Опубликовано в журнале:
»» №2 2000 NОТА ВЕNЕ!

КАК ТОЧНО ВЫБРАТЬ ДОЗИРОВКУ

Индивидуальное дозирование (individualizing dosage regimens) может существенно усилить эффект и в некоторых случаях даже определить успех терапии при использовании лекарственных препаратов с узким терапевтическим коридором, зона положительного эффекта которых расположена в непосредственной близости от зоны риска. Для целого ряда лекарственных препаратов (антибиотики, антиаритмические, антиконвульсанты, циклоспорины и др.) назначение средних доз без учета информации об уровне препарата в крови может приводить к непредсказуемым последствиям. Совершенствующиеся способы измерения концентраций лекарственных препаратов в крови являлись базой для развития такого подхода.

Основная идея терапевтического лекарственного мониторинга и индивидуализации дозирования основана на следующем положении. Молекулы препарата в месте действия находятся в равновесии с молекулами этого же препарата в плазме крови, и, следовательно, для получения информации о концентрации препарата в месте действия для большинства лекарств достаточно знать их концентрацию в крови. А это значит, что для таких лекарств должны существовать определенные средние диапазоны значений концентрации препарата в крови, соответствующие оптимальному терапевтическому эффекту. В результате исследований для многих лекарственных препаратов были установлены терапевтические пределы концентрации, позволяющие получить у большинства больных желаемый терапевтический эффект без проявления побочного действия, вызванного передозировкой. С учетом вероятностной природы термин "терапевтические рамки" (the therapeutis range) можно определить как "диапазон концентраций препарата в крови, в пределах которого существует достаточно высокая вероятность получения положительного терапевтического эффекта и достаточно низкая вероятность появления побочных эффектов".

При лечении пациента и назначении лекарственной терапии врачу приходится одновременно решать две основные задачи: достичь положительного эффекта и избежать проявлений побочных эффектов. Использование подхода терапевтических границ во многих случаях помогает врачу в решении этих задач на основе выбора наилучшей схемы дозирования лекарственных препаратов.

Однако простое измерение уровней препарата в сыворотке крови без использования программного обеспечения, осуществляющего моделирование поведения препарата в организме и расчет оптимального режима дозирования, обычно бывает неэффективно даже для лекарственных препаратов, терапевтические рамки которых хорошо известны.

Анализ литературы показывает, что одновременно с широким внедрением в клиническую практику метода дозирования препаратов с применением усредненного терапевтического коридора концентраций, все чаще в различных работах стали появляться предостережения от догматического использования этого метода. По мнению многих авторов, не существует терапевтических рамок, одинаковых для всех пациентов, слишком широк диапазон индивидуальных реакций на некоторые лекарственные препараты. Опубликовано большое количество работ, свидетельствующих, что у многих пациентов положительный эффект достигался и при концентрациях в крови меньших, чем нижняя граница терапевтического коридора.

Известны также случаи, когда для достижения положительного эффекта некоторым пациентам требовалась концентрация в крови, значительно превышающая верхнюю границу терапевтического коридора. Аналогичная картина наблюдалась и в отношении проявления побочных эффектов, в различных работах описывались случаи появления побочных эффектов и в пределах терапевтического коридора. Постепенно в литературе все чаще стали звучать выводы в пользу проведения мониторинга и индивидуализации дозирования на основе данных клинической фармакокинетики, а терапевтические рамки предлагалось рассматривать только как общие рекомендации при поиске оптимального режима дозирования для каждого конкретного пациента.

Итак, индивидуализация дозирования на основе мониторинга необходима в следующих ситуациях:

• Когда существует значительная межиндивидуальная вариация фармакокинетических параметров препарата, приводящая к существенным различиям уровня стационарных концентраций препарата в крови. Это важно для детей, у которых имеются существенные различия в весе и скорости метаболизма.

• Когда имеет место кинетика насыщения, проявляющаяся в нелинейном соотношении между дозой и уровнем препарата в крови в пределах терапевтических концентраций (например, в случае фенитоина), или фармакокинетические параметры меняются при постоянном дозировании по сравнению с однократной дозой (автоиндукция - в случае карбамазепина).

• Когда препарат имеет узкий терапевтический коридор - зона положительного эффекта находится достаточно близко от зоны побочных эффектов.

• Когда выбор терапии осуществляется для лечения специальных групп пациентов (беременных женщин, пожилых людей, новорожденных, детей и т.д.), так как у них фармакокинетические параметры и соответственно значения границ терапевтического коридора отличаются от обычных принятых средних значений.

• Когда у пациента есть болезни желудочно-кишечного тракта, печени или почек, влияющие на фармакокинетику, особенно на процессы абсорбции, метаболизма или экскреции.

• Когда пациент получает политерапию, поскольку сочетания некоторых препаратов приводят к их взаимовлиянию, выражающемуся в изменении фармакокинетических параметров.

• Когда существует сомнение в регулярности приема препарата данным пациентом.