Опубликовано в журнале:
»» №2 / 2004

Вторичные остеопатии у детей с наследственными болезнями соединительной ткани и способы их терапевтической коррекции

Новиков П.В., Недашковский О.В., Семячкина А.Н.
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Москва

Резюме

Представлены результаты комплексного обследования 55 детей с наследственными болезнями соединительной ткани - синдромом Марфана, синдромом Элерса-Данлоса и несовершенным остеогенезом. Проведена оценка диагностической значимости показателей, отражающих фосфорно-кальциевый гомеостаз и плотность костной ткани. Установлена высокая частота вторичных остеопатии при всех формах патологии. Разработана комплексная корригирующая терапия выявленных остеопатии с использованием витамина D и его метаболитов.

Наследственная патология занимает значительный удельный вес в структуре детской заболеваемости, младенческой смертности и детской инвалидности [4,5]. В детской популяции 5-5,5 % детей рождаются с наследственными или врожденными болезнями [3].

Многие наследственные болезни нередко сопровождаются тяжелыми нарушениями нервно-психического и физического развития, при этом в патологический процесс часто вовлекается костно-мышечная система с развитием остеопении и остеопороза [9,11,12]. Нарушения опорно-двигательной системы занимают 4-е место в структуре детской инвалидности, в том числе, и в Российской Федерации [7].

Научные исследования последних лет показывают, что истоки многих осложнений метаболических остеопатии у взрослых (боли в конечностях, остеопороз, переломы и др.) лежат в детском возрасте [1,10,13,15].

Одним из наименее изученных вопросов в проблеме метаболических остеопатии является проблема остеопороза [15, 14]. Остеопороз - одно из самых частых заболеваний человека и, по данным ВОЗ, занимает четвертое место после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета [10, 12,13]. Огромные затраты общества, связанные с остеопорозом и, прежде всего, с лечением остеопоротических переломов, сделали эту проблему особенно актуальной в течение последних десяти лет [1].

Тем не менее, как показывает анализ научных публикаций, внимание большинства исследователей при изучении наследственной патологии направлено на выявление и исследование главного патогенетического звена заболевания и поиску на этой основе путей коррекции ведущего патологического признака. На этом пути получены несомненные успехи. Однако многие формы наследственных болезней характеризуются полисистемностью поражения ведущих органов и систем, оценка степени тяжести которых остается мало исследованной, а возникающие отклонения длительное время остаются незамеченными и приводят к инвалидизирующим расстройствам. Это приводит к тому, что скрытый первоначально патологический процесс в костной ткани может внезапно проявиться тяжелым остеопорозом, болями при физической нагрузке, развитием костных деформаций и переломами.

Развитие вследствие нарушения обменных процессов так называемых метаболических остеопатии, которые называют «безмолвной эпидемией», приводит к постепенной потере массы костной ткани и они часто диагностируются только после переломов [6,24]. Остеопороз как проявление метаболических остеопатии отличает скудная симптоматика, нередко носящая общий характер: повышенная утомляемость, ноющие боли в крестце, поясничном отделе позвоночника, усиливающиеся при физической нагрузке, чувство тяжести между лопатками, проявление сутулости. По мере прогрессирования остеопороза усиливается болевой синдром. Чаще причиной болей в костях бывают микропереломы трабекул. По мере развития деформаций тел позвонков нарастает мышечная слабость, изменяется осанка, усиливается кифоз. Переломы являются поздним и наиболее ярким проявлением остеопороза, происходят они при минимальной травме [13].

Углубленные исследования, проведенные в последние годы и посвященные более широкому спектру изучения отдельных наследственных аномалий обмена веществ, показали, что поражения костно-мышечной системы могут носить прогрессирующий характер и определять формирование инвалидности ребенка. Клинически они имеют сходство с рахитическими и рахитоподобными изменениями скелета.

Особенностью строения костной ткани у детей являются нормальные процессы образования, резорбции и ремоделирования костной ткани, которые могут нарушаться при многих наследственных болезнях, в частности, при заболеваниях соединительной ткани, связанных с генетически обусловленным дефектом образования аномального коллагена [2]. При этом страдает, главным образом, коллаген первого типа, составляющий основную часть органического матрикса кости. Нарушение формирования коллагеновых волокон (фибрил) приводит к изменению микроархитектуры костной ткани, что негативно сказывается на ее прочности, и формированию вторичного остеопороза.

Несмотря на распространенность наследственных заболеваний соединительной ткани с поражением скелета у лиц молодого возраста и высоким уровнем инва-лидизации при этой патологии, вторичным метаболическим остеопатиям уделяется мало внимания [17].

Среди наследственных болезней соединительной ткани наибольший удельный вес принадлежит синдрому Марфана, синдрому Элерса-Данлоса и несовершенному остеогенезу. Одним из характерных признаков в клинической картине синдрома Марфана, наряду с поражением кожных покровов подкожно-жировой клетчатки, глаз, сердечно-сосудистой системы, органов дыхания и ЦНС, важное место принадлежит системному поражению скелета [8]. Основные изменения скелета при синдроме Марфана (истончение и усиленный рост костей в длину, сколиоз, плоскостопие, воронкообразная или килевидная деформация грудной клетки) обусловлены глубокими нарушениями структур соединительной ткани. L.Kolhermeire et al. при обследовании 14 детей в возрасте от 9 до 17,5 лет с синдромом Марфана обнаружили, используя метод двойной рентгеновской абсорбциометрии костей, снижение плотности костной ткани и явления остеопении у всех исследуемых детей [21]. Показатели плотности бедренной кости были достоверно снижены. Все дети имели рост выше среднего и нормальный вес. В исследованиях также была установлена корреляция между плотностью костной ткани и возрастом, ростом и уровнем полового развития больных детей. Ряд авторов указывает на повышенный риск переломов костей у детей с синдромом Марфана [20].

При синдроме Элерса-Данлоса скелет также вовлекается в патологический процесс. Этот синдром является одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний соединительной ткани, его распространенность по данным зарубежных авторов значительно варьирует и составляет от 1 : 560000 до 1:5000 [22]. По классификации 1997 года принято выделять 6 типов синдрома Элерса-Данлоса, которые различаются по распространенности, типу наследования, клиническим проявлениям и биохимическому дефекту [16]. Заболевание является генетически гетерогенным и отличается большим клиническим полиморфизмом. Ряд исследователей обращает внимание на склонность к переломам у пациентов с синдромом Элерса-Данлоса [18]. При этом у больных определялись, наряду со снижением плотности костной ткани, аномалии структуры самой кости.

К группе тяжелых наследственных болезней соединительной ткани, встречающихся в педиатрической практике, относится также несовершенный остеоге-нез. Согласно общепринятой классификации, предложенной Сайлленсом [26], различают 4 генетических варианта заболевания, наследующихся, в большинстве случаев, по доминантному типу и характеризующихся, наряду с голубыми, синими или аспидно-серыми склерами, ранней тугоухостью, развитием костных изменений, поздним закрытием родничков.

Общими и характерными клиническими признаками несовершенного остеогенеза являются частые патологические переломы. При врожденной форме ребенок рождается с деформациями конечностей в результате внутриутробных переломов. При поздней форме переломы появляются позже и в более старшем возрасте. У новорожденных кости черепа могут быть чрезмерно мягкими. Зубы прорезываются поздно, часто имеют янтарную окраску и поражаются кариесом. Чаще всего наблюдаются переломы длинных трубчатых костей и позвоночника, однако не являются исключением переломы и других костей. Количество переломов не зависит от формы несовершенного остеогенеза. Течение заболевания у детей, которые родились с внутриутробными переломами и у которых переломы начались с 3-5 - летнего возраста, может быть легким (редкие переломы) и более тяжелым (частые множественные переломы). Тугоухость у больных с несовершенным остеогенезом обычно возникает в возрасте 20-30 лет.

Анализ научных публикаций показывает, что вопросы терапевтической тактики при метаболических остеопатиях, возникающих при наследственных болезнях соединительной ткани, остаются неразработанными [25]. Так, при синдроме Марфана основные терапевтические подходы направлены на предупреждение прогрессирования сердечно-сосудистых нарушений, в частности — расширения аорты и коррекцию глазной патологии [5], при синдроме Элерса-Данлоса - укрепление сосудистой стенки и профилактику тромбоэмболических осложнений [5]. При несовершенном остеогенезе лечение направлено на предупреждение возникновения переломов и улучшение двигательной активности больных [19]. Малая изученность вторичных остеопатии при данных патологических состояниях обусловлена, вероятно, недостаточной оценкой состояния других органов и систем при конкретной нозологической форме, а также слабой методической оснащенностью многих лечебных учреждений современной диагностической аппаратурой, что не позволяет выявлять отклонения со стороны костной системы на ранних стадиях.

Таким образом, анализ научных публикаций, посвященных проблеме наследственных болезней соединительной ткани показал, что, несмотря на большое число исследований отдельных форм патологии, проблема ранней диагностики, раскрытия патогенетических механизмов и терапевтической коррекции остеопатии при вовлечении в патологический процесс скелета, особенно в детском возрасте, остается практически неразработанной.

Материалы и методы

Учитывая важную роль коллагена в структурной организации костной ткани, нами проведено исследование плотности костной ткани и состояния минерального обмена у 55 больных, страдающих тремя формами наследственных болезней соединительной ткани: у 13 детей с синдромом Марфана в возрасте от 7 до 14 лет, у 34 детей с синдромом Элерса-Данлоса в возрасте от 5 до 14 лет и у 8 детей с несовершенным ос-теогенезом в возрасте от 5 до 11 лет. . В качестве контроля для исследования плотности костной ткани и основных показателей минерального обмена взяты 10 детей соответствующего возраста, не имеющих каких-либо заболеваний.

Обследованные больные имели классические признаки соответствующих заболеваний соединительной ткани. Диагноз базировался на использовании международных критериев. Таким образом, из числа обследованных детей с синдромом Марфана имели проявления метаболической остеопатии 76,9% больных, среди больных синдромом Элерса-Данллоса — 73,5%, больных с несовершенным остеогенезом — 87,5%.

Для оценки состояния минерального обмена использовались следующие методы: определение общего кальция сыворотки крови стандартным колориметрическим методом на анализаторе Labsystems(Финляндия), концентрации ионизированного кальция методом селективной ионометрии на аппарате Easy Lyte Calcium(Medica Corporation USA), исследоваание уровня неорганических фосфатов сыворотки крови и их почечной экскреции по методу Dooze (1979), определение активности щелочной фосфатазы сыворотки крови оптимизированным стандартным методом Schlebusch H., Rick W.(1990). Определение паратгормона, кальцитонина, остеокальцина сыворотки крови с использованием радиоиммунологической системы на основе моноклональных антител фирмы Cis Bio Internatinal (Франция) и мультигамма счетчик (Швеция). Исследование плотности костной ткани (ПКТ) проводилось методом остеоденситометрии с использованием остеоденситометра Hologic - Lunar Achilles (США). Одновременно проводилось исследование структуры костной ткани по данным рентгенографии трубчатых костей. Исследование выполнялось до и после проведенного комплексного лечения . Комплексная терапия метаболических остеопатии включала назначение препаратов витамина D и его метаболитов. Суточная дозировка витамина D составила 10000 ME и не изменялась в зависимости от нозологических форма патологии. Доза метаболитов витамина D (оксидевит) составляла 0,5- 1 мкг в сутки. Дозировка 0,5 мкг назначалась детям при незначительном снижении плотности костной ткани, доза 1 мкг - при выраженной остеопении. Одновременно назначались препараты кальция и фосфора (остеогенон) в возрастной дозировке. Корригирующая терапия назначалась в течение 45 дней. Проведение подобной терапии осуществлялась на фоне базисной терапии, используемой традиционно при той или иной нозологической форме заболевания.

Так, детям с синдромом Марфана комплексная терапия включала широкий спектр медикаментозных препаратов(средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему, стимуляторы ЦНС), физио- и санаторно-курортное лечение, при этом назначаются лекарственные вещества, учитывающие выявленные нарушения функционального состояния митохондрий (энерго-тропные препараты, антиоксиданты). Использование в терапии больных с синдромом Марфана р-адреноб-локаторов(обзидан, атенолол) было направлено на уменьшение давления крови на стенку аорты, препятствуя, тем самым, расширению и расслоению последней. Для стимуляции окислительно-восстановительных процессов, повышения активности ферментов цикла Кребса и улучшения обменных процессов в миокарде традиционно проводились 3-4 курса в год лечения рибоксином ( по 0,2 г два раза в день в течение 30 дней).

Дети с синдромом Элерса-Данлоса получали многолетнюю комплексную терапию, направленную на укрепление сосудистой стенки, стимуляцию энергетического обмена, ЦНС, улучшение показателей пере-кисного окисления липидов и антиокислительной активности плазмы. Лечение несовершенного остеоге-неза было направлено на уменьшение частоты переломов, увеличение двигательной активности. Лекарственная терапия этой патологии до настоящего времени разработана недостаточно [27]. Использование препаратов, содержащих флюориды, и монотерапия кальцитонином признаны малоэффективными [23]. Помимо медикаментозного лечения, использовалась физиотерапия, направленная на улучшение мышечного тонуса, стабилизацию суставов, повышение выносливости.

Динамическое исследование показателей фосфор-но-кальциевого обмена и структуры костной ткани проводилось на фоне многолетней традиционной терапии заболеваний. При этом нами использовалась комплексная оценка не только показателей фосфор-но-кальциевого обмена, но и факторов, его регулирующих — содержание паратиреоидного гормона и кальцитонина в сыворотке крови до и после разработанного комплекса медикаментозных средств.

Результаты и обсуждение

Результаты комплексного обследования параметров фосфорно-кальциевого обмена, факторов, его регулирующих, и плотности костной ткани детей всех групп до назначения лечения (исходное состояние) представлены в табл. 1.

Таблица 1
Показатели фосфорно-кальциевого обмена и плотности костной ткани (ПКТ) по данным эхоостеометрии у детей с наследственными заболеваниями соединительной ткани (п=55)

Показатели	Нозологические формы
	С-м Марфана (п=13)	С-м Элерса-Данлоса (п=34)	Несовершенный остеогенез (п=8)	Контроль (п=10)
Содержание общего кальция сыворотки крови (ммоль/л)	2,29± 0,02 р>0,05	2,3±0,17 р>0,05	2,24±0,01 р>0,05	2,32±0,23
Содержание Са++ сыворотки крови (ммоль/л)	1,02±0,01 р>0,05	0,99±0,02 р>0,05	1,01±0,07 р>0,05	1,1±0,05
Содержание неорганических фосфатов сыворотки крови (ммоль/л)	1,23±0,05 р>0,05	0,92±0,01 р>0,05	1,21±0,05 р>0,05	1,6±0,25
Активность щелочной фосфатазы сыворотки крови (МЕ/л)	243,69±15,95 р>0,05	186,97± 10,42 р>0,05	114±14,29 р>0,05	210±160
Суточная экскреция кальция с мочой (ммоль/сут)	3,52±0,19 р>0,05	2,46±0,19 р>0,05	3,24±0,19 р>0,05	2,7±0,75
Суточная экскреция неорганических фосфатов с мочой (ммоль/сут)	23,85±1,02 р>0,05	26,11±0,65 р>0,05	22,7± 0,19 р>0,05	22,6±2,5
ПКТ по данным денситометрии (%)	63±5 р<0,01	61±2 р<0,001	52±5 р<0,01	91 ±7
Содержание паратгормона в сыворотке крови (пг/мл)	21,21±3,08 (п=10) р<0,05	25,13±1,5 (п=19) р>0,05	5,28±0,17 (п=6) р<0,001	28,4±1,2
Содержание кальцитонина в сыворотке крови (пг/мл)	0,69±0,П (п=10) р<0,001	5,89±0,78 (п=19) р>0,05	1,5±1,24 (п=6) р<0,05	5,63±0,84
Содержание остеокальцина в сыворотке крови (нг/мл)	111,87±4,85 (п=10) р<0,001	92,12±0,95 (п=19) р<0,001	92,36±1,52 (п=6) р<0,001	26±6,6

Примечание: р - достоверность различий показателей по сравнению с нормой

Как видно из таблицы 1, у больных с синдром Марфана, Элерса-Данлоса и несовершенным остеогене-зом показатели общего и ионизированного кальция, неорганических фосфатов, активности щелочной фосфатазы, почечной экскреции кальция и фосфора, традиционно используемые для характеристики структурных изменений костной ткани, не отличались статистически достоверно от нормальных показателей. В то же время, такие показатели, как уровни паратиреоид-ного гормона и кальцитонина в сыворотке крови были повышены и статистически достоверно отличались от контроля у детей с синдромом Марфана и несовершенным остеогенезом, в то время как у больных с синдромом Элерса-Данлоса указанные показатели не имели отклонений от нормы. Обращали внимание значительные отличия, по сравнению с контролем ,параметров неколлагенового белка костной ткани — остеокальцина — у детей при всех трех нозологиях. Статистически достоверные различия были обнаружены при исследовании минеральной плотности костной ткани с помощью эхоостеометрии. При этом наибольшие отклонения показателей были выявлены у больных с несовершенным остеогенезом.

На основе использования основных показателей, характеризующих обменные процессы (фосфорно-кальциевый гомеостаз) и минеральной плотности костей, нами проведена оценка их практического использования при применении разработанного нами комплекса корригирующей терапии с использованием витамина D, его метаболитов и препаратов кальция и фосфора. Полученные результаты представлены в таблицах 2, 3 и 4.

Как видно из таблицы 2, у детей с синдромом Марфана положительная динамика отмечена по показателям суточной экскреции фосфатов с мочой, активности щелочной фосфатазы, паратгормона, кальцитонина и остеокальцина сыворотки крови, в то время как показатели плотности костной ткани оставались сниженными и не имели различий до и после проведенной терапии. Как видно из таблицы 3, аналогичная направленность показателей была установлена у больных с синдромом Элерса- Данлоса. Сравнительный анализ показателей минеральной плотности костей, содержания кальция и фосфора в крови и их почечной экскреции, а также факторов, участвующих в их регуляции, у детей с несовершенным остеогенезом (табл. 4) показал, что под влиянием комплексной терапии позитивный сдвиг отмечался по параметрам эхоостео-метрии костной плотности и уровню паратиреоидного гормона сыворотки крови, в то время как остальные показатели не имели тенденции к улучшению.

Таблица 2
Показатели фосфорно-кальцисвого обмена и плотности костной ткани до и после комплексной терапии у детей с синдромом Марфана

Показатели	Синдром Марфана
	До лечения	После курса терапии	Р
Содержание общего кальция сыворотки крови (ммоль/л)	2,29± 0,02	2,4± 0,02	>0,05
Са ++ сыворотки крови (ммоль/л)	1,02±0,01	1,07±0,01	>0,05
Неорганические фосфаты сыворотки крови (ммоль/л)	1,23±0,05	1,27±0,04	>0,05
Активность щелочной фосфатазы сыворотки крови (МЕ/л)	243,69±15,95	290±9,2	< 0,05
Суточная экскреция кальция с мочей (ммоль/сут)	3,52±0,19	2,18±0,23	>0,05
Суточная экскреция фосфатов с мочей (ммоль/сут)	23,85 ±1,02	2 1,32 ±0,45	<0,05
ПКТ по данным денситометрии (%)	63±5	78±4	>0,05
Содержание паратгормона в сыворотке крови (пг/мл)	21,21±3,08(п=10)	25,67±3,26(п=10)	< 0,05
Содержание кальцитонина в сыворотке крови (пг/мл)	0,69±0,17(п=10)	0,38±0,14(п=10)	< 0,05
Содержание остеокальцина в сыворотке крови (нг/мл)	111,87±4,85(п=10)	69,89±3,19(п=10)	<0,05

Примечание: р - достоверность различий показателей по сравнению с нормой

Таблица 3
Показатели фосфорно-кальциевого обмена и плотности костной ткани после курса терапии у детей с синдромом Элерса-Данлоса

Показатели	Синдром Элерса-Данлоса
	До лечения	После курса терапии	Р
Содержание общего кальция сыворотки крови (ммоль/л)	2,3±0,17	2,37± 0,016	>0,05
Са ++ сыворотки крови (ммоль/л)	0,992 ±0,02	1,02 ±0,070	>0,05
Неорганические фосфаты сыворотки крови (ммоль/л)	0,92 ±0,01	1,35 ±0,023	>0,05
Активность щелочной фосфатазы сыворотки крови (МЕ/л)	186,97 ±10,42	260,6 ±3,75	<0,05
Суточная экскреция кальция с мочей (ммоль/сут)	2,46 ±0,1 9	2,88 ±0,143	>0,05
Суточная экскреция неорганических фосфатов с мочой (ммоль/сут)	6, 11 ±0,65	22,03 ±0,424	>0,05
ПКТ по данным денситометрии (%)	61±2	82±2	<0,05
Содержание паратгормона в сыворотке крови (пг/мл)	25,13 ±1,5 (п=19)	8,4±0,6 (п=19)	<0,05
Содержание кальцитонина в сыворотке крови (пг/мл)	5,89 ±0,78 (п=1 9)	0,58 ±0,087 (п=1 9)	<0,05
Содержание остеокальцина в сыворотке крови (нг/мл)	92, 12 ±0,95 (п=1 9)	64,95 ±1,35(11=19)	<0,05

Примечание: р - достоверность различий показателей по сравнению с нормой

Таблица 4
Показатели фосфорно-кальциевого обмена и плотности костной ткани после курса терапии у детей с несовершенным остеогенезом

Показатели	Несовершенный остеогенез
	До лечения	После курса терапии	Р
Содержание общего кальция сыворотки крови (ммоль/л)	2,24±0,01	2,3± 0,026	<0,05
Са ++ сыворотки крови (ммоль/л)	1,01±0,07	1,0±0,03	<0,05
Неорганические фосфаты сыворотки крови (ммоль/л)	1,21±0,05	1,32±0,04	>0,05
Активность щелочной фосфатазы сыворотки крови (МЕ/л)	114±14,29	148±14	>0,05
Суточная экскреция кальция с мочой (ммоль/сут)	3,24±0,19	2,8±0,04	>0,05
Суточная экскреция неорганических фосфатов с мочой (ммоль/сут)	22,7±0,19	22,7±0,374	>0,05
ПКТ по данным денситометрии (%)	52±5	63±5	<0,05
Содержание паратгормона в сыворотке крови (пг/мл)	5,28±0,17(п=6)	42,07±1,56(п=6)	<0,05
Содержание кальцитонина в сыворотке крови (пг/мл)	1,5±1,24(п=6)	3,97±0,40 (п=6)	>0,05
Содержание остеокальцина в сыворотке крови (нг/мл)	92,36±1,52(п=6)	67,94±1,36(п=6)	>0,05

Примечание: р - достоверность различий показателей по сравнению с нормой

Как видно из таблицы 2, у детей с синдромом Мар-фана положительная динамика отмечена по данным показателей суточной экскреции фосфатов с мочой, активности щелочной фосфатазы, паратгормона, кальцитонина и остеокальцина сыворотки крови, в то время как показатели плотности костной ткани оставались сниженными и не имели различий до и после проведенной терапии. Как видно из таблицы 3, аналогичная направленность показателей была установлена у больных с синдромом Элерса- Данлоса. Сравнительный анализ показателей минеральной плотности костей, содержания кальция и фосфора в крови и их почечной экскреции, а также факторов, участвующих в их регуляции, у детей с несовершенным остеогенезом (табл. 4) показал, что под влиянием комплексной терапии позитивный сдвиг отмечался по параметрам эхо-остеометрии костной плотности и уровню паратиреоидного гормона сыворотки крови, в то время как остальные показатели не имели тенденции к улучшению.

Заключение

Результаты проведенных исследований показали, что среди наиболее распространенных наследственных болезней соединительной ткани (синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса и несовершенный остоегенез) высока частота вторичных метаболических остеопатии. Установлено, что наиболее информативными лабораторно-функциональными показателями метаболических остеопатии у детей с наследственными болезнями соединительной ткани являются уровни остеокальцина, паратиреоидного гормона и кальцитонина в крови, а также параметры плотности костной ткани по данным эхоостеометрии и рентгенологическим исследованиям трубчатых костей. Параметры содержания общего и ионизированного кальция, уровня неорганических фосфатов и активности щелочной фосфатазы сыворотки крови не отражают степень вовлеченности костной ткани при наследственных болезнях соединительной ткани. Доказан положительный эффект комплексной терапии вторичных остеопатии у детей с наследственными заболеваниями соединительной ткани, включающей витамин D и его активные метаболиты (оксидевит). Под влиянием терапии достигнута полная нормализация показателей содержания остеокальцина в крови и достоверное увеличение плотности костной ткани по данным эхоостеометрии (при синдроме Марфана — на 19,2%, при синдроме Элерса-Данлоса — на 17% и при несовершенном остеогенезе — на 18,9%). Отсутствие эффекта по результатам других проведенных исследований, возможно, было связано с непродолжительностью курса лечения. На это указывает отмеченная тенденция к улучшению параметров неорганических фосфатов, факторов регуляции фосфорно-кальциевого обмена и активности щелочной фосфатазы.

Разработанные нами подходы к диагностике вторичных метаболических остеопатии при наследственных болезнях соединительной ткани и комплекс лекарственных средств, направленных на повышение плотности костной ткани, с включением витамина D и метаболитов витамина D в сочетании с препаратами кальция и фосфора, оказались эффективными и могут использоваться в педиатрической практике.

Литература:
1.   Беневоленская Л.И. Остеопороз - актуальная проблема медицины // Остеопороз и остеопатии. 1998. N1. С. 4-7.
2.   Борисова Н. В. Исследование структуры и метаболизма коллагена при наследственных и врожденных заболеваниях соединительной ткани: Автореф. дисс... к.м.н. - М., 1991.
3.   Бочков Н.П. Клиническая генетика. "РЭОТАР-МЕД", Медицина, 2001, 448 с.
4.   Вельтищев Ю.Е., Зелинская Д.И., Детская инвалидность: медицинские и социальные аспекты, меры профилактики. М.,2000, 68 с.
5.   Велътищев Ю.Е., Казанцева Л.З., Семячкина АН. Наследственные болезни обмена веществ. Наследственная патология     человека/Под     ред.     Ю.Е.Вельтищева, Н.П.Бочкова. - М.: Медицина, 1992. - Т. 1. - С. 41-101.
6.   Зацепин С.Т. К проблеме остеопороза В кн.- Проблема остеопороза в траваматологии и ортопедии .М.2000, с.4.
7.   Зелинская Д.И. Детская инвалидность: медико-социальное исследование.Афтореф. дисс. докт.мед.наук, 1998,46 с.
8.   КозловаС.И.,СемановаЕ.,ДемиковаН.С.идр. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. - М., 1996. -416с.
9.   Коровина Н.А., Творогова Т. М., Репина Е. А., и др.Применение остеогенона при остеопорозе у детей с патологией мочевой системы. // Детская больница. - 2002. -т.1. №7. - с. 17-20.
10.  Марова Е.И. Классификация остеопороза. // Остеопороз иостеопении. 1998.-№1.-С.8-12.
11. Матковская Т. А., Попов К. И., Юрьева Э. А. Бисфосфо-
наты. Свойства, строение и применение в медицине.// М: Химия. - 2001. - 224 с..
12. Риггз Б. Л., Мелтон Л. Дж. Остеопороз. Пер. с англ. // М. - СПб.: ЗАО "Издательство БИНОМ", "Невский диалект". - 2000. - 560 с..
13. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство. Москва, Издательство Мокеев ,2000.
14.  Франке Ю., Рунге Г. Остеопороз. М., Медицина. 1995. 300с.
15.  Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю. Проблемы остеопороза в педиатрии. Возможности профилактики 2000.
16.  Beighton P., De Paepe A., Steinmann B.et al. Ehlers-Danlos Syndromes: Revised Nosology, Villefranche,  1997//Am. J. Med. Genet.,1998.-V.77/- P. 31-37.
17.  Cooper C., Carbon L. Epidemiology and public health impact of osteoporosis. Bailliere Tindall.- 1993.-N7.-P. 459-472.
18.  Dolan A.L. , Arden N.K. Assesement of bone in Ehlers-Danlos syndrome by ultrasound and densitometry//Ann. Rheum. Dis.-1998.-V 57.- N10.-P. 630-633.
19.  Escalante A., Beardmore T. D. Decreased bone mineral density in HLA-B27 positive members of a family with osteogen-esis imperfecta//J. Rheumatol,1993.-V.20.- N2.- P. 320-324.
20.  Giampietro PF, Peterson M, Schneider R.et.al. Osteoporos. Int. 2003 .-V.14.-N7.-P.559-563.
21. Kolhermeier L.,Gasner C. The bone mineral status of patients with Marfan Syndrome//J. Bone Mineral Res., 1995.- V.-10.-N10.-P. 1550-1555
22. Kuivaniemi H., Tromp G., Prockop D. J. Mutation in collagen genes: causes of rare end some common diseases in humans//J. FASEB, 1991, V.5.-N7.-P. 2052-2060.
23.  Marini J.C.,GerberN.L. Osteogenesis imperfecta: rehabilitation and prospects for gene therapy//JAMA.-1997.-V.277.-P.746-750.
24.  Rigs B. L., Melton L. J. The prevention and treatment of osteoporosis.// N. Engl. J. Med. - 1992. - 327. - P. 620-627
25. Rodan G. A., Martin T. J. Therapeutic approaches to bone diseases.// Science. - 2000. - Vol. 289.- P. 1508-1514
26.  Sillence D.O., Senn A., Danks D.M. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta//J. Med. genet.-1979.-V.16.-P.101-116.
27. Yoshikazu Nishi, Kazuko Hamamoto, Michi Kajiyama et al. Effiecy of long-term calcitonin therapy by injection and nasal spray on the incidence of fractures in osteogenesis imperfecta.// J. Pediat. - 1992. - №121. - P. 477-480