов на рынке занимает Россия - 27 препаратов (15,0%). Германия и Индия предлагают меньший ассортимент - 20 (11,0%) и 15 (8,3%) препаратов соответственно. Остальные страны-производители зарегистрировали на российском фармацевтическом рынке от 1 до 11 препаратов.

Особенности ассортимента отдельных групп

1. Алкилирующие средства

Алкилирующие средства применяются для лечения рака молочной железы главным образом в качестве компонента комбинированной химиотерапии. Их действие основано на переносе алкильных групп на различные компоненты клетки, что сопровождается цитотоксическими эффектами. Наиболее важным действием является алкилирование ДНК, которое приводит к гибели пораженной клетки. Побочным эффектом данной группы ЛС являются угнетение функции костного мозга и сопутствующие лейко- и тромбоцитопения, которые исчезают при прекращении приема препаратов.

На российском фармацевтическом рынке эта группа ЛС представлена 11 препаратами пяти действующих веществ, объединенных в три подгруппы: аналоги азотистого иприта, этиленамина и нитрозомочевины. Подгруппа аналогов азотистого иприта включает 8 ЛС, 5 из которых содержат одно действующее вещество - циклофосфамид (ледоксина, циклофосфамид-тева, циклофосфан, цитоксан, эндоксан). Лейкеран и хлор-бутил разработаны на основе хлорамбуцила. Алкеран содержит мелфалан.

Подгруппа этиленаминов представлена тиофосфамидом и тиотепа-тиоплексом. Единственный природный сахаросодержащий препарат нитрозомочевины - занозар - интересен тем, что обладает минимальной токсичностью в отношении костного мозга. Регистрация алкилирующих средств осуществлялась с 1972 г., причем вначале это были два российских препарата: циклофосфан и хлорбутил, в последние годы зарегистрирован только эндоксан производства Германии. Значительную долю ассортимента этой группы представляют препараты зарубежного производства (82%). Алкеран, занозар, тиотепа-тиоплекс и тиофосфамид выпускаются только в форме порошка для инъекций, остальные 7 препаратов применяются в таблетках, драже или в виде раствора для инъекций.

2. Антиметаболиты

Метаболизм опухолевых клеток имеет некоторые отличия по сравнению с нормальными клетками, поэтому пораженные клетки более восприимчивы к некоторым антиметаболитам и структурным аналогам. Для многих ЛС это был целенаправленный синтез на основе знаний о клеточных процессах, хотя некоторые из них первоначально были открыты как антибиотики.

Антиметаболиты представлены аналогами фолиевой кислоты и пиримидина. В группе 26 препаратов четырех действующих веществ, причем 15 из них (58%) - это синонимы метотрексата, являющегося антагонистом фолиевой кислоты. Синонимов флуороурацила (подгруппа аналогов пиримидина) всего 7; 3 - у действующего вещества тегафур. Гемцитабин производится под одним торговым названием. На отечественном рынке эти противоопухолевые средства представляют 16 стран-производителей, среди которых и Россия. Практически все ЛС этой группы выпускаются в форме раствора для инъекций и в таблетках, за исключением флуороурацила, который применяется в стационарных условиях только парентерально.

3. Алкалоиды растительного происхождения и другие природные вещества

Препараты этой группы вызывают остановку митотического цикла пораженных клеток. Однако нейротоксический эффект, как побочное действие препаратов, ограничивает их применение только короткими курсами.

Эта группа ЛС - самая значительная по количеству препаратов. В ней 35 торговых названий, содержащих семь действующих веществ. Анализ ассортимента согласно АТС-классификации показал, что в терапии рака молочной железы используют следующие основные группы: алкалоиды барвинка и их аналоги, производные подофиллотоксина и таксаны. Наибольший удельный вес занимают алкалоиды барвинка и его аналоги - 51,4% (винбластин, винкристин, винорельбин, виндезим); 31,5% составляют производные подофиллотоксина (этопозид); остальные 17,1 % приходятся на таксаны (паклитаксел, доцетаксел). В подгруппе алкалоидов барвинка зарегистрировано 18 ЛС, среди которых 10 являются синонимами винкристина, 6 - винбластина; винорельбин и виндезим представлены одним торговым названием. На основе производных подофиллотоксина разработаны 11 препаратов, содержащих одно действующее вещество. Такцаны представлены 6 препаратами, основу которых составляют два действующих вещества. Значительная доля ассортимента этой группы приходится на препараты зарубежных стран (71,5%), среди которых Франция и Индия зарегистрировали по 6 и 5 ЛС соответственно; Италия, Бельгия, Австралия, Венгрия, Израиль, США, Мексика - по 2. Группа значительно обновлена в последние годы, индекс обновления 0,6. Все препараты выпускаются только в форме порошка для инъекций.

4. Цитотоксичные антибиотики и родственные субстанции

Скрининг продуктов жизнедеятельности микроорганизмов привел к открытию нескольких ингибиторов роста, которые оказались эффективными для химиотерапии рака молочной железы. Цитотоксичные антибиотики связываются с ДНК посредством встраивания между специфическими основаниями и блокируют синтез новых ДНК, влияя на репликацию. К наиболее эффективным из них относятся антрациклиновые антибиотики, выделенные из почвенного гриба. ЛС данной группы применяются в основном в комбинации с другими препаратами, например, с производными нитрозомочевины и циклофосфамидом, с которыми они действуют как синергисты, вызывая более продолжительную ремиссию, чем при монотерапии. При таком методе лечения уменьшаются некоторые токсические эффекты, которые возможны при назначении больших доз доксорубицина.

На российском фармацевтическом рынке антрациклиновые антибиотики представлены 15 препаратами трех действующих веществ. Это производные доксорубицина (10 наименований ЛС); 3 препарата являются синонимами митоксантрона; эпирубицин представлен 2 ЛС. В основном все препараты зарубежного производства, кроме доксорубицина гидрохлорида, зарегистрированного Россией в 1988 г. За последние 6 лет исследуемая группа обновлена на 70%. Лекарственной формой антрациклинов являются растворы для внутривенного введения.

5. Другие противоопухолевые средства

Среди других противоопухолевых средств в классификации АТС выделяют только одну подгруппу, применяемую для лечения рака молочной железы. В нее вошли препараты карбоплатина, относящегося к соединениям платины. Активным действием препаратов обладает неорганический металлосодержащий комплекс, который, по-видимому, является синергистом других противоопухолевых средств.

Карбоплатин зарегистрирован под 7 торговыми названиями препаратов зарубежного производства, причем первой была Австралия в 1995 году (карбоплатин). Препарат чешского производства циклоплатин предлагается с 1998 года. Все ЛС выпускаются в порошках или растворе для инъекций.

6. Гормоны и родственные средства

В настоящее время известно, что нарушение гормонального фона у женщин может приводить к развитию рака молочной железы. Рак, возникший в этой ткани, может быть подавлен или стимулирован соответствующим изменением гормонального баланса. Поэтому важной является разработка паллиативной терапии половыми гормонами.

На фармацевтическом рынке России предлагается 4 препарата двух действующих веществ, относящихся к эстрогенам (фосфэстрол и этинилэстрадиол), и 2 ЛС, являющихся синонимами гозерелина, отнесенных к группе аналогов гонадотропных рилизинг-гормонов. Эстрогены, применяемые для лечения рака молочной железы, появились в арсенале онкологов в семидесятых годах, в основном это отечественные препараты. Великобритания в 1993 г. и Индонезия в 1995 г. зарегистрировали на российском рынке препарат золадекс - синтетический пептидный аналог естественного гонадотропин-рилизинг гормона. Индекс обновления изучаемой группы незначителен и составляет всего 0,2.

7. Антагонисты гормонов и родственные средства

Антагонисты гормонов систематизированы в 2 подгруппы: антиэстрогены и ингибиторы ферментов. Эта группа по количеству достаточно велика: 31 препарат на основе пяти действующих веществ. К антиэстрогенам относятся 26 ЛС, содержащих 2 действующих вещества (тамоксифен и торемифен), причем 25 являются синонимами тамоксифена. Долгое время "золотым стандартом" гормонотерапии рака молочной железы, особенно у женщин старше 45 лет, был антиэстроген тамоксифен, конкурирующий с эндогенными эстрогенами за связывание с рецепторами эстрогена. Поиски более эффективных средств привели к созданию ряда новых препаратов (торимифен). Наибольший интерес представляет группа ингибиторов ферментов (аромаз). После наступления менопаузы эстрогены образуются в основном за счет периферической ароматизации андрогенов. Аромаза, присутствующая в жировой ткани печени, молочной железе и ее опухолевой ткани, превращает андрогены в эстрогены. Ингибиторы аромазы тормозят этот процесс.

Первым нестероидным ингибитором аромазы стал аминоглютетемид, позднее были созданы анастрозол и летрозол. По количеству ЛС подгруппа незначительна: 5 торговых названий трех действующих веществ. В целом препараты группы антагонистов гормонов появились в арсенале врачей-маммологов с 1992 года, причем 96,8% всех предложений на фармацевтическом рынке составляют препараты зарубежного производства. Выпускаются они только в виде таблетированных лекарственных форм.

8. Иммуностимуляторы

Механизм действия иммуномодулирующих средств на течение рака молочной железы до конца не изучен. Целью всех научных исследований, ведущихся в этой области, является создание препаратов, усиливающих иммунный ответ у пациенток. Основные показания к применению таких средств - лечение иммунодефицитных расстройств и рака. При раке молочной железы применяются ЛС двух видов: цитокины и другие иммуностимуляторы. Группа цитокинов представлена интерфероном b (ребиф) и филграстимом (нейпоген). Оба препарата зарубежного производства, зарегистрированы соответственно в 1997 и в 1994 году. К иммуностимуляторам, использующимся в терапии рака молочной железы, относится отечественный препарат вилозен, появившийся на рынке в 1987 году. Все ЛС этой группы выпускаются в форме порошка для инъекций.

9-12. Половые гормоны и модуляторы функции половых органов

Одним из традиционных методов, сохранившим свое значение в терапии рака молочной железы, является гормонотерапия. Механизм противоопухолевого действия гормонов сложен, так как иногда диаметрально противоположные агенты дают одинаковый результат. Полагают, что гормональные агенты связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, в результате чего тормозится продукция или высвобождение факторов, способствующих росту опухоли. Успех гормонотерапии зависит от множества прогностических факторов, среди которых особенно важен рецепторный статус опухоли. В опухолевых клетках выявлены высокоспецифические рецепторные белки для эстрогенов, прогестерона и андрогенов, Согласно АТС - классификации в группу половых гормонов, используемых для лечения рака молочной железы, входят: гормональные противозачаточные средства системного действия (мегестрол, норэтистерон), андрогены (тестостерон), эстрогены (синестрол) и прогестагены (гестонорона капроат, гидроксипрогестерона капроат, медроксипрогестерон). В подгруппе прогестагенов 13 препаратов трех действующих веществ. К сожалению, только один из них - оксипрогестерона капроат - отечественного производства. Остальные 12 (92%) - зарубежных производителей. По 3 препарата зарегистрировали Германия и Индонезия; по 2 - Бельгия и Италия; Мексика и Великобритания - по 1. Подгруппа обновлена незначительно - индекс 0,3. Действующее вещество - тестостерон - зарегистрирован в России в 8 торговых названиях, причем 37,5% приходится на отечественных производителей. По 2 препарата предлагают Индия и Нидерланды, один препарат - Польша. В 70-80-х гг. на российском фармацевтическом рынке появились андрогены. Гормональные противозачаточные средства системного действия стали применяться в лечении рака молочной железы с 1993 г. Эта подгруппа незначительна по количеству - 5 торговых названии, содержащих два действующих вещества. Мегестрол выпускается под названием "мегейс" в США и Германии. Эти ЛС предназначены в основном ддя приема внутрь в таблетках; мегейс (производства США) выпускается в виде суспензии для внутреннего применения.

Эстрогены разработаны на основе гексестрола, выпускающегося в России под названием синестрол. Препарат зарегистрирован в 1970 году и рекомендуется к применению в форме таблеток и масляного раствора для инъекций.

13. Анаболические стероидные средства

Анаболические стероидные средства применяют в комбинации с другими ЛС для химиотерапии рака молочной железы у женщин в пременопаузном периоде. В эту группу входят производные эстрена-нандролона - ретаболил, декадураболин, феноболин. Эти монопрепараты, зарегистрированные в период с 1971 по 1980 год, выпускаются в виде масляных растворов для инъекций.

14. Фитопрепараты

По современным представлениям эффективность фитотерапевтических средств, используемых для лечения рака молочной железы, зависит от содержания действующих веществ (аминокислоты, микроэлементы, птерины, свободные фенолы, полисахариды, стерины, лигнин).

Ассортимент фитопрепаратов в настоящее время составляет 10 торговых названий, причем четыре ЛС содержат комплекс веществ из эхинацеи (иммунал, эхинабене, эхинацея Гексал, эхинацея ликвидум). Препараты бефунгин и березовый гриб чага получены из грибных наростов, образуемых на березах фитогенным паразитом. Французский препарат эндотелон разработан на основе экстракта виноградных косточек. Действие препаратов, в состав которых входит эхинацея, обусловлено компонентами полисахаридной природы. Эти ЛС способствуют повышению активности неспецифических факторов защиты организма и оказывают иммуностимулирующее действие. Они предлагаются зарубежными производителями с 1993 года. Выпускаются в виде капель и сока - раствора для внутреннего применения.

Эндотелон - единственный фитопрепарат, выпускаемый в таблетках. Фармакологическое действие определяется процианидоловыми олигомерами, которые оказывают защитное действие на эндотелий сосудов. Препарат показан при симптоматических нарушениях, обусловленных лимфатической недостаточностью после проведенной химиотерапии, зарегистрирован в России в 1995 году.

15. Противоопухолевые средства

Указание на фармакотерапевтическое действие противоопухолевых средств субстанций карубицина и фотретамина послужило аргументом для их объединения в группу. Карубицин (карминомицина гидрохлорид) представляет собой противоопухолевый антибиотик, производимый в России с 1979 года в форме порошка для инъекций. Фотрин содержит действующее вещество фотретамин, которое является синтетическим фосфорорганическим соединением, выпускается отечественным производителем также с 1979 года в виде порошка для инъекций.

16. Препараты, не отнесенные к группам

Сюда включены четыре препарата: пентоксил, ликопид и леакадин (2), который выпускается двумя латвийскими производителями. По химическому строению пентоксил является производным пиримидина. Его фармакологическое действие заключается в стимуляции метаболических процессов, в том числе лейкопоэза, поэтому он используется при состояниях, сопровождающихся лейкопенией, которая сопутствует проводимой химиотерапии. Выпускается в России с 1972 года в форме таблеток и порошка для внутреннего применения. Препарат леакадин - иммуномодулирующее средство, назначается в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами при химиотерапии рака молочной железы. На фармацевтическом рынке зарегистрирован латвийскими производителями в 1992 г. Выпускается в таблетках и форме лиофильного порошка для инъекций.

Ликопид представляет собой структурный фрагмент клеточной стенки бактерий. Оказывает иммунокорригирующее и противовоспалительное действие. Выпускается отечественным производителем в таблетках с 1995 года.

Таким образом, фармацевтический рынок противоопухолевых средств, применяемых для лечения рака молочной железы, характеризуется разнообразием препаратов отечественного и импортного производства. Их ассортимент позволяет врачам-онкологам подбирать больным индивидуальные схемы и методы лечения. В настоящее время за рубежом ведутся исследования в области поиска альтернативных методов лечения раковых заболеваний. К ним относится стимулирование защитных сил организма за счет применения модификаторов биологических реакций. Среди таких средств выделяется класс противоопухолевых сахаридов. Так, например, в Японии и США проходят клинические испытания b-1,3-связанных глюканов, фруктаны, глюкоманнаны. Специалистами Университета г. Киото (Япония) изучаются проблемы клинического использования систем доставки лекарственного вещества с помощью макромолекулярных носителей при терапевтическом лечении злокачественных опухолей. Ряд противораковых институтов разрабатывает другие соединения с противораковой активностью, клиническое изучение которых планируется в ближайшее время или уже проводится.

В связи с этим можно прогнозировать дальнейшее расширение ассортимента лекарственных средств для лечения рака молочной железы на мировом фармацевтическом рынке, а следовательно, ожидается увеличение целевого сегмента предложений на рынке России.

Литература

1. Гольберт 3.В., Островцев Л.Д, Сорокин Э.С. О раннем и "скрытом" раке молочной железы. // Вопросы онкологии. 1981, N 10, с. 34-39
2. Горбунова B.A. Рак молочной железы: проблемы гормонотерапии. // Новый медицинский журнал. 1998, N2, с. 7-11
3. Варпаховская И. Противоопухолевые препараты. // Remedium. 1998, N1, c. 38 - 41
4. Возный Э. Рак молочной железы. // Фармацевтический вестник. 1998, N19, с. 10-11
5. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко М.В. Минимальный рак молочной железы. СПб., Гиппократ, 1992, с 240
6. Холин А.В. Диагностика рака молочной железы: перспективы. // Маммология. 1996, N4, с. 33-35
7. Deutsche Apotheker Zeitung. 1991, N 25, 1305-1308