Опубликовано в журнале:
»» № 4'98

Вирусология

АНТИОКСИДАНТЫ И АНТИГИПОКСАНТЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ БРОНХИТОМ

Резюме

По результатам обследования и наблюдения 206 больных хроническим бронхитом оценены динамика показателей перекисного окисления липидов (уровни аскорбата, токоферола, малонового диальдегида, активность супероксидисмутазы и каталазы) в процессе "традиционной" терапии и возможность коррекции выявленных нарушений антиоксидантами ферментативного (церулоплазмин) и неферментативного (аскорбиновая кислота, токоферол) действия. У 32 больных с хроническим легочным сердцем после длительного приема препаратов группы нитратов исследована степень формирующейся толерантности к ним, выявлена способность рибоксина и аскорбиновой кислоты препятствовать этому процессу.

В исследованиях последних лет показано, что в патогенезе хронического бронхита важная роль принадлежит оксидативному стрессу, развивающемуся в результате дисбаланса между оксидантной и антиоксидантной системами. При этом в крови и тканях достигают высоких концентраций продукты переокисного окисления липидов, в частности - малоновый альдегид, дестабилизирующий клеточные мембраны. Одной из причин дефицита "неферментативных" антиоксидантов - токоферола и аскорбата - у больных хроническим бронхитом является их повышенный расход. Кроме того, при тяжелом течении заболевания, осложненного хроническим легочным сердцем с недостаточностью кровообращения, наблюдается и выраженное снижение активности в крови ферментативных антиоксидантов (супероксиддисмутазы, каталазы).

В силу вышеуказанных обстоятельств, успешная терапия хронического бронхита всякий раз, наряду с другими патогенетическими методами лечения, должна предусматривать более широкое использование антиоксидантов [5, 8]. До недавнего времени основными лекарственными средствами, позволяющими оказывать влияние на процессы перекисного окисления липидов, были вышеупомянутые антиоксиданты неферментативного ряда (токоферол, аскорбат и др.). С появлением на фармацевтическом рынке препаратов эрисод (эритроцитарная медь-цинк супероксиддисмутаза), лиолив (металло-липосомальная композиция) и церулоплазмин возникла потенциальная возможность прицельно влиять и на нарушения в ферментативном звене антиоксидантной системы.

Под нашим наблюдением находилось 206 больных хроническим бронхитом и обструктивной болезнью легких (у 129 проводилась целенаправленная терапия антиоксидантами, 77 составили группу контроля). У больных котрольной группы, не получавших при лечении антиоксиданты, наблюдалась отрицательная динамика показателей перекисного окисления липидов с истощением как ферментативного звена, так и неферментативных компонентов антиокидантной системы. Имеется ввиду дефицит, порой прогрессирующий, токоферола и аскорбата при снижении активности каталазы (см. таблицу).

Таблица
Динамика показателей антиоксидантной системы и перекисного окисления липидов у больных хроническим бронхитом под влиянием проводимой терапии

Как видно из таблицы, у 54 пациентов (19 - с хроническим бронхитом и 35 - с обструктивной болезнью легких средней степени тяжести), получавших, наряду с базисной терапией, традиционный комплекс "неферментативных" антиоксидантов (0,6 г/сут токоферла и 1,5 г/сут аскорбата) отмечена существенная положительная динамика показателей переокисного окисления липидов (содержание токоферола и аскорбата в крови заметно повышалось, порой достигая нормы). У 92,6% больных, получавших "неферментативные" антиоксиданты, к 12 суткам практически нормализовалась аускультативная картина в легких, значительно уменьшился кашель, в то время как у лиц, не получавших антиоксиданты, несмотря на положительную субъективную динамику, к этому сроку ремиссии не наступило и в легких сохранялись хрипы.

В группе из 26 больных обструктивной болезнью легких средней степени тяжести, получавших комплекс "неферментативных" антиоксидантов в сочетании с церулоплазмином, отмечены более выраженные положительные сдвиги в обоих звеньях антиоксидантной системы. Содержание токоферола и аскорбата достигало верхних границ нормы, активность супероксид-дисмутазы и каталазы отчетливо снижалась, видимо, за счет усиления антиоксидантных свойств сыворотки крови церулопдазмином. При этом уровень малонового диальдегида нормализовался у 84,6% больных.

У больных обструктивной болезнью легких тяжелой степени в возрасте до 55 лет назначение лишь традиционного комплекса "неферментативных" антиоксидантов способствовало повышению активности супероксидисмутазы, заметному возрастанию концентрации аскорбата. Однако, каталазная активность у них изменялась менее значительно, а уровень токоферола у всех оставался сниженным. У пациентов старше 60 лет с обструктивной болезнью легких тяжелой степени, особенно у страдавших гнойным бронхитом, ответ антиоксидантной системы на введение только "неферментативных" антиоксидантов был наиболее низким (уровни токоферола и аскорбата повышались крайне незначительно, а активность антиоксидантных ферментов практически не изменялась).

Коррекция процессов перекисного окисления липидов у 24 больных обструктивной болезнью легких тяжелой степени сочетанием "неферментативных" антиоксидантов и церулоплазмина позволяла достигать более удовлетворительных результатов, но не во всех случаях. Только у 54,2% пациентов отмечалось повышение содержания токоферола и аскорбата в плазме крови до нормы, наряду с нарастанием активности супероксидисмутазы и каталазы. Активация же антирадикальных систем сопровождалась достоверным (р<0,02) уменьшением концентрации конечного продукта перекисного окисления липидов - малонового альдегида. Сопоставления показали, что такой удовлетворительный результат по клинико-лабораторным данным имел место лишь у больных, возраст которых не превышал 60 лет, а сопутствующие заболевания не носили манифестирующий характер, находясь в стадии ремиссии или компенсации. Больные с обструктивной болезнью легких тяжелой степени в возрасте свыше 60 лет, имевшие гнойный бронхит и выраженные сопутствующие внелегочные заболевания в фазе обострения (n=6) в целом имели неудовлетворительные результаты коррекции оксидативного стресса даже при использовании церулоплазмина в комплексе с "неферментативными" антиоксидантами. Несмотря на некоторое повышение антирадикального потенциала ферментативного звена антиоксидантной системы, у них, как и в группе контроля, сохранялся дефицит токоферола и аскорбата. Вместе с тем, на этом фоне к концу курса лечения выявлено достоверное (р<0,05) повышение уровня малонового диальдегида. У 5 больных (20,8% случаев) обструктивной болезнью легких тяжелой степени изменения в антиоксидантной системе после курсов лечения комплексом антиоксидантов с церулоплазмином отличались особой направленностью - изолированный подъем до нормальных значений уровней аскорбата и одного из антиоксидантных ферментов (каталаза или супероксиддисмутаза). Концентрация же токоферола при этом оставалась низкой, а содержание малонового диальдегида не достигало и среднего показателя контрольной группы. Анализ клинического течения заболевания, однако, не выявил каких-либо особенностей, а в состоянии больных отмечалось субъективное и объективное улучшение.

В настоящее время для уменьшения легочной гипертензии при обструктивной болезни легких в качестве периферических вазодилятаторов нередко используются пролонгированные формы нитратов и, в частности, препараты изосорбида динитрата [1]. Вместе с тем известно, что прием нитратов сопровождается развитием толерантности к их гемодинамическому действию [4, 7]. Механизмы развития "нитраной" толерантности многообразны. С учетом недавно открытых новых путей формирования толерантности к нитратам, связанных с повышенным продуцированием сосудистым эндотелием супероксидного аниона [9], исследование возможного корригирующего действия антиоксидантов и антигипоксантов на "нитратную" толерантность в клинике представляется актуальным.

Для оценки индивидуальной чувствительности к изосорбиду динитрату (нитросорбиду) и выявления толерантности к его гемодинамическому действию у 32 пациентов с обструктивной болезнью легких, осложненной хроническим легочным сердцем, нами был проведены острые лекарственные тесты с препаратом и рассчитан коэффициент его эффективности (КЭ) по формуле, предложенной Л.Г. Воронковым и В.А. Куць [2]: КЭ=(АД1 - АД2)х(ЧСС2 - ЧСС1), где АД1 - артериальное давление до приема нитросорбида; АД2 - артериальное давление на пике действия нитросорбида; ЧСС1 - частота сердечных сокращений до приема нитросорбида; ЧСС2 - частота сердечных сокращений на пике действия нитросорбида.

Дополнительным объективным критерием к оценке "нитратной" толерантности у больных с хроническим легочным сердцем в этих наблюдениях служили и результаты исследования в сыворотке крови уровня антител к изосорбиду-динитрату. О важной роли иммунннго ответа в генезе рефрактерности к различным, в том числе к низкомолекулярным, лекарственным средствам, говорят данные иммунофармакологических исследований [3]. Тестирование антител изосорбида динитрату проводилось методом иммуноферментного анализа с тест-системой, сконструированной и достаточно широко апробированной в нашей клинике [6] при обследовании больных ишемической болезнью сердца, лечившихся нитратами. Уровень антител к изосорбида динитрату рассчитывали в условных единицах, равных процентному отношению оптического сигнала исследуемой пробы к оптическому сигналу эталона, в качестве которого избиралось среднее значение оптической плотности сывороток доноров. Средний уровень оптического сигнала сывороток крови 30 больных, не получавших нитраты (контрольная группа) составил 98,77+/-3,86 у.е.

Все больные основной группы свыше трех недель, предшествовавших обследованию, регулярно принимали нитраты: изосорбида динитрат - 23 пациента и препараты депо-нитроглицерина - 9 человек. Дополнительно к нитратам 9 пациентам назначался рибоксин (0,2-0,6 г/сут), а 11 больным - аскорбиновая кислота (0,15-0,20 г/ сут). Интерес к рибоксину, как к возможному протектору нитратной толерантности, связан с его достаточно частым использованием в терапии хронического легочного сердца в качестве метаболического пособия, а также с его способностью воздействовать на окислительно-восстановительные процессы и улучшать переносимость гипоксии.

В результате проведенного анализа установлено, что у лиц, принимавших одновременно с нитратами рибоксин или аскорбиновую кислоту, средние значения КЭ были достоверно выше по сравнению с остальными обследованными (88,6+/-6,7; 101,4+/-7,1 и 17,0+/-15,9, соответственно; р<0,01).Толерантность к изосорбиду динитрату с КЭ<70 регистрировалась в 8 случаях и лишь среди больных, не принимавших ни антиоксиданты, ни антигипоксанты, в то время как у всех пациентов, пользовавшихся рибоксином или аскорбиновой кислотой КЭ был >70 (р<0,01). Важно отметить, что средний уровень оптического сигнала, отражающий содержание антител к изосорбида динитрату оказался выше контрольного, как в целом по группе больных, не получавших антиоксиданты и антигипоксанты (167,42+/-18,06 у.е.; р<0,01), так и у 8 пациентов, показавших в остром лекарственном тесте низкую чувствительность к нитросорбиду (196,50+/-19,88 у.е.; р<0,01). Напротив, у пациентов, получавших дополнительно рибоксин или аскорбиновую кислоту при достаточной эффективности нитросорбида средний уровень оптической плотности в тесте на антитела к изосорбида динитрату достоверно не отличался от контроля (117,15+/-9,62 у.е.; р<0,05). Полученные данные указывают на возможную роль иммунных реакций в формировании толерантности к нитратам при их длительном использовании в лечении хронического легочного сердца и позволяют говорить о способности рибоксина и аскорбиновой кислоты уменьшать риск развития "нитратной" толерантности. С учетом найденных закономерностей можно полагать, что применение рибоксина и традиционных антиоксидантов способствует улучшению качества лечения нитратами. Однако, для установления оптимальных дозировок и режимов приема препаратов антиоксидантного ряда в роли средств профилактики толерантности к нитратам нужны дополнительные проспективные целенаправленные наблюдения.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило важное место антиоксидантов в комплексной терапии хронического бронхита вне зависисмости от его клинического варианта, тяжести течения. Результаты коррекции нарушенных процессов перекисного окисления липидов, равно как и общетерапевтический эффект более выражены, если в традиционный лекарственный комплекс антиоксидантов неферментативного ряда дополнительно включается церулоплазмин. Показано особое место антиоксидантов и антигипоксантов в предупреждении толерантности к пролонгированным нитратам, используемым в лечении легочной гипертензии у больных с формирующимся и декомпенсированным легочным сердцем.

ЛИТЕРАТУРА

1. Волкова Л.И., Штейнгарт Ю.Г. Индивидуализация лечения вазодилататорами легочной гипертензии при хроническом бронхите.// Клин. мед. - 1994. - №6. - С.66-67.

2. Способ определения чувствительности к нитросорбиду у больных ишемической болезнью сердца.// Пат. № 2026634. Заявл. 22.05.91; Опубл. в Б.И., 1995, №2, С.104.

3. Ковалев И.Е. Полевая О.Ю. Биохимические основы имммунитета к низкомолекулярным химическим соедмнениям. - М., 1985.

4. Метелица В.И., Марцевич С.Ю., Козырева М.П. и др. Клиническая значимость толерантности и рефрактерности к нитратам и различные способы их предупреждения.// Кардиол. - 1995. - №4. - С.71-72.

5. Новоженов В.Г., Белоногов М.А., Теселкин Ю.О. и др. Хронический обструктивный бронхит: некоторые аспекты патогенеза и особенности клинического течения.// Тер. архив. - 1996. - №3. - С.58-62. 6. Панов А.А., Лозовский A.P., Уклистая Е.А., Донская М.Г. Определение антител к изосорбида динитрату методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа (методические рекомендации). - Астрахань, 1996.

7. Панов А.А., Лозовский А.Р., Уклистая Е.А., Арканникова Г.А. Толерантность к нитратам: диагностика, прогнозирование, коррекция, профилактика (методические рекомендации). - Астрахань, 1997.

8. Трубников Г.А., Журавлев Ю.И. Антиоксиданты в комплексной терапии больных хроническим бронхитом.// Рос. мед. ж. - 1998. - №2. - С.38-41.

9. Munzel N.,Sayegh H.,Freeman B.A. et al. Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance. A newel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance.// J. Clin. Invest. - 1995 - Vol.95, №1 - P.187-194.