Опубликовано в журнале:
»» №2 2000 NOLI NОСЕRЕ!

PHARMACON ОЗНАЧАЕТ И ЛЕКАРСТВО, И ЯД

Прошло немало времени с тех пор, когда был остро поставлен вопрос о безопасности лекарств, стали организовываться национальные центры по контролю за побочными эффектами, однако до сих пор эта проблема продолжает оставаться в центре внимания медицинской общественности, особенно практических врачей.

Когда преподается фармакология, традиционно говорится, что pharmacon в переводе с греческого означает и лекарство, и яд, но студенты, естественно, воспринимают это теоретически, а врачи потом уже находятся под прессом той информации, которая идет в основном об эффективности лекарственных препаратов. Фирмы тратят колоссальные деньги для продвижения своих препаратов на рынок, и, несмотря на то, что государственные контролирующие органы пытаются вводить определенные требования и ограничения, информация о положительных свойствах препаратов намного перевешивает предупреждения о возможных побочных эффектах. Вместе с тем, именно они часто являются причиной госпитализации пациентов, а смертность, связанная с потреблением лекарств, выходит на 5-е место.

В двух университетских клиниках Гарварда была проанализирована летальность, связанная с побочными эффектами лекарственных препаратов, она составила около 9%. Последние данные 2000 года: 50% побочных реакций - результат медицинских ошибок. Поэтому точнее было бы говорить не "безопасность лекарств", а "безопасность больных", которая зависит от качества препарата и рациональности его применения, что во многом определяется образованностью как врача, так и больного.

На конгрессе уже приводились данные о том, что по всему миру идет волна подделок, фальсификации лекарств. Это объяснимо: фармацевтическая промышленность по прибыльности занимает второе место после военной. Исследование, которое было проведено в нескольких странах Юго-Восточной Азии, показало, что огромное количество продающихся лекарств либо вообще не содержат действующих начал, либо их ингредиенты и дозы не соответствуют указаниям на упаковке. В настоящее время решением этой проблемы занимаются ВОЗ и другие международные и национальные организации (Интерпол, министерства внутренних дел). Очень активно к этому подключились крупные фармацевтические фирмы, они даже создали специальный институт для изучения и контроля фальсифицированньх лекарственных продуктов.

Рассказывая о деятельности ВОЗ по координации усилий многих стран для решения проблемы безопасности лекарств, В.К. Лепахин отметил, что первая международная программа мониторинга лекарств была организована в 1968 году, после талидомидовой трагедии. Тогда в ней приняли участие 10 стран, ее результаты показали, что необходимо введение такой службы. И в 1978 году в ВОЗ был организован центр по программе "международный мониторинг лекарств", его главная задача - сбор, анализ, систематизирование побочных реакций. В банке данных в 1999 году имелось более 2 млн сообщений о серьезных побочных реакциях. Сообщения в банк данных приходят из 58 национальных центров, в 1997 году такой центр был создан и в России. На основе обобщенной информации можно в короткие сроки сделать заключение, продолжать или нет выпуск и применение препарата. Большую роль центр играет в распространении информации.

Прежде всего он отметил нецелесообразность деления и противопоставления антимикробных средств на антибиотики как препараты природного происхождения и химиопрепараты, получаемые синтетическим путем. Сегодня такие представления ушли в прошлое, и термин "антибиотики" стал общим для этих двух групп лекарственных средств. Тем более, что многие "природные" препараты в настоящее время получают синтетическим путем, например, хлорамфеникол (левомицетин). Понимание этого важно потому, что еще продолжает бытовать мнение о большей аллергизирующей способности природных препаратов. Однако эта точка зрения не основана на доказательствах и поэтому не является в настоящее время значимой. Существует ряд мифов в отношении нежелательных эффектов антибиотиков, и самый опасный из них - это миф о том, что "аллергия может быть на все антибиотики". К сожалению, до сих пор в историях болезни можно встретить записи: "больной не переносит антибиотики" или "аллергия на антибиотики". Такого просто не может быть, потому что в настоящее время известно около 200 антибактериальных препаратов. Это лекарственные средства самой разной химической структуры, поэтому думать о том, что организм ответит на их введение универсальным образом, нельзя. Всегда можно подобрать адекватный антибактериальный препарат.

Нежелательные реакции на антибиотики могут быть связаны и с их основным антимикробным действием - то, что мы называем дисбактериозом или дисбиозом. Ведь у применения антибактериальных препаратов есть и "вторая сторона медали" - селекция сапрофитной микрофлоры и развитие соответствующих инфекций и суперинфекций. Это явление практически универсально. Всегда при применении системных антибактериальных препаратов происходят нарушения со стороны нормальной микрофлоры. В работах шведских ученых на примере пациентов, которым проводилась эрадикационная терапия по поводу язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, показано, что даже пятидневный курс кларитромицина может приводить к появлению резистентной микрофлоры. Но все же это, отнюдь, не заставляет весь мир отказываться от антибактериальной терапии.

С практической точки зрения важно развитие диареи у пациентов, принимающих антибиотики. Этот клинический синдром назван антибиотик-ассоциированной диареей. При ее возникновении врач должен ответить на два вопроса: связана ли она с самой инфекцией, или это проявление каких-либо других эффектов препарата?

Неинфекционные причины, которые, как правило, отождествляются многими с основным действием антибиотиков, встречаются довольно часто. Например, мотилиноподобиое действие 14-членных макролидов, выражающееся в стимуляции моторики желудочно-кишечного тракта. Практически все они (особенно эритромицин) вызывают диарею. Послабляющее действие может быть обусловлено также наличием в препарате дополнительного компонента, например, клавулановой кислоты. Назначение антибиотиков, содержащих ее, например аугментина, в начале еды во многих случаях позволяет избежать развития диареи. Послабляющим действием обладают парентеральные цефалоспорины, выделяющиеся с желчью (цефоперазон и цефтриаксон) и пероральный цефалоспорин цефиксим. Кроме того, некоторые антибиотики (неомицин, тетрациклин) оказывают прямое токсическое действие на слизистую кишечника. Иногда применение антибактериальных препаратов ведет к скрытой индукции мальабсорбции.

Из инфекционных причин диареи самой главной, наиболее значимой и опасной является Clostridium difficile. Антибиотик-ассоциированная диарея может быть проявлением вызванного ею псевдомембранозного колита, приводящего к перфорации кишечника, развитию перитонита и т.д. По данным зарубежных авторов, диарея, обусловленная Clostridium difficile, составляет 30% всех антибиотик-ассоциированных диарей. В нашей стране инфекционная причина диареи выясняется, к сожалению, крайне редко, хотя известны экспресс-тесты и микробиологические методы диагностики.

Термин антибиотик-ассоциированная диарея имеет широкую трактовку, и его нельзя приравнивать к понятию дисбактериоза. Врачи зачастую придают чрезмерное значение исследованиям на дисбактериоз, хотя полученные результаты трудно интерпретировать. Ведь такой широкой нормы от 10⁶ до 10⁹ нет ни у одного биологического исследования, причем она одинакова для всех - для пожилых, и для молодых, для вегетарианцев и для тех, кто питается мясной пищей, для жителей мегаполисов и людей из сельской местности. Кроме того, определяя микрофлору в кале, трудно оценить, что происходит в стенке кишечника, где развиваются основные процессы.

Если проводить исследования, основываясь на современном научном подходе, то они будут очень дорогостоящими. В США это могут позволить себе одна-две лаборатории. Но и в России на их проведение затрачиваются немалые средства - около 10 млн долларов в год. В то же время не хватает средств на оборудование бактериологических лабораторий, денег недостает даже на нормальные диски к антибиотикам. В Смоленске эти исследования практически не проводятся, и это никак не влияет на показатели смертности и заболеваемости.

Для предупреждения развития антибиотик-ассоциированной диареи в первую очередь мы должны оценить факторы риска. Например, широкое применение линкомицина в амбулаторной практике не оправдано ни с микробиологической, ни с клинической точки зрения. Это резервный препарат (плохо, что стали забывать об этом понятии). Риск развития псевдомембранозного колита при применении линкомицина или клиндамицина в 70 раз выше, чем при использовании амоксициллина. Высокий риск развития антибиотик-ассоциированной диареи связывают также с применением оральных цефалоспоринов.

У нас смещена пирамида назначений антибиотиков в поликлиническом звене. Применяются антистафилококковые пенициллины, гентамицин, которые вообще там не должны использоваться. С необоснованной частотой назначаются пробиотики, мы как будто забываем, что это такие же активные лекарственные средства, как и многие другие, а значит, они тоже могут вызывать побочные эффекты. Эти препараты необходимо назначать только в том случае, где явно есть клинически выраженная диарея. В других случаях можно отменить препарат или поменять диету. Ни в коем случае нельзя одобрить те рекомендации, которые сегодня встречаются в литературе, по применению мегадоз бифидумбактерина и лактобактерина. Особенно это опасно у новорожденных, потому что у них снижена барьерная функция, в результате чего могут развиваться опасные осложнения.

Далее профессор Л.С. Страчунский рассказал о судьбе новых антибактериальных препаратов, которые появляются на фармацевтическом рынке, и призвал относиться к ним с особой осторожностью. Примером послужили новые фторхинолоны и события, произошедшие с ними в 1999 году.

Компания "Pfizer" связывала большие надежды с реализацией препарата тровафлоксацин, ожидая, что он станет конкурентом ципрофлоксацина и будет приносить ощутимые доходы от продаж. Достоинством препарата считались высокая активность в отношении пневмококка и пролонгированное действие, позволявшее назначать препарат однократно, а также наличие пероральной и парентеральной формы. Однако начиная с февраля 1998 года было зарегистрировано 140 случаев тяжелых гепатотоксических реакций, два из которых закончились летальным исходом. Было произведено шесть пересадок печени. Причем большинство пациентов, получавших препарат, находились на амбулаторном лечении. Оправданием у компании было то, что побочные эффекты развились в основном у тяжелых больных с ВИЧ-инфекцией. Но аргументы против были настолько серьезные, что "Pfizer" приняла решение изъять тровафлоксацин с рынка.

Это еще один урок для всех нас. Таких широких клинических исследований, как с тровафлоксацином, не было проведено ни с каким другим антибиотиком. Правда, есть информация, что компания пренебрегла данными о гепатотоксичности, которые были получены в эксперименте. Второй пример, тоже печальный, - грепафлоксацин (роксар). Если первый препарат не был зарегистрирован в России, то с этим фторхинолоном мы работали очень много. Грепафлоксацин был отозван в октябре 1999 года "Glaxo Wellcom". Причиной тому стала регистрация 7 летальных случаев вследствие кардиотоксического действия, которое связывают с развитием синдрома удлиненного интервала QT. Предполагалось, что грепафлоксацин будет широко использоваться в лечении амбулаторных инфекций, и совершенно естественно, что препарат с таким неоправданным риском оказался абсолютно неприемлемым. Сейчас большая настороженность проявляется в отношении моксифлоксацина, производимого компанией "Вауег", и тоже из-за возможной кардиотоксичности.

Эти примеры показывают, что даже самое хорошее изучение препаратов в больших клинических исследованиях на тысячах и даже десятках тысяч пациентов отнюдь не гарантирует выявления всех нежелательных реакций. Поэтому так важно наблюдение за препаратом на четвертой, послерегистрационной, фазе клинических исследований. Хочется вспомнить Б.Е. Вотчала, который говорил, что к любому новому препарату нужно относиться как к препарату экспериментальному и обязательно наблюдать за ним в течение нескольких лет особенно пристально, особенно строго.

Важным является и вопрос взаимодействия антимикробных препаратов с лекарственными средствами других групп. Некоторые макролидные антибиотики могут оказывать ингибирующее влияние на ферменты системы цитохрома Р-450. Это приводит к изменению метаболизма и повышению концентрации в плазме крови многих лекарств, что может способствовать развитию нежелательных эффектов. В связи с этим рекомендуется избегать одновременного назначения, например, с эритромицином цизаприда, терфенадина, астемизола. Макролиды способны также повышать биодоступность дигоксина при приеме внутрь благодаря подавлению микрофлоры, которая инактивируст дигоксин в толстой кишке.

Докладчик призвал к более серьезному подходу при регистрации побочных эффектов лекарственных препаратов. Он обратился к Центру по изучению побочных действий лекарств Минздрава РФ с предложением публиковать предупреждения об уже известных нежелательных эффектах хорошо знакомых лекарственных средств и подготовить приказы и инструкции об ограничении их использования.

Среди антиангинальных средств особое место занимают нитраты (препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида 5-мононитрата). Хорошо и давно известны их побочные эффекты: гипотония, вплоть до коллапса, тахикардия, головокружение. В начале 80-х годов в отделе профилактической фармакологии начали заниматься проблемой развития толерантности, то есть привыкания, к нитратам.

В то время считалось, что чем дольше сохраняется концентрация нитратов в плазме крови, тем они более эффективны. Появились лекарственные формы в виде пластырей, из которых нитроглицерин высвобождался постоянно в течение 24 часов. Наши исследования показали, что такой режим введения препарата сопровождается резким снижением его эффективности. Оказалось, что для преодоления толерантности необходимо создавать безнитратные интервалы в течение суток хотя бы на 10-12 часов. К сожалению, многие врачи забывают, что больным инфарктом миокарда для купирования болевого синдрома внутривенная инфузия нитроглицерина не может проводиться более 48 часов, иначе также развивается толерантность.

Еще один побочный эффект, связанный с приемом антиангинальных препаратов - это синдром отмены. Резкая отмена нитратов, бета-блокаторов и антагониста кальция нифедипина может привести к очень тяжелым последствиям.

Мы привыкли к тому, что, если препараты урежают приступы стенокардии, - это хорошо, не урежают - значит надо произвести замену. Однако у ряда больных не отмечается прямой зависимости между урежением болевых приступов и уменьшением эпизодов безболевой ишемии. В нашем исследовании, проведенном с использованием суточного ЭКТ-мониторирования при стандартных условиях физических нагрузок, было показано, что таких больных приблизительно 25%. Эти пациенты сообщали врачу, что чувствуют себя хорошо и лечение им помогает. Но по данным суточного мониторирования у них возрастало количество безболевых эпизодов ишемии, которые сегодня считаются столь же прогностически опасными, как и болевые. Из препаратов, которые принимались больными (тринитролонг, сустак, нифедипин, верапамил, пропранолол), только последний оказался эффективным в устранении как болевых эпизодов, так и безболевой ишемии миокарда. В этом, нам кажется, кроется большая опасность - назначение нс-эффективного препарата может поставить под угрозу жизнь больного ИБС.

В. И. Метелица рассказал о побочных эффектах отдельных групп сердечно-сосудистых препаратов, уделяя особое внимание тем, которые не всегда попадают в поле зрения практических врачей.

Бета-блокаторы, наряду с характерными для них нежелательными эффектами, могут вызывать усталость, снижение трудоспособности, а также сексуальные дисфункции.

Прием антагонистов кальция, помимо парадоксальных эффектов - учащения приступов стенокардии и эпизодов ишемии миокарда, может приводить к развитию дизурических явлений, запоров (верапамил), нарушению ритма сердца.

У ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, которые широко используются в настоящее время, самым опасным побочным эффектом является ангионевротический отек (к счастью, он встречается только у одного на тысячу больных), в связи с этим необходимо тщательно собирать аллергологический анамнез. Кроме того, назначая ИАПФ впервые, нужно помнить о возможности развития резкой гипотонии, фактором риска которой является прием диуретиков. ИАПФ задерживают выведение калия, поэтому комбинировать их предпочтительнее с калийнесберегающими диуретиками, например тиазидами.

Диуретики. Тщательно выполненные исследования не подтвердили наличия канцерогенного эффекта, вероятность которого активно обсуждалась в литературе. Аритмогенный эффект некалийсберегающих диуретиков повышает риск внезапной смерти. Ототоксичность фуросемида значительно усиливается при совместном приеме с аминогликозидными антибиотиками, что ведет к глухоте, особенно это опасно у детей.

Ацетилсалициловая кислота, наш любимый препарат, в терапевтической кардиологической дозе 100 мг в сутки приводит к ухудшению чувствительности больных к ишемии миокарда. Аспирин также повышает порог тактильной и болевой чувствительности, что подтверждено специальным методом электросенсометрии. Особую настороженность вызывает тот факт, что это отмечалось при комбинированной терапии с изосорбида динитратом и с пропранололом.

Распространено мнение, что препараты аспирина с оболочкой, растворимой в кишечнике, совершенно безопасны и не дают таких осложнений, как эрозии и кровотечения. Это не соответствует действительности. В литературе приводятся данные, что более чем у половины пациентов, получавших всего 1-2 дозы аспирина (разовая доза 325 или 500 мг), эндоскопически определялись поверхностные эрозии. Кроме того, есть сообщения, которые говорят о том, что кишечно-растворимые формы аспирина не отличаются от обычных таблеток по частоте развития ульцерогенного эффекта и геморрагий. То же касается так называемой забуфсренной ацетилсалициловой кислоты.

"И все же, - подчеркнул В.И. Метелица, - я бы не советовал отказываться от назначения аспирина, хорошо зарекомендовавшего себя в качестве антиагреганта. Нужно только не забывать контролировать его возможные побочные эффекты и принимать меры для их предупреждения".

Лекарственные препараты могут оказывать нежелательные эффекты на плод, когда беременная женщина получает медикаментозную терапию. Всем хорошо известна история с талидомидом. Причем побочные эффекты могут проявляться не сразу, а позже, как в случае с синэстролом, когда дочери матерей, принимавших этот препарат, заболевали раком генитальной сферы уже в пубертатном возрасте. У наших врачей совершенно отсутствует информация, какие лекарства противопоказаны в период беременности и кормления грудью! Такой список должен быть, и его ежегодно необходимо пересматривать.

У новорожденных и маленьких детей процессы метаболизма отличаются от таковых у взрослых, поэтому высок риск передозировки лекарственных средств. Например, монооксигеназная система у них настолько слаба, что период полувыведения эуфиллина 100 часов, а у взрослого всего 6 часов. Конъюгация спиртов тоже имеет различия по сравнению с взрослыми. Поэтому опасно назначение длительно действующих сульфаниламидов у маленьких детей и ограничено применение цсфтриаксона у новорожденных при менингите, так как эти препараты могут привести к резкому повышению свободного билирубина в крови.

Основной причиной побочных явлений в нашей педиатрии является полипрагмазия. Часто при неосложненной ОРВИ ребенку одновременно назначают и антибиотики, и жаропонижающие, и антигистаминные препараты, и иммуностимуляторы. При этом, особенно если лечение проводится в стационаре, путь введения лекарств, как правило, парентеральный. Проведенные исследования показали, что если антибиотики применяются при вирусных заболеваниях, то процент аллергизации гораздо выше, чем при их использовании в лечении бактериальных инфекций.

Жаропонижающие препараты - еще одна область повышенного риска нежелательных побочных эффектов в педиатрии. Всемирной организацией здравоохранения разработаны показания для этой группы лекарственных средств. При лихорадке менее 39°нет необходимости в их применении, если отсутствуют факторы риска. Анализ применения жаропонижающих средств показал, что при респираторно-вирусных инфекциях они были назначены в 95% случаев, причем в 92% - детям с субфебрильной температурой. Не все врачи знают, что, например, аспирин нельзя назначать детям с вирусной инфекцией или подозрением на нес в связи с возможным развитием синдрома Рея (гепатоэнцефалопатии), а анальгин, известный в мире как метамизол, может вызвать угнетение кроветворения, в связи с чем его применение либо ограничено, либо запрещено во многих странах мира.

Необходима настойчивая кропотливая работа по информированию врачей, потому что от их осведомленности во многом зависит, сумеем ли мы уменьшить количество побочных эффектов лекарственных средств, применяемых в педиатрии. Опыт американских коллег в этом отношении заслуживает понимания и уважения. В немалой степени именно благодаря разъяснительной работе, сопровождавшейся изданием инструкции, ограничивающей применение аспирина, количество зарегистрированных случаев синдрома Рея снизилось с 555 в 1980 г. до 2 в 1997 г.

Какие цели ставит перед собой гериатрическая фармакотерапия? Это продление жизни при сохранении ее качества у индивидуума и соответственно увеличение "доживаемости" популяции. Дело в том, что продлить жизнь каждого человеческого индивидуума с помощью лекарств практически невозможно. Скорее всего, это хорошая, красивая научная гипотеза. Доживаемость популяции - более достижимая цель. Необходимым условием для этого является владение демографической, научной, экономической, организационной и технологической ситуацией.

Каковы же особенности гериатрической фармакотерапии? Прежде всего высокая вероятность и недостаточная оценка системных эффектов лекарственных препаратов у пожилых больных. Полипрагмазия, которая часто наблюдается в терапии этой категории пациентов, не позволяет в полной мере учитывать взаимодействия препаратов in vivo на фоне изменившегося метаболизма в условиях уменьшения общего объема воды, плазмы, массы тела, увеличения объема жировой ткани, снижения концентрации альбумина, активности печеночных ферментов, сердечного выброса, печеночного и почечного кровотока. Известно, что при одновременном приеме 5 препаратов вероятность развития побочных эффектов составляет 4%, 5-10 препаратов - 10%, 10-16 - 28%, а 16-20 препаратов - почти 60%.

Часто у пожилых людей встречается фармакомания - привычка принимать определенные препараты, которые могут быть совершенно неэффективны. Поскольку пожилые люди страдают полиморбидностью, сложность представляет правильный анализ фармакотерапии. В реализации рациональной фармакотерапии при полиморбидности большое значение имеет компетентность врача и комплайенс пациента, то есть понимание больным того, что мы хотим добиться в результате назначения лекарственного препарата.

Можно разделить рациональную фармакотерапию на обоснованную политерапию - это необходимость или возможность одновременного продуманного применения лекарственных препаратов для воздействия на различные звенья патогенеза одного процесса и вынужденную политерапию для одновременного лечения нескольких патологических процессов.

Одно из направлений, разрабатываемых на нашей кафедре, - многоцелевая монотерапия, то есть использование прямых и так называемых побочных эффектов лекарственного препарата для лечения нескольких патологических состояний у пожилого пациента. Идея, в принципе, не новая, если вспомнить, как появился хинидин или как удачно были использованы побочные эффекты наперстянки.

Примерами многоцелевой монотерапии могут быть заместительная гормонотерапия у женщин в период менопаузы и при постменопаузальном симптомокомплексе или синхронное лечение гиперплазии предстательной железы и гипертонии у пожилых мужчин с помощью альфа-адреноблокаторов. Ну и конечно, обязательно в этом процессе обучение пациента врачом правильному эффективному самолечению, приемам лечения и контролю за нежелательными побочными эффектами лекарственных препаратов.

Но это все в идеале. В жизни, к сожалению, мы сталкиваемся с совсем другим. Чаще всего - с иррациональной фармакотерапией у пожилых людей с полиморбидностью. Это наиболее распространенное явление, причиной которого является недостаточная компетентность врача и отсутствие комплайенса пациента. Необоснованная политерапия, по сути, и означает полипрагмазию - использование одновременно большого количества лекарственных препаратов без учета их биологической совместимости или целесообразности. Но мы можем наблюдать сегодня и противоположное явление - недостаточную терапию, когда врач по незнанию не назначает необходимый лекарственный препарат или больной вынужден принимать дешевые, но нс всегда эффективные лекарственные средства.

Стратегией снижения числа побочных реакций у пожилых является многоцелевая монотерапия и обоснованная политерапия. Конечно, мы вынуждены назначать пожилому человеку одновременно несколько лекарственных препаратов, но прежде нужно оценить, насколько безопасна наша терапия, для этого необходимо хотя бы заглянуть в листок-вкладыш. Надо прогнозировать и предупреждать развитие побочных реакций при назначении двух или более препаратов. Мы должны объяснить пациенту, какого прямого эффекта добиваемся от назначения того или иного препарата, и какие могут возникнуть нежелательные эффекты. Например, если мы назначаем антигипертензивную терапию, то должны сказать, до каких цифр хотим снизить артериальное давление, если используем ингибиторы АПФ, должны предупредить, что может быть кашель, а если амлодипин - обратить внимание на то, что могут развиться тибиальные отеки. Общие принципы дозирования: примерно 1/2 среднетерапевтической дозы - для препаратов, угнетающих ЦНС, сердечных гликозидов и диуретиков, до 2/3 дозы- для сильнодействующих лекарственных препаратов. И, конечно, соблюдение принципа индивидуального дозирования. Каждое назначение пожилому человеку лекарственного препарата, особенно нового, - это большая ответственность.

Материалы симпозиума подготовил Алексей КОРЖ